格氏反應(yīng)及應(yīng)用解讀

1、格氏反應(yīng)及應(yīng)用1、格氏反應(yīng) 鹵代烴在無水乙醚或四氫呋喃中和金屬鎂作用生成烷基鹵化鎂RMgX，這種有機(jī)鎂化合物被稱作格氏試劑 (Grignard Reagent) 。格氏試劑可以與醛、酮等化合物發(fā)生加成反應(yīng)，經(jīng)水解 后生成醇，這類反應(yīng)被稱作格氏反應(yīng) (Grignard Reaction) 。格氏試劑是有機(jī)合成中應(yīng)用最 為廣泛的試劑之一，它是由法國(guó)化學(xué)家格林尼亞(V Grignard) 發(fā)明的。1871 年，格林尼亞生于法國(guó)塞堡 (Cherbourg Frace) 。當(dāng)他在里昂 (Lyons) 大學(xué)學(xué)習(xí)時(shí)，曾 師從巴比亞 (P ABarbier) 教授。當(dāng)時(shí)，巴比亞主要從事有機(jī)鋅化合物的研究，他以

2、鋅和 碘甲烷反應(yīng)得到二甲基鋅， 這種有機(jī)鋅化合物被用作甲基化試劑。 后來， 巴比亞又以金屬鎂 替代鋅來進(jìn)行嘗試， 也獲得相似的金屬有機(jī)化合物，不過反應(yīng)條件比較苛刻。于是。巴比亞 便讓格林那繼續(xù)對(duì)有機(jī)鎂化合物的制備作深入研究。 研究發(fā)現(xiàn)， 用碘甲烷和金屬鎂在乙醚介 質(zhì)中反應(yīng)可以方便地得到新的化合物， 不經(jīng)分離而直接加入醛或酮就會(huì)發(fā)生進(jìn)一步反應(yīng)， 反 應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)水解后可以得到相應(yīng)的醇。后來的研究表明， 烷基鹵化鎂 ( 即格氏試劑 ) 可以用于許多反應(yīng)， 應(yīng)用范圍極廣， 因而很快成 為有機(jī)合成中最常用的試劑之一。格氏試劑的發(fā)明極大地促進(jìn)了有機(jī)合成的發(fā)展， 格林尼亞因此而獲得 1912 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

3、 通常，各種鹵代烴和鎂反應(yīng)都可以生成格氏試劑。 不過，不同的鹵代烴與鎂反應(yīng)活性有差異。 一般來講，當(dāng)烷基相同時(shí)，碘代烷最易反應(yīng)，氟代烴活性最差 ( 實(shí)際上還沒有人用氟代烴制 RI> RBr> RCI>> RF當(dāng)鹵素原子不變時(shí)， 芐基鹵代烴和烯丙基鹵代烴活性最高， 乙烯基鹵代烴活性最低： ArCH2X、 CH2=CHCH2>X30RX>20RX>10RX> CH2=CHX格氏試劑對(duì)水十分敏感。 事實(shí)上， 凡是具有活潑氫的化合物都可以和格氏試劑反應(yīng)， 例如醇、 末端炔烴、伯胺及羧酸等。因此，在制備格氏試劑時(shí)，應(yīng)該使用無水試劑和干燥的儀器。 此外，格氏

4、試劑與空氣中的氧也會(huì)發(fā)生反應(yīng)，如：2RMgX+O2 2ROMgX 不過，在以乙醚作溶劑的格氏反應(yīng)中，由于乙醚的蒸氣壓較大，反應(yīng)液被乙醚氣氛所包圍， 因而空氣中的氧對(duì)反應(yīng)影響不明顯。 在格氏試劑制備中， 溶劑的選擇也是個(gè)關(guān)鍵。 通常選用 絕對(duì)乙醚作溶劑。 這是由于乙醚分子中的氧原子具有孤對(duì)電子， 它可以和格氏試劑形成可溶 于溶劑的配合物：若使用其他溶劑， 如烷烴， 反應(yīng)生成物會(huì)因不溶于溶劑而覆蓋在金屬鎂表面， 從而使反應(yīng)終 止。除了乙醚外，四氫呋喃也是進(jìn)行格氏反應(yīng)的良好溶劑。尤其是當(dāng)某些鹵代烴，如氯乙烯、氯 苯等在乙醚中難以和鎂反應(yīng)， 若以四氫呋喃替代乙醚作溶劑， 則可以順利地發(fā)生反應(yīng)。 由于

5、四氫呋喃的沸點(diǎn)比乙醚高，因而以四氫呋喃作溶劑進(jìn)行格氏反應(yīng)比用乙醚要安全一些。2、格氏反應(yīng)通法(1) 無水乙醚的制備 首先取少量待處理的乙醚，加入等體積2%碘化鉀溶液并滴入幾滴稀鹽酸，振搖后若使淀粉溶液呈紫色， 即表明乙醚中含有過氧化物 (也可用淀粉 - 碘化鉀試紙檢驗(yàn) 過氧化物 )。除去過 氧化物的方法如下： 將乙醚轉(zhuǎn)入分液漏斗， 加入相當(dāng)于乙醚體積 1/5 的硫酸亞鐵溶液， 劇烈 振搖，靜置分層，除去水相。然后，將除去過氧化物的乙醚分餾兩次，每次都收集3337餾分。乙醚須保存在棕色玻璃瓶中，壓入鈉絲，蓋上帶有毛細(xì)管的瓶蓋，以便讓產(chǎn)生的氫氣逸出。 當(dāng)壓入的鈉絲表面仍具有光澤，或溶劑中不再冒泡，

6、表明溶劑可以用于格氏反應(yīng)。注意： 除去過氧化物的乙醚， 久置后仍然會(huì)產(chǎn)生過氧化物， 而且乙醚很容易吸收空氣中的水 分。因此，處理后的乙醚應(yīng)及早使用，不可久置。（2）格氏試劑制備在 250mL三口燒瓶上，配置攪拌器、恒壓滴液漏斗和帶有CaCl2 干燥管的回流冷凝管。向三口燒瓶中置人 2.9g（0.12mo1） 鎂屑，用 20mL無水乙醚浸沒。攪拌下，先滴入 5mL 25%鹵代烴乙醚溶液 （由 0.12mol 鹵代烴和無水乙醚配制而成 ）。如果反 應(yīng)液呈現(xiàn)混濁狀并且溫度上升， 表明反應(yīng)已經(jīng)開始。 如果沒有產(chǎn)生上述現(xiàn)象， 則需要加入 1 2 小粒碘晶，并微微加熱。片刻，碘的顏色開始漸漸消褪，溶液變混

7、濁，反應(yīng)即開始，停止 加熱。 將余下的鹵代烴溶液滴入反應(yīng)瓶中，滴速以維持反應(yīng)液平穩(wěn)沸騰為宜。加畢，用溫水 浴加熱回流約半小時(shí)，使反應(yīng)完全，即得格氏試劑乙醚溶液。注釋：1 不論何時(shí)都不要將乙醚蒸干。2 所用儀器均需干燥。溶劑和試劑都必須經(jīng)過干燥處理。3 可用熱水浴加熱，切不可用明火加熱。4 空氣中的氧會(huì)與格氏試劑發(fā)生緩慢的氧化， 格氏試劑的乙醚溶液在暗室里會(huì)發(fā)出美麗的 光，就是這個(gè)緣故。因此，格氏試劑不可久置，通常隨制隨用。格氏世試劑制備生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)1. 水分（或是活潑質(zhì)子）的影響是關(guān)鍵，也就是對(duì)原輔料的質(zhì)量控制，和設(shè)備的干燥處 理，在投料前沒有將這些準(zhǔn)備措施做好， 將直接影響反應(yīng)的進(jìn)行， 特別是反

8、應(yīng)的引發(fā)。 本來 是已經(jīng)引發(fā)好了的， 但是當(dāng)?shù)渭釉虾螅?由于水分 （或是活潑質(zhì)子） 的影響又將反應(yīng)蓋滅了。 于是這個(gè)在不引起操作人員注意的時(shí)候， 等滴加液累積到一 定的量后， 一旦引發(fā)再次進(jìn)行， 將急劇反應(yīng)放出大量的熱，輕則沖料引起物料損失，重則發(fā)生爆炸事故。2. 在滴加反應(yīng)液前， 必須十分肯定反應(yīng)已經(jīng)引發(fā)， 并且能順利將加下去的反應(yīng)液反應(yīng)掉。 否則既便不是很確定，就不能進(jìn)行連續(xù)滴加操作，而且累積滴加的量最多不能超過總量的 10。3. 如果是由于水分的影響，使反應(yīng)不能正常進(jìn)行，現(xiàn)象會(huì)變成白色（或乳白色）渾濁， 就需十分注意，應(yīng)加入較多的引發(fā)劑來保證接續(xù)的操作不會(huì)被阻斷。4. 如果處理時(shí)由于操

9、作失誤已經(jīng)加入過多的物料，引發(fā)后放熱十分劇烈，可就得時(shí)刻關(guān) 注釜內(nèi)的反應(yīng)情況和溫度變化、 回流流量的情況等， 及時(shí)開夾套冷卻水降溫， 可以適當(dāng)?shù)臏p 少?zèng)_料產(chǎn)生的幾率。5. 格氏制備活性基本上是 I>Br>Cl ，但價(jià)格也是如此， 所以生產(chǎn)上能選用 Cl 的原料制備， 就盡量選用 Cl 原料， 引發(fā)劑可以選擇 Br 取代的物料， 這樣我們引發(fā)劑的用量可以適當(dāng)?shù)脑?加，使反應(yīng)能更順利的進(jìn)行，而不會(huì)影響引發(fā)劑的殘留在產(chǎn)品中產(chǎn)生雜質(zhì)。格氏制備好后都要求過濾除去未反應(yīng)的鎂屑， 這個(gè)鎂屑處理起來很麻煩， 最好還是投回 去做格氏反應(yīng)，他的表面已經(jīng)被活化了，更容易引發(fā)反應(yīng)（1）芳鹵一般用做溶劑，因

10、為在乙醚的沸點(diǎn)時(shí)候一般不能引發(fā)，需要升高溫度，烷 基鹵一般用乙醚，因?yàn)樗谳^低溫度下就可以引發(fā)，處理沒有乙醚方便，吸水厲害， 價(jià)格也高，并不是不能用?。?）溴甲烷可以做， 我曾經(jīng)做 2-甲基-2- 金剛烷醇的時(shí)候做過， 很好做的， 好象低溫下 5-10 度就可以了（3）請(qǐng)問不想用的格氏試劑怎么處理？總不能直接加水處理吧？醇好像也不行吧 我做過很多次格氏試劑反應(yīng)，多余不要的肯定是要加水溶液猝滅掉的，就用飽和氯化 銨溶液，要在冰水浴下慢慢滴加進(jìn)去，一下子加進(jìn)去當(dāng)然會(huì)很劇烈，但這樣就不會(huì)的。如果量少， 一般用 5的鹽酸就可以 為何不用丙酮與之反應(yīng)來破壞呢 ?最后再加一些稀鹽酸 .（4）不引發(fā)怎么辦

11、如果溶劑處理好了， 看看鎂有沒有被氧化，將鎂用稀鹽酸處理、干燥后投料試試。 如果 為了保險(xiǎn)， 也為了偷懶， 有機(jī)化學(xué)網(wǎng)首頁(yè)不就有介紹紅鋁的嗎，紅鋁我們用來不是還原，而 是用來引發(fā)格式反應(yīng)， 它能將鎂表面氧化膜去除， 還能去除溶劑中沒處理好的水分， 從而非 常好的引發(fā)反應(yīng)。 聲明： 我不是紅鋁的代言人， 但我們用了確實(shí)還可以， 有點(diǎn)貴， 用來引發(fā)， 量小，不太涉及成本概念。加點(diǎn) 1， 2- 二溴乙烷看能不能引發(fā)。（5）有關(guān)芳環(huán)上格氏試劑的制備及其應(yīng)用已有不少報(bào)道，不過所列文獻(xiàn)很少有芳環(huán)上含有 帶氟取代基多鹵代芳烴制備格氏試劑的， 哪位大蝦能給一些關(guān)于含氟芳基格氏試劑的制備以 及應(yīng)用方面的文獻(xiàn)，謝

12、謝了。我現(xiàn)在所存在的主要問題是氟取代基對(duì)芳環(huán)上格氏試劑的制備到底會(huì)產(chǎn)生什么樣的影 響，用含氟芳基的溴化物或碘化物能否和鎂直接制備格氏試劑，是否需要尋求其它的方法。格氏試劑的制備，用溴化物或氯化物更好一些，盡量不要用碘化物，芳基上的氟， 只要 不在溴（或氯）的鄰位，格氏試劑的制備是沒問題的。而且，有氟的存在，格氏試劑的制備 會(huì)更容易。有一本外文書專門介紹格式試劑的，我看過其中幾章，好像溫度偏低一點(diǎn)（- 30）能抑制芳香環(huán)上溴的格式化，所以要想不發(fā)生氟上的反應(yīng)，溫度不能高，只要 溴格式反應(yīng)能 進(jìn)行就可以了。溶劑中好像提到要添加N甲基嗎啉，更能選擇性格式化反應(yīng)。由于有一段時(shí)間沒做合成，文獻(xiàn)（該書）名

13、給忘了，大體記得就是格式反應(yīng)綜述之類的?？傊?，在做一 類反應(yīng)前多看看有關(guān)的文獻(xiàn)是非常必要的，聽?wèi)?zhàn)友們的意見也重要但還不夠。只要氟不在溴鄰位上， 格氏的制備很容易， 用 THF或者乙醚做溶劑都可以， 即使在回流 溫度下，氟也不會(huì)發(fā)生變化，收率很高的，3、 4、 5三氟溴苯的格氏試劑都沒問題。直接用鎂和原料在溶劑中制備即可，引發(fā)很容易，只要格氏試劑的濃度不是很高的話， 基本沒有什么副產(chǎn)物。（6）眾所周知 ,溴苯做做格氏試劑非常容易 ,用 THF回流,引發(fā)劑都不用加 ,還需要防止反應(yīng) 過快,沖料.但是, 氯苯用同樣的方法是實(shí)現(xiàn)不了的 , 一般做法是直接與鎂粉回流數(shù)小時(shí) ,不加 入 THF或 Et2O

14、.同時(shí)還要加入硝酸鹽或硝基物催化 .（7）制備格氏試劑主要困難是沒法進(jìn)行監(jiān)控, 但可以分析其影響因素 :1 溴代烷聽烴較容易反應(yīng),加之環(huán)烷烴不穩(wěn)定 ,引發(fā)階段較難控制 ,溫度過高 ,容易發(fā)生副反應(yīng)。 2 反應(yīng)中回餾速度 的控制 ,不要太快 ,主要由遞加速度控制 ,否則 ,副反應(yīng)發(fā)生。 3 鎂粉應(yīng)該沒有太大的影響 ,鎂 是過量的 , 但比表面積越大越好。（8）主要是要無水 , 還有要有引發(fā)的過程 , 攪拌自然要好了 , 不然的話鎂的接觸不好 , 還有盡 量用鎂粉 ,當(dāng)然有些情況用鎂條 ,帶,絲也是可以的 , 溫度的話要看具體的反應(yīng)了 , 一般是保持 微微回流就可以了。（9）怎樣減少做格氏試劑過程

15、中的偶聯(lián)副反應(yīng)溶劑量 5-10 倍，鎂過量 0.1MOL，溫度不能太高。滴加速度保持反應(yīng)體系溫度港能若回 流為宜。我覺得反應(yīng)溫度是關(guān)鍵，反應(yīng)引發(fā)起來后，滴加速度不能太快，溫度不能太高，用 手背感覺其反應(yīng)瓶壁的溫度，稍稍有些燙手即可。1. 控制反應(yīng)液滴加速度 ,先用溶劑稀釋一定量 .2.所用溶劑在 20 倍左右作保護(hù) .3.反應(yīng)前用 氮?dú)馀趴諝?,反應(yīng)時(shí)控制正壓 .4. 一般金屬鎂用量在 1.2MOL, 用之前去掉氧化鎂 .5.反應(yīng)溫度不 超過 60*C（10 ）格氏試劑主要引發(fā)困難，一般采用無水THF 作溶劑，用乙醚挺危險(xiǎn)的，最好不要用，其活性也沒有 THF 好，但 THF 要無水，水份越低越

16、好，一般要在500ppm 以下。而賣的無水 THF 水份一般能達(dá)到 200ppm 左右。鎂屑也要注意，表面最好不要有氧化層，要發(fā)亮的 那種，而且比表面積越大越好，也就是 表面越毛越好。引發(fā)劑用碘甲烷要比碘好一點(diǎn)。當(dāng) 然了反應(yīng)時(shí)能氮?dú)獗Ｗo(hù)那最好了。一般做法是氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入THF ，鎂屑，升溫到所要的引發(fā)溫度， 加入少量的 鹵代物和引發(fā)劑， 待引發(fā)反應(yīng)后就可以滴加鹵代物了直到反應(yīng)結(jié)束。 引發(fā)過程試鹵代物情況而定，有的時(shí)間長(zhǎng)點(diǎn)，有的時(shí)間短點(diǎn)。（11）加入固體氫氧化鉀浸泡，使用前蒸餾。此法不如鈉除水徹底，但對(duì)工業(yè)應(yīng)用已足夠。 用二苯甲酮顯色，若顯藍(lán)色，說明水已除。建議你改用甲基四氫呋喃， 可能做格式反

17、應(yīng)效果 會(huì)更好。工業(yè)生產(chǎn)中買回的四氫呋喃一般不用干燥的,因?yàn)樗荻荚?200PPM 以下。如果處理時(shí)由于操作失誤已經(jīng)加入過多的物料， 引發(fā)后放熱十分劇烈， 可就得時(shí)刻關(guān)注釜內(nèi)的反應(yīng) 情況和溫度變化、回流流量的情況等，及時(shí)開夾套冷卻水降 溫，可以適當(dāng)?shù)臏p少?zèng)_料產(chǎn)生 的幾率。 5. 格氏制備活性基本上是 I>Br>Cl ，但價(jià)格也是如此，所以生產(chǎn)上能選用 Cl 的原 料制備，就盡量選 用 Cl 原料，引發(fā)劑可以選擇 Br 取代的物料，這樣我們引發(fā)劑的用量可 以適當(dāng)?shù)脑黾?，使反?yīng)能更順利的進(jìn)行，而不會(huì)影響引發(fā)劑的殘留在產(chǎn)品中產(chǎn)生雜質(zhì)。 反應(yīng)試劑的準(zhǔn)備：1.Mg:a. 盡量不要用鎂粉， 一

18、是反應(yīng)太劇烈， 二是鎂粉表面容易形成氧化膜， 三是鎂粉不容易純化。b. 盡量用鎂屑，預(yù)處理方法：用百分之十的HCl 的洗刷，立即抽濾，再用丙酮沖洗，真空干燥，N2 保護(hù)下保存，備用。c. 鹵化物使用前最好純化。d. 常用溶劑為 THF 或 Ether，最好用 THF ：沸點(diǎn)比 ether 高。（可參見無水溶劑的處理）2. 引發(fā) 小弟做過：溴苯，碘甲烷，碘乙烷，異丙基等的grignard reagents.a. 溫度：碘甲烷 RT 就可以引發(fā)，溴苯在 65 度左右，碘乙烷，異丙基在 40 度左右，所以如 果在 RT 下不引發(fā)，可稍稍加熱，溫度不能過高，否則 會(huì)發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，注 : 溫度對(duì)于引發(fā)非常重要。b. 可加入碘，二溴乙烷等來引發(fā)。c. 可用以前做成功的 grignard reagents 來引發(fā)不易制備的 grignard reagent.3. grignard reagents 的制備：a. 引發(fā)后溫度會(huì)較高，容易發(fā)生偶聯(lián)，應(yīng)降低溫度。b. 鹵代物一定