微粒給藥系統(tǒng)不同給藥途徑的研究進(jìn)展解讀

1、微粒給藥系統(tǒng)不同給藥途徑的研究進(jìn)展【摘要】 按給藥途徑綜述國內(nèi)外文獻(xiàn)近年來微粒給藥系統(tǒng)的研究與應(yīng)用進(jìn) 展。微粒給藥系統(tǒng)具有增加藥物溶解度、提高藥物生物利用度、降低藥物刺激 性和延緩藥物釋放、增強(qiáng)靶向性與皮膚滲透性等作用。表明微粒給藥系統(tǒng)能改 善藥物的理化性質(zhì)及生物學(xué)性質(zhì)，應(yīng)用前景廣闊?！娟P(guān)鍵詞】 微粒給藥系統(tǒng) 給藥途徑 溶解度 生物利用度 刺激性 靶向 性 滲透性微粒給藥系統(tǒng)( microparticle drug delivery system,MDDS)近年來 成為國內(nèi)外一個(gè)重要的研究熱點(diǎn)，是給藥系統(tǒng)中發(fā)展較快的領(lǐng)域。這是由于 MDDS有助于提高難溶性藥物的溶解度及生物利用度；改善藥物的穩(wěn)

2、定性；具有 明顯的緩釋作用；不同大小的微粒分散體系在體內(nèi)分布上具有一定的選擇性， 從而具有靶向性 1。在藥劑學(xué)中，將直徑在 10-9 10-4 m范圍的分散相構(gòu) 成的分散體系統(tǒng)稱為微粒分散體系，由微粒分散體系可構(gòu)成多種微粒給藥系 統(tǒng)。粒徑在 500100 m范圍內(nèi)屬于粗分散體系的 MDD，S 主要包括混懸劑、 乳劑、微囊、微球等；粒徑小于 1 000 nm屬于膠體分散體系的 MDD，S 主要 包括脂質(zhì)體、納米乳、納米粒等?，F(xiàn)在 MDDS的研究熱點(diǎn)主要在微乳、脂質(zhì)體、 納米粒、微球這幾方面 2。下面主要從口服、注射、經(jīng)皮、眼部、鼻腔這幾 個(gè)常用給藥途徑總結(jié)國內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì) MDDS的熱點(diǎn)研究應(yīng)用進(jìn)

3、行歸納、分析與總 結(jié)。1 口服給藥藥物在胃腸道溶解度、生物膜透過性、對(duì)胃腸道 pH及酶的穩(wěn)定性是影響口 服藥物生物利用度及臨床療效的重要因素。因此對(duì)于易分解的藥物包括蛋白 質(zhì)、多肽類藥物，必須有合適的載體系統(tǒng)使藥物被胃腸吸收而進(jìn)入體內(nèi)。1.1 提高藥物生物利用度固體脂質(zhì)納米粒 (solid lipid nanoparticles ， SLN)是由多種類脂材料 如脂肪酸、脂肪醇及磷脂等形成的固體顆粒。其性質(zhì)穩(wěn)定，在體內(nèi)對(duì)單核細(xì)胞 吞噬系統(tǒng)有黏附性，使其在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的分布增加。環(huán)孢素 A 是臨床最常用 的免疫抑制藥物，廣泛應(yīng)用于控制異體器官移植手術(shù)后的排斥反應(yīng)。但其口服 生物利用度低，體內(nèi)消除快

4、導(dǎo)致需要多次給藥，同時(shí)毒副作用大。 Müller 等 3研制了環(huán)孢素 A的 SLN，口服后，血藥濃度在 14 h內(nèi)恒定在 200 800 ng/mL，作用持久，副作用小。而市售的 Sandimmum Neroal 給藥 2 h 后 出現(xiàn)血藥濃度峰值超過 1 400 ng/mL，這一濃度往往導(dǎo)致腎毒性、肝毒性、 運(yùn)動(dòng)性脊髓綜合征等副作用。市售制劑在達(dá)到血藥濃度峰值后，血藥濃度急劇 下降，作用維持時(shí)間較短。 SLN提高生物利用度與 SLN黏附于吸收部位，同時(shí) 由于粒度小，與胃腸黏膜接觸面積大而增加吸收并減少不規(guī)則吸收有關(guān)。喜樹 堿 (CA)的 SLN研究也證明了這一觀點(diǎn) 4。自微乳化體系

5、( self microemulsifying drug delivery system,SMEDD)S 是由油相、表面活性 劑、助表面活性劑和藥物組成的均一、澄清的液體，一般最后制成軟膠囊應(yīng) 用。 SMEDD口S服后，通過胃腸道蠕動(dòng)可自發(fā)形成粒徑小于 100 nm的納米乳劑 , 極大地增加了藥物表面積，有利于增加難溶性藥物溶出度，提高生物利用度 5，6。水飛薊賓由于水溶性和脂溶性都很差，口服生物利用度極低。趙錦 花等 7制備了由 23.9 蓖麻油、 23.9 丙二醇及 47.8 聚氧乙烯 （60） 氫化 蓖麻油組成的水飛薊賓 SMEDD，S其在水中自發(fā)形成平均粒徑 57 nm的納米微 乳，大

6、鼠口服后， Cmax = 653.1 ng/mL，AUC0 12 h=2468.6 h·ng·mL- 1，而水飛薊賓混懸劑的 Cmax =58.0 ng/mL，AUC0 12 h=177.2 h·ng·mL-1 ，說明水飛薊賓自微乳化濃縮物吸收明顯提高。納米混懸劑是采用少量表面活性劑穩(wěn)定純藥物粒子所形成的一種亞微米膠 體分散體系，使得一些溶解性差的藥物能夠發(fā)揮出更好的療效。例如治療 HIV 患者卡氏肺囊蟲感染的新藥布帕伐醌，其普通的微粉化制劑口服吸收差， 生物利用度低于 15，因此用藥劑量達(dá) 750 mg/d。將這種藥制備成納米混懸 劑，口服后生物利用度

7、可達(dá) 40，療效增強(qiáng) 2.5 倍，口服劑量可以降低8。1.2 避免多肽類藥物胃腸道失活 胰島素口服被胃酸和消化酶滅活而失去藥效，因此，目前胰島素均為皮下 注射治療糖尿病。由于胰島素需要終身用藥，注射給藥造成病人順應(yīng)性差。多 年來，胰島素非注射給藥的研究一直引人關(guān)注。研究人員采用逆相蒸發(fā) 超聲 法制備了粒徑為 83.3 nm胰島素納米脂質(zhì)體，經(jīng)大鼠口服給藥后， 0.5 h 血 糖平均下降 89.3 ，維持 50左右的降血糖水平 2 h。而同法給予胰島素溶 液、生理鹽水和空白納米脂質(zhì)體的對(duì)照組均無降血糖的作用。初步證實(shí)納米脂 質(zhì)體對(duì)胰島素在胃腸道的活性有保護(hù)作用，并可以促進(jìn)胰島素的口服吸 收 9。

8、 SLN可能通過其他轉(zhuǎn)運(yùn)途徑促進(jìn)吸收，如通過細(xì)胞的吞噬作用， SLN借助與細(xì)胞膜上某些蛋白質(zhì)的特殊親和力而附著于細(xì)胞膜上，通過細(xì)胞膜 的凹陷進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)完成轉(zhuǎn)運(yùn)，保護(hù)多肽類藥物免受胃腸道消化酶的降解，同時(shí) 控制藥物從脂質(zhì)基質(zhì)中的釋放速度 10。2 注射給藥 注射給藥具有起效快，療效好的特點(diǎn)，又有長效及靶向的作用。快速起 效主要采用藥物的水溶液，而要達(dá)到長效及靶向則需要采用合適的載藥系統(tǒng)， MDDS在這方面的研究非?；钴S。2.1 增強(qiáng)藥物靶向性2.1.1 腫瘤組織靶向 紫杉醇是通過促進(jìn)細(xì)胞微管聚合和穩(wěn)定已聚合微管來阻止癌細(xì)胞分裂的 藥物。一般情況下注射紫杉醇，在腫瘤部位和正常組織均有分布，組織選擇

9、性 差，導(dǎo)致血液毒性、神經(jīng)毒性、肝毒性等副作用。李立民等 11分別以嵌段 （聚乳酸 聚乙二醇）和非嵌段（聚乳酸）共聚物作為載體材料，制備包載紫 杉醇的納米粒，與市售注射劑為對(duì)照，考察大鼠單劑量腹腔注射 7.5 mg/kg 后，心、肝、脾、肺、腎、髂淋巴結(jié)等組織的藥物分布情況 ,以 Re表示在某一 器官或組織內(nèi)納米制劑與市售注射制劑的藥物分布比值 , 結(jié)果表明兩組納米粒制 劑的淋巴組織靶向效率均比市售注射劑高。兩親性嵌段共聚物納米?？擅黠@增 強(qiáng)藥物淋巴靶向性，靶向效率 Re7.01 ，并顯著減少肝 （Re0.31） 、脾（Re 0.42） 等組織的分布，而且 Cmax和 AUC分別為市售制劑的

10、4.17 倍和 5.56 倍。 普通共聚物納米粒靶向效率 Re3.49 ，Cmax和 AUC分別為市售制劑的 2.83 倍 和 2 倍。普通共聚物納米粒靶向性與微粒對(duì)淋巴系統(tǒng)的天然趨向有關(guān)；而兩親 性嵌段共聚物納米粒淋巴靶向性更顯著是由于其表面存在親水柔性外殼，被腹 腔液中的巨噬細(xì)胞吞噬機(jī)會(huì)減少導(dǎo)致淋巴引流攝取的機(jī)會(huì)大為增加。MDDS靜脈注射，可延長藥物在體循環(huán)系統(tǒng)或靶部位停留時(shí)間的作用。Wong等 12研究一種新型的聚合脂質(zhì)納米粒( hybrid nanoparticle ， PLN)，采用抗癌藥多柔比星為模 型藥物，將其分散到硬脂酸和三硬脂酸甘油酯中制備 PLN，使用實(shí)體瘤模型研 究了多柔

11、比星 PLN、空白 PLN和多柔比星普通制劑的藥理作用，發(fā)現(xiàn)多柔比星 PLN明顯抑制了腫瘤的生長，腫瘤生長延遲時(shí)間相對(duì)普通制劑延長了1 倍(P<0.01) ，并且導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞壞死，有殺瘤作用，毒理學(xué)研究表明采用多柔比 星 PLN注射給藥，藥物主要分布在腫瘤組織，因而系統(tǒng)吸收少，毒性較普通制 劑大為減小。2.1.2 腦靶向 由于血腦屏障的存在，使很多藥物難于到達(dá)腦部，使腦部疾病的治療受到 嚴(yán)重影響，也是目前靶向給藥的研究熱點(diǎn)。例如腦型瘧疾由于抗瘧特效藥奎寧 難于透過血腦屏障，治療難度極大，患者染病后死亡率高。Gupta 等 13采用乙醇注入法制備鹽酸奎寧 SLN，然后在 PBS中用 乙基

12、二甲基氨丙 基碳化二亞胺作為交聯(lián)劑使鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和鹽酸奎寧 SLN發(fā)生交聯(lián)，制得的鐵轉(zhuǎn) 運(yùn)蛋白修飾的鹽酸奎寧 SLN粒徑 108126 nm，包封率 38.4%42.7%。大鼠靜 脈注射后結(jié)果表明，修飾后的 SLN更多地被腦組織攝取因而血藥濃度較低，給 藥 2 h 后腦中藥物濃度達(dá)到峰值為 1.490 mg/kg，隨后緩慢下降， 6 h 后仍 有 0.922 mg/kg 的藥物，而血藥濃度峰值為 0.621 mg/kg，未被修飾的 SLN 給藥 2 h 后腦中藥物濃度達(dá)到峰值為 0.320 mg/kg，血藥濃度峰值為 0.798 mg/kg，而藥物溶液則表現(xiàn)出極低的腦組織分布，給藥 1 h 后腦

13、中藥物 濃度達(dá)到峰值為 0.164 mg/kg，而血藥濃度峰值高達(dá)為 7.342 mg/kg 。證明 SLN由于其高度親脂性和微小的粒徑，增強(qiáng)了透過血腦屏障的能力，因而具有 一定的腦靶向性；此外腦腔膜細(xì)胞上有豐富的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受體，所以對(duì)鐵轉(zhuǎn)運(yùn) 蛋白修飾的 SLN具有特殊親和性，因而結(jié)合兩者的優(yōu)勢，修飾后的 SLN表現(xiàn)出 更好的腦靶向性。2.1.3 肺靶向 糖皮質(zhì)激素類藥物的藥理作用廣泛，因而副作用也多，因此開發(fā)糖皮質(zhì) 激素的靶向制劑很有必要。 Xiang 等 14采用高壓均質(zhì)法制備醋酸地塞米松 SLN，以使醋酸地塞米松通過肺靶向治療支氣管哮喘、急性肺損傷和非典型性肺 炎等肺部疾病，平均粒徑 5

14、52 nm，大鼠靜脈注射醋酸地塞米松 SLN和溶液 后， SLN在肺部分布較多， AUC為溶液的 100 倍， SLN在其他組織分布較少，顯 示出良好的肺靶向性。 SLN能達(dá)到肺靶向性主要與其粒徑和生物黏附性有關(guān)。2.2 緩釋作用朱艷等 15采用復(fù)乳法( W/O/W)制備了胸腺肽 1 聚乳酸 羥基乙酸嵌 段共聚物微球， 1 個(gè)月的體外累積釋放達(dá) 90以上，可以達(dá)到緩釋作用持續(xù) 1 個(gè)月的效果。長春瑞濱酒石酸氫鹽是臨床上常用的抗癌藥，但是體內(nèi)半衰期很 短，細(xì)胞毒性大。這些缺點(diǎn)限制了它的臨床使用， You等 16采用冷凍均質(zhì) 法制備了長春瑞濱酒石酸氫鹽 SLN。藥物釋放試驗(yàn)表明藥物持續(xù) 48 h

15、緩慢釋 放，血藥濃度維持在治療窗內(nèi)，對(duì)癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用增強(qiáng)而對(duì)正常細(xì)胞影 響較小。采用 PEG修飾的各種微粒體系利用聚乙二醇的長鏈在脂質(zhì)體表面形成空間 位阻和親水保護(hù)層，能阻止體內(nèi)免疫細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)體的識(shí)別和攝取，從而延長藥 物體內(nèi)滯留時(shí)間的研究報(bào)道數(shù)量眾多，如托泊替康 PEG修飾長循環(huán)脂質(zhì)體 17、柔紅霉素 PEG修飾脂質(zhì)體 18和 PEG修飾納米囊 19等。2.3 減少血管刺激性 近年，以提高難溶性藥物的溶解度、減少靜脈刺激性等為目的載藥型靜脈 脂肪乳(一般粒徑均為 1001 000 nm的亞微乳)，如地西泮、異丙酚、依 托咪酯等靜脈注射乳劑先后上市。大蒜油難溶于水，以 為增溶劑， 將其制

16、備成大蒜油注射劑容易導(dǎo)致溶血反應(yīng)發(fā)生，并且大蒜油具有較強(qiáng)的血管 刺激性，將其制成靜脈注射乳后，既確保了療效，增加了溶解度，也減輕了溶 血及血管刺激性；同時(shí)大蒜油包裹于內(nèi)相，掩蓋了其不良味道20。另一篇報(bào)道中， Hwang等用大豆油、磷脂等制備了維 A酸的微乳給藥體系，將維 A 酸 包封在微乳中可以提高其溶解度和化學(xué)穩(wěn)定性，減小其血管刺激性，避免靜脈 炎的發(fā)生 21。3 經(jīng)皮給藥 經(jīng)皮給藥由于避免肝首過效應(yīng)、血藥濃度平穩(wěn)、藥效維持時(shí)間長等優(yōu)點(diǎn)， 近年的市場增長速度高于其他給藥劑型，但皮膚角質(zhì)層屏障阻礙藥物皮膚穿 透，克服角質(zhì)層屏障是研究開發(fā)這類制劑的關(guān)鍵。研究表明， MDDS在這方面也 有廣闊的

17、應(yīng)用前景。3.1 增強(qiáng)藥物皮膚滲透性布洛芬口服給藥后有 5 15 的患者出現(xiàn)上腹疼痛、惡心和潰瘍等胃 腸道不良反應(yīng)，布洛芬微乳皮膚具有很強(qiáng)的透皮能力 22，透皮速率高達(dá) 189 g·cm-2·h-1 ，可開發(fā)為布洛芬透皮制劑。微乳增強(qiáng)布洛芬透皮能力的 機(jī)制主要是處方中乳化劑能形成細(xì)小的乳滴，從而增加了比表面積，載藥體系 的熱力學(xué)活性增強(qiáng)，導(dǎo)致其滲透能力增強(qiáng)。傳遞體 (transfersomes) 是在脂質(zhì)體的磷脂成分中加入表面活性物質(zhì)如膽酸 鈉等，使其類脂膜具有高度變形能力，從而增強(qiáng)藥物皮膚滲透性 23。如 Subheet 等 24研制的地塞米松傳遞體，其透皮速率較普通脂質(zhì)

18、體提高了 2 倍。非離子表面活性劑泡囊 (niosomes) 是合成的非離子性表面活性劑與膽固醇 形成的一種單層或多層的藥物載體，它的毒性小，制劑穩(wěn)定，具有生物相容性 與生物可降解性 23。在增強(qiáng)藥物皮膚滲透性方面的研究報(bào)道也很多 25- 27。3.2 增強(qiáng)藥物皮膚潴留 惡性皮膚黑色素瘤是發(fā)生在皮膚的色素性腫瘤，目前臨床治療常用靜脈滴 注抗癌藥物鹽酸米托蒽醌，但這種治療方法的最大缺陷是缺乏選擇性，有嚴(yán)重 的骨髓抑制作用。臨床上希望能提高其皮膚潴留從而開發(fā)成經(jīng)皮給藥劑型來治 療惡性皮膚黑色素瘤。研究報(bào)道，脂質(zhì)體包封藥物經(jīng)皮給藥，可促進(jìn)藥物透過 角質(zhì)層，在皮膚的表皮層和真皮層之間大量聚集發(fā)揮治療作

19、用。陳彤28采用薄膜法制備鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體，以靜脈注射鹽酸米托蒽醌溶液為對(duì)照，進(jìn) 行鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體大鼠在體經(jīng)皮給藥實(shí)驗(yàn)。結(jié)果大鼠在體經(jīng)皮給藥，所得 皮膚藥 時(shí)曲線符合一室模型， 2 h 皮膚中分布達(dá)高峰， Cmax為 (2.075±0.098)g/g，AUC為 15.01 g·h·g-1；靜脈注射給藥，所得皮 膚藥 時(shí)曲線符合二室模型， AUC為 10.74 g·h·g-1 ，與經(jīng)皮給藥組相 比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P <0.05 )。而其他組織、器官中的藥物濃度均遠(yuǎn)低 于對(duì)照。微?；蟮柠}酸米托蒽醌經(jīng)皮給藥優(yōu)勢明顯。抗炎藥經(jīng)皮給藥

20、希望達(dá)到緩釋的效果，增加這類藥物的皮膚潴留性，可以 使藥物緩慢透皮釋放，達(dá)到延長作用時(shí)間的效果。 Joshi 等 29研制了塞來 考昔納米粒，并將其制備成凝膠 , 并研究了塞來考昔納米粒凝膠的體外釋放性和 透皮擴(kuò)散性，同時(shí)用塞來考昔普通凝膠作為對(duì)照 , 結(jié)果表明塞來考昔納米粒凝膠 使主藥皮膚潴留性增強(qiáng)從而加快了起效時(shí)間，而且藥理作用維持 24 h，相比 普通制劑的 4.7 h 大大延長。3.3 降低藥物毒副作用 雷公藤甲素是從衛(wèi)矛科植物雷公藤中分離出的活性最高的環(huán)氧化二萜內(nèi)酯 化合物，其在治療治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及變態(tài)反應(yīng)皮膚病上療效卓越，所以應(yīng)用 十分廣泛。但是雷公藤甲素經(jīng)皮給藥毒副作用極大，其

21、對(duì)皮膚有很強(qiáng)的刺激 性，經(jīng)皮系統(tǒng)吸收后存在心、肝、腎、骨髓損傷。為了減小雷公藤甲素經(jīng)皮給 藥的毒副作用， Chen30等以油酸為油相，聚山梨酯 80 為表面活性劑，丙二 醇為助表面活性劑制備了 0.025 雷公藤甲素微乳 , 大鼠體外透皮研究顯示，與 含 0.025 雷公藤甲素的 20丙二醇水溶液相比，雷公藤對(duì)皮膚的刺激性明顯 減小，微乳組用藥后皮膚未出現(xiàn)紅腫潰爛而且系統(tǒng)吸收極少，對(duì)照組出現(xiàn)嚴(yán)重 皮膚紅腫、潰爛、刺激性極大 , 說明微粒化的雷公藤甲素在釋藥性質(zhì)上發(fā)生了改 變，減小了毒副作用。4 其他給藥途徑4.1 眼部給藥MDDS運(yùn)用在眼科可以提高藥物的眼部吸收，改善其治療指數(shù)，減少其不 良反

22、應(yīng)，是目前眼部給藥系統(tǒng)研究的熱點(diǎn)問題。如 Fialho 等 31制備了地塞 米松的 O/W 型微乳滴眼液，增強(qiáng)了眼對(duì)藥物的吸收。傳統(tǒng)滴眼液的黏度約為 20 mPa·s，制成的微乳制劑的黏度約為 40 mPa·s，較大的黏度使得微乳滴 眼液有更高的滲透率，較長的藥物釋放時(shí)間和較好的耐受性。微乳滴眼液的 AUC是傳統(tǒng)滴眼液的 2 倍多，提高了生物利用度，還可能減少日用藥次數(shù)。 Adibkia 等 32對(duì)吡羅昔康納米混懸滴眼劑的研究也證明了 MDDS可使藥物能 很好地被房水轉(zhuǎn)運(yùn)，黏附到受損的眼部黏膜上發(fā)揮治療作用，研究還發(fā)現(xiàn)藥物 不能與完整未發(fā)生病變的眼部黏膜結(jié)合，所以很快消除掉

23、，這樣又減小了藥物 的副作用，治療更具選擇性。此外， MDDS運(yùn)用到眼部給藥還可實(shí)現(xiàn)長達(dá) 28 d 的緩釋作用 33。4.2 鼻腔給藥MDDS鼻腔給藥可能是向腦輸送藥物的一種新途徑。 Vyas 等 34以氯硝 西泮為模型藥物，研究了氯硝西泮分別以微乳鼻腔黏膜給藥、微乳口服給藥、 溶液口服給藥、微乳靜脈給藥后，藥物在大鼠腦和血液的分布情況，大鼠用藥 0.5 h后，腦血液的吸收比值依次為 0.67 、0.50 、0.48 和 0.13 。給藥 8 h 后，微乳鼻腔黏膜給藥腦血液的吸收比值是微乳靜脈給藥的 2 倍，顯示鼻腔 黏膜給藥后大量藥物分布在腦部，表明鼻腔黏膜給藥后腦靶向性更好。程巧鴛 等 3

24、5考察神經(jīng)毒素()納米粒經(jīng)大鼠鼻腔給藥后的腦藥物動(dòng)力學(xué)特征，證明了以納米粒為載體，可顯著增加其鼻腔吸收入腦 (Cmax=3.98 ng/mL)，且能較快達(dá)到峰濃度 (tmax=46.38 min) ，消除緩慢 (t1/2( )=132.45 h-1) ，普通 制劑經(jīng)鼻腔給藥后無法在腦組織中檢 出。5 總結(jié)與展望 隨著新藥開發(fā)周期的延長及新藥研發(fā)費(fèi)用的不斷上漲，通過新的給藥系統(tǒng) 開發(fā)新產(chǎn)品已成為全球新藥研發(fā)的重要發(fā)展方向。 MDDS是給藥系統(tǒng)中研究最為 活躍的領(lǐng)域之一，其具有給藥途徑廣，能改善藥物的理化性質(zhì)及生物學(xué)性質(zhì)， 從而提高藥物的生物利用度、延長藥物作用時(shí)間、實(shí)現(xiàn)藥物體內(nèi)靶向定位等特點(diǎn)，應(yīng)

25、有前景廣闊。除已上市的產(chǎn)品，大量 MDDS正處于臨床前及臨床研究之 中，相信未來將有更多的 MDDS產(chǎn)品問世?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1SINGH M,CHAKRAPANID Nanoparticlesand microparticlesJasExpertsystemsRev Vaccines ，2007，6(5) ：797-8082KOHANE D SMicroparticlesandnanoparticlesfor drug deliveryJBiotechnol Bioeng ， 2007，96(2) ：203-2093R H，RUNGE S，RAVELLI V，et al Oral bioavai

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