濕法制粒中軟材物性參數(shù)的表征方法研究

1、濕法制粒中軟材物性參數(shù)的表征方法研究杜若飛1 作者簡介：杜若飛（1981-），男，在讀碩士研究生。Tel: (021)51322491 E-mail:drf790101 ，馮 怡1*通迅作者：馮怡(1961)，女，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：中藥制劑關(guān)鍵技術(shù)Tel: (021)51322493 E-mail: fyi 基金項(xiàng)目： 博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金（20060268008） 上海市教委重點(diǎn)學(xué)科資助項(xiàng)目（J50302），徐德生2，章 波1，謝亞林1（1上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203；2上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203）摘要：目的：初步建立中藥提取物濕法制粒軟材黏性的表征方法

2、。方法：本文通過考察軟材黏性和顆粒得率的相關(guān)性，得到濕法制粒過程中軟材黏性的“適宜區(qū)域”。并繪制黏度值-潤濕劑用量-乙醇濃度三者相關(guān)性三維圖，通過比較“適宜區(qū)域”在底面投影面積的大小來比較軟材的品質(zhì)。結(jié)果：通過對六種中藥提取物“適宜性區(qū)域”的比較，得到川芎提取物的“適宜性區(qū)域”最大。結(jié)論：可以用“適宜性區(qū)域”大小來評價(jià)中藥提取物的軟材品質(zhì)，進(jìn)而評價(jià)該提取物對濕法制粒的適宜性。關(guān)鍵詞：濕法制粒；軟材；黏性；三維圖；適宜性濕法制粒是在藥物粉末中加入粘合劑，靠粘合劑的架橋或粘結(jié)作用使粉末聚集在一起而制備顆粒的方法。由于濕法制成的顆粒經(jīng)過表面濕潤，其表面改質(zhì)較好、外形美觀、耐磨性較強(qiáng)、壓縮成型性好等優(yōu)

3、點(diǎn)，在醫(yī)藥工業(yè)中應(yīng)用最為廣泛。軟材的制備是濕法制粒的關(guān)鍵工序，關(guān)系到所制顆粒的質(zhì)量、得率和后續(xù)劑型的制備。軟材的黏性過小，整粒時(shí)因顆粒松散，會篩除大量細(xì)粉，導(dǎo)致顆粒得率低。而軟材黏性過大，過篩整粒時(shí)因物料粘連在篩網(wǎng)下表面，同樣也會導(dǎo)致得率低。由此可以看出，軟材的黏性與顆粒得率有直接關(guān)系，只有當(dāng)軟材的黏性在某一特定范圍內(nèi)的時(shí)候，顆粒的得率才會達(dá)到較高的水平。生產(chǎn)中對于軟材品質(zhì)的評價(jià)目前仍多憑手感來確定，一般以手握緊能成團(tuán)，而用手指輕壓團(tuán)塊即散裂為宜。這種評價(jià)方法客觀性差，不易形成數(shù)字化標(biāo)準(zhǔn)的評價(jià)體系，從而無法建立統(tǒng)一的生產(chǎn)工藝標(biāo)準(zhǔn)。本文嘗試著用直接剪切實(shí)驗(yàn)所測得的剪應(yīng)力來表征軟材黏性，將軟材黏性

4、數(shù)字化，通過建立軟材黏性與顆粒得率的相關(guān)性，找到高得率的黏度“適宜區(qū)域”。繪制黏度值-潤濕劑用量-乙醇濃度三者相關(guān)性三維圖，將黏度值三維曲面投影在底面潤濕劑用量-乙醇濃度二維平面圖上，找到黏度“適宜區(qū)域”所對應(yīng)的潤濕劑乙醇濃度和用量?！斑m宜區(qū)域”的投影面積越大，說明制備合適軟材過程中所用潤濕劑的濃度和用量范圍越寬泛的，越容易掌握。因此可以通過比較“適宜區(qū)域”在底面投影面積的大小來比較中藥提取物濕法制粒的適宜性。本文選擇三種容易吸濕的中藥提取物：麥冬多糖干燥粉、雙黃連浸膏粉、健腰密骨提取物；兩種不易吸濕的中藥提取物：豬苓多糖干燥粉和黃芪多糖干燥粉；一種吸濕程度介于二者之間的中藥提取物：川芎提取物

5、浸膏粉，作為研究對象研究其對濕法制粒的適宜性。1 實(shí)驗(yàn)儀器與試藥ZJ型應(yīng)變控制式直剪儀（南京土壤儀器廠有限公司）黃芪多糖、豬苓多糖、麥冬多糖干燥粉、川芎提取物（均為本實(shí)驗(yàn)室自制）；雙黃連提取物（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院提供，按藥典方法制得, 過80目篩），健腰密骨提取物（上海秀龍中藥有限公司，生產(chǎn)批號：070801，過80目篩）。2 實(shí)驗(yàn)方法2.1 軟材黏性的表征及軟材黏性與顆粒得率的相關(guān)性研究 軟材的制備取各中藥提取物粉末(16g)與MCC-101(24g)混合，得到載藥量40%的混合物料。每種中藥提取物制備混合物料6份，以50%乙醇為潤濕劑，潤濕劑用量由低到高分為5個(gè)量，如1ml、2ml

6、、3ml、4ml、5ml,在每份物料中加入1個(gè)量的潤濕劑制備軟材，最終得到1份混合物料和編號為1、2、3、4、5的五種軟材，共計(jì)六個(gè)樣品。 軟材黏性表征使用ZJ型應(yīng)變控制式直剪儀，選取400Kpa加固力作用5分鐘的預(yù)壓方式，在50kpa垂直壓力下對這六個(gè)樣品進(jìn)行直接剪切試驗(yàn)，測量剪應(yīng)力。平行操作三次，求得平均值作為軟材的黏度值。 顆粒得率的測定同時(shí)制備相同軟材，過14目篩手工制粒，50oC干燥后過1號篩和4號篩整粒，計(jì)算得率。顆粒得率=（顆粒質(zhì)量/混合物料質(zhì)量）*100%將黏度值和對應(yīng)的顆粒得率列表綜合比較，得到軟材黏性和顆粒得率之間的關(guān)系。2.2 軟材黏性與潤濕劑濃度和用量的相關(guān)性研究 軟材

7、的制備每種中藥提取物制備混合物料26份（制備方法見）。分別以50%、60%、70%、80%、90%乙醇為潤濕劑，每種潤濕劑用量分為5個(gè)量制備軟材。最終每種提取物得到一份物料混合物和25份軟材，共計(jì)26個(gè)樣品。用所述黏性測定方法測定各樣品的黏度值。 黏度值-潤濕劑用量-乙醇濃度三者相關(guān)性三維圖的繪制將每種提取物的26個(gè)樣品黏度值與潤濕劑乙醇含量和潤濕劑用量建立矩陣，利用origin繪圖軟件繪制三維圖。從而的到三者之間的相關(guān)性。3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果3.1軟材黏性與顆粒得率的相關(guān)性表格 1黃芪多糖軟材黏性與顆粒得率乙醇用量（ml）01820222430黏度值313842484037顆粒得率062.2%66.

8、6%72.1%61.0%40.4%表格 2豬苓多糖軟材黏性與顆粒得率乙醇用量（ml）01214182225黏度值253335383838顆粒得率021.1%47.1%58.0%63.4%53.8%表格 3麥冬多糖軟材黏性與顆粒得率乙醇用量（ml）012345黏度值244449525460顆粒得率068.9%75.7%75.2%72.1%68.6%表格 4川芎提取物軟材黏性與顆粒得率乙醇用量（ml）01214182225黏度值243850526165顆粒得率064.0%74.5%74.5%67.8%45.4%表格 5健腰密骨粉軟材黏性與顆粒得率乙醇用量（ml）012345黏度值364244455

9、463顆粒得率063.2%68.0%70.9%72.0%50.2%表格 5雙黃連軟材黏性與顆粒得率乙醇用量（ml）012345黏度值273344475663顆粒得率048.5%66.8%69.6%66.0%47.0%由上述表格可以看出，無論乙醇濃度和用量為多少，當(dāng)軟材黏度值在40至60之間時(shí)，顆粒的得率基本可以保持在65%以上；而當(dāng)軟材黏度值在45至55之間時(shí)，顆粒的得率基本可以保持在70%以上。本文稱黏度值在40至60之間的區(qū)域?yàn)椤斑m宜區(qū)域”。3.2 軟材黏性與潤濕劑濃度和用量的相關(guān)性下列三維圖中以底面(X,Y)為平面坐標(biāo)系，X軸為潤濕劑用量（ml），Y軸為乙醇濃度，Z軸為軟材黏度值。二維圖

10、為三維圖在底面，即(X,Y) 平面坐標(biāo)系上的投影。彩色條帶為黏度值等高線，其中果皮綠色代表黏度值40至45，草綠色代表黏度值45至50，黃色代表黏度值50至55，橙色代表黏度值55至60。圖中用這四種顏色代表“適宜區(qū)域”。從平面圖上我們可以直接看到“適宜區(qū)域”的大小?！斑m宜區(qū)域”面積越大，說明該提取物越適合濕法制粒。黃芪多糖軟材黏性圖表圖表 1黃芪多糖軟材黏性三維圖圖表 2 黃芪多糖軟材黏性二維圖豬苓多糖軟材黏性圖表圖表 3 豬苓多糖軟材黏性三維圖圖表 4 豬苓多糖軟材黏性二維圖麥冬多糖軟材黏性圖表圖表 5 麥冬多糖軟材黏性三維圖圖表 6 麥冬多糖軟材黏性二維圖川芎提取物軟材黏性圖表圖表 7

11、川芎提取物軟材黏性三維圖圖表 8 川芎提取物軟材黏性二維圖雙黃連軟材黏性圖表圖表 9 雙黃連軟材黏性三維圖圖表 10 雙黃連軟材黏性二維圖某中藥復(fù)方提取物軟材黏性圖表圖表 11 某中藥復(fù)方提取物軟材黏性三維圖圖表 12 某中藥復(fù)方提取物軟材黏性二維圖由上面各二維圖可以直接看出“適宜區(qū)域”的大小。雖然麥冬多糖、某中藥復(fù)方提取物和雙黃連的適宜性區(qū)域面積較大，但是由于川芎提取物的X軸坐標(biāo)范圍是0ml至25ml，而上述三種的X軸坐標(biāo)范圍均為0至5，所以“適宜區(qū)域”的面積大小應(yīng)為：川芎提取物麥冬多糖某中藥復(fù)方提取物雙黃連黃芪多糖豬苓多糖。即該處方條件下，川芎提取物最適于濕法制粒，豬苓多糖最不適于濕法制粒

12、。4 討論4.1 直接剪切試驗(yàn)方法的描述定載荷直接剪切試驗(yàn)法分為單面剪切法和雙面剪切法，單面剪切試驗(yàn)法應(yīng)用最多。剪切盒可以是圓形或方形。操作時(shí)，在上下剪切盒中填滿粉體試料，用加固壓力預(yù)壓，使粉體層空隙率為一定值，固定上部或下部剪切盒，在小于加密壓力的垂直載荷下，進(jìn)行剪切，用應(yīng)力環(huán)的形變程度來表征粉體層剪切破壞的剪應(yīng)力。4.2 直接剪切過程是否能夠模擬軟材制備過程直接剪切試驗(yàn)法所測得剪應(yīng)力是在粉體受預(yù)壓力壓實(shí)后再經(jīng)過剪切得到的，而軟材制備的過程中物料始終是松散的，在這種松散的狀態(tài)下所產(chǎn)生的黏性是否可以用剪應(yīng)力來表征？剪切過程中所受到的正壓力是否與軟材制備過程中的抓捏力所產(chǎn)生的效果一致？這些問題都

13、需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證和完善。4.3 剪切實(shí)驗(yàn)所測剪應(yīng)力不具備實(shí)際表征意義，只具備比較意義直接剪切實(shí)驗(yàn)中所測得的剪應(yīng)力實(shí)際上是用應(yīng)力環(huán)的形變程度來表征的，并不是實(shí)際剪應(yīng)力的大小。所以該參數(shù)并不能代替黏性所產(chǎn)生的黏結(jié)力，只能用來相互之間比較大小。4.4 軟材制備過程中的一些問題雙黃連、麥冬多糖粉末都極易吸濕，加入少量潤濕劑就會達(dá)到較高的黏度。在軟材制備過程中，40g的混合物料分別加入1到5ml的潤濕劑，潤濕劑量比較小，較難混勻。所以制備好的軟材測其黏度時(shí)數(shù)值并不穩(wěn)定，需要經(jīng)過很多次實(shí)驗(yàn)才能找到較穩(wěn)定的黏度值。制備好的軟材在黏度測量過程中需要預(yù)壓5分鐘，這個(gè)過程中潤濕劑可能會揮發(fā)掉一部分，也就是說最

14、終所測得黏性并不是最初想要測的軟材的黏性。這一點(diǎn)還需要通過實(shí)驗(yàn)來校正其產(chǎn)生的誤差。The research of evaluation of the physical characters of the damp mass during wet granulationAbstract：Objective: To evaluate the damp mass preparation of Chinese herbs extracts. Methods: Through comparing between the damp mass viscidity and the granulation yield, the “viscidity fitting zone” can be found and the 3-dimension(3D)graphics about viscidity- wetting agent- C(EtOH) be drown. Results: The “viscidity fitting zone” of different extracts have the different undersurface projected