低增生性骨髓增生異常綜合征

1、    低增生性骨髓增生異常綜合征        近年來(lái)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，部分骨髓增生異常綜合征(MDS)骨髓增生低下,稱為低增生性MDS(Hypoplastic MDS)、低細(xì)胞性MDS(Hypocellular MDS)或增生減退性MDS等，以骨髓低細(xì)胞容積和病態(tài)造血為共同特征,易與再生障礙性貧血(再障)和低增生急性白血病(HAL)相混。現(xiàn)綜述如下。1低增生性MDS的診斷與發(fā)病率1.1骨髓細(xì)胞容積與年齡關(guān)系:Maschek等1綜合文獻(xiàn)提出MDS骨髓細(xì)胞容積0.30為低增生性

2、,0.300.50為正常增生性,0.50為高增生性。因此，多數(shù)學(xué)者沿用骨髓細(xì)胞容積0.30為低增生性MDS。Tuzuner等23及Toyama等4提出骨髓細(xì)胞容積60歲以下者0.30或60歲以上者0.20作為低增生性MDS的診斷依據(jù)。1.2低增生性MDS的診斷：Fohlmeister等5復(fù)習(xí)了111例全血細(xì)胞減少和骨髓增生低下再障患者骨髓活檢標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)微巨核異常、巨核細(xì)胞灶性增生和網(wǎng)狀纖維增加者伴有白血病轉(zhuǎn)化高風(fēng)險(xiǎn)，他們建議最好將這些病例診斷為低增生性MDS。迄今低增生性MDS沒(méi)有統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn),綜合文獻(xiàn)5-8,低增生性MDS診斷參考條件如下:外周血呈二系以上血細(xì)胞減少，分類中有原始細(xì)胞或有核紅

3、細(xì)胞；骨髓涂片2個(gè)部位以上穿刺顯示增生低下；骨髓切片示造血細(xì)胞減少，細(xì)胞容積60歲以下0.30，60歲以上0.20;骨髓象至少二系血細(xì)胞有病態(tài)造血，原始細(xì)胞數(shù)依MDS亞型而異。1.3低增生性MDS發(fā)病率:部分文獻(xiàn)報(bào)道,低增生性MDS占MDS總數(shù)的8.229.0%,最高可達(dá)38.0%，這種差異可能與選擇病例有關(guān)1,3-6,8-12。低增生性MDS以女性多見(jiàn)2,3，治療相關(guān)性MDS多見(jiàn)3。Maschek等1報(bào)道42例低增生性MDS的FAB亞型，其中難治性貧血(RA)28例(67)，環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞RA(RAS)3例(8)，原始細(xì)胞過(guò)多的RA(RAEB)8例(19)，轉(zhuǎn)化中的RAEB(RAEB-t)1

4、例(2%),慢性粒-單核細(xì)胞白血病(CMML)1例(2%),分類不明1例(2%)。Toyama等4報(bào)道40例低增生性MDS的FAB亞型，其中RA 17例(42.5)，RAEB 16例(40.0)，RAEB-t 6例(15.0)，CMML 1例(1.5)，未見(jiàn)RAS。通過(guò)兩組病例可見(jiàn)，低增生性MDS FAB亞型發(fā)病率以RA最多，其次是RAEB。2低增生性MDS與再障的關(guān)系低增生性MDS與再障均系造血干細(xì)胞疾病，前者主要損傷造血干細(xì)胞分化，惡性克隆增殖，骨髓造血異常；后者主要為損傷造血干細(xì)胞增生，造血功能抑制13。近年來(lái)亦有文獻(xiàn)報(bào)道兩者有相似的病理生理機(jī)制,例如低增生性MDS有高數(shù)量CD8+DR+

5、淋巴細(xì)胞、Fas抗原高表達(dá)、抑制性細(xì)胞因子(inhibitory cytokines)高值及體外培養(yǎng)集落形成細(xì)胞(CFC)減低等14，均說(shuō)明與造血功能衰竭有關(guān)；再障可轉(zhuǎn)為MDS,最終演變?yōu)榘籽　oung等15用抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)或抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ALG)治療103例再障后,8例轉(zhuǎn)化為MDS或急性白血病(AL)。Nishimura等16報(bào)道1例正常核型重型再障(SAA)患者，應(yīng)用ATG、環(huán)孢霉素A(CsA)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)治療7個(gè)月后轉(zhuǎn)化為MDS，并伴有異常染色體(7單體)。Narayanan等17對(duì)61例再障患者隨訪2年，發(fā)現(xiàn)13例(21.3)轉(zhuǎn)化為MDS(4例

6、低增生性，8例正常增生性，1例高增生性),4例低增生性MDS中2例有未成熟前體細(xì)胞異位(ALIP)，3例有異常巨核細(xì)胞。Tamai等18報(bào)道55例正常核型的再障患者中，有5例轉(zhuǎn)化為低增生性MDS(3例RA，1例RAEB,1例RAEB-t),且均出現(xiàn)染色體異常,回顧該5例患者早期血液學(xué)特征：外周血出現(xiàn)幼稚紅細(xì)胞；網(wǎng)織紅細(xì)胞較典型再障高；外周血有大紅細(xì)胞貧血(平均MCV106fl)；骨髓紅系增生(粒紅比為0.11.1)；骨髓淋巴細(xì)胞較低(平均0.318)，說(shuō)明有的再障后期可出現(xiàn)克隆性造血。也有低增生性MDS轉(zhuǎn)為再障的報(bào)道2,19，文獻(xiàn)記載1例RAS在隨訪中骨髓增生逐漸減低，全血細(xì)胞減少，環(huán)狀鐵粒幼

7、細(xì)胞、巨核細(xì)胞減少并消失，于診斷RAS后1年3個(gè)月轉(zhuǎn)化為典型再障19。說(shuō)明再障與MDS關(guān)系密切,有的病例可以互相轉(zhuǎn)化，并有可能將低增生性MDS(RA)誤診為再障。Planque等20曾提出低增生性MDS可能是典型再障向MDS演變的中間階段。3低增生性MDS與再障鑒別低增生性MDS，尤其是RA與再障鑒別具有重要意義。兩者均有全血細(xì)胞減少、骨髓增生減低，有的再障早期或治療后可有病態(tài)造血，主要是紅系病態(tài)造血。Tichelli等21發(fā)現(xiàn)有的SAA用免疫抑制劑治療后出現(xiàn)病態(tài)造血。因此給兩者的鑒別帶來(lái)困難，下列情況有助于鑒別診斷。3.1外周血參數(shù)：再障外周血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞(絕對(duì)值、百分率)、血小板數(shù)較

8、低，淋巴細(xì)胞百分率較高；低增生性MDS外周血常出現(xiàn)卵圓形紅細(xì)胞或低色素紅細(xì)胞，中性粒細(xì)胞異常(核左移，顆粒減少，伴有長(zhǎng)絲的分葉過(guò)多,Peleger樣畸形,Dohle小體，環(huán)狀中性粒細(xì)胞等)，有原始細(xì)胞、微巨核細(xì)胞、巨核細(xì)胞碎片等3,22。3.2骨髓涂片與骨髓切片：低增生性MDS：骨髓涂片示兩系或三系病態(tài)造血，14病例有一系病態(tài)造血，主要是巨核系，有微巨核細(xì)胞，原始細(xì)胞增多；骨髓切片71的病例示Gomeri染色網(wǎng)硬蛋白增多，35有ALIP，巨核細(xì)胞異常聚集，有微巨核細(xì)胞。再障：骨髓涂片32的病例有單一紅系病態(tài)造血，無(wú)微巨核細(xì)胞，粒細(xì)胞減少，漿細(xì)胞增多；骨髓細(xì)胞容積0.20，無(wú)微巨核細(xì)胞和ALIP

9、，Gomeri染色陰性1,5,7,15,19。3.3細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)：Toyama等4對(duì)40例低增生性MDS和45例再障作了染色體檢測(cè)，按結(jié)果分為四組：正常組，A組(除B、C以外的異常核型)，B組(-77q-，8及兩種畸變)及C組(復(fù)合畸變)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)低增生性MDS有14例(35.0)核型正常，A組15例(37.5)，B組2例(5.0)，C組9例(22.5)，總異常率65.0;再障有41例(91.0)正常，A組4例(8.9),無(wú)B、C組，總異常率8.9。Orazi等7報(bào)道27例再障有1例(3.7)有異常核型，主要為8三體；而低增生MDS性有15例(65.0)有異常核型，常見(jiàn)有-55q-，-77q

10、-，20q-/8，13del(13)t(1;7)(p16;q14)，-Y等。可見(jiàn)多數(shù)再障患者核型正常，而低增生性MDS有克隆性異常染色體改變。3.4骨髓切片CD34細(xì)胞及增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)陽(yáng)性細(xì)胞的表達(dá):PCNA為一種細(xì)胞相關(guān)性CDkd酸性核蛋白，其含量與細(xì)胞轉(zhuǎn)換程度有關(guān)19。Orazi等7對(duì)77例再障和23例低增生性MDS患者骨髓切片，用QBEND10和PC16單克隆抗體作CD34和PCNA免疫組化染色,結(jié)果發(fā)現(xiàn)低增生性MDS CD34細(xì)胞為(0.94±1.10),而再障為(0.04±1.10)

11、;PCNA細(xì)胞在低增生性MDS為(43.59±13.30)%(在正常范圍),而再障為(14.84±6.4)，兩組差異顯著，有助于鑒別。有異常核型的低增生性MDS病例PCNA細(xì)胞表達(dá)較有正常核型者低。3.5長(zhǎng)期細(xì)胞培養(yǎng)后二級(jí)集落形成(secondary colony formation):Eaves等23發(fā)現(xiàn)可由長(zhǎng)期培養(yǎng)起始細(xì)胞(LTC-IC)測(cè)定出人類早期造血干細(xì)胞，長(zhǎng)期骨髓培養(yǎng)(LTBMC)5周以后，一種原始細(xì)胞能產(chǎn)生克隆原性祖細(xì)胞，即LTC-IC。Sato等14對(duì)45例MDS和40例再障患者骨髓和外周血長(zhǎng)期培養(yǎng)5周后，測(cè)定106個(gè)MNC中二級(jí)集落形成細(xì)胞(二級(jí)CFC),

12、代替LTC-IC作為造血干細(xì)胞含量,結(jié)果發(fā)現(xiàn)低增生性MDS二級(jí)CFC低于正常，但顯著高于SAA。說(shuō)明這兩種疾病均有早期干細(xì)胞減少，再障的干細(xì)胞缺陷比MDS更嚴(yán)重。3.6鐵代謝研究19：再障無(wú)環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞,組織細(xì)胞內(nèi)鐵呈球菌形者少;血清鐵半衰期再障均延長(zhǎng)，而低增生性MDS則正?；蚩s短。3.7電鏡觀察24:在骨髓幼稚紅細(xì)胞線粒體基質(zhì)中有不定形電子致密物質(zhì)沉積，這種幼稚紅細(xì)胞為環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞，多見(jiàn)于低增生性MDS。3.8磁共振(MRI)檢測(cè)骨髓增生狀態(tài)19:低增生性MDS與再障呈均一性減低，但前者增生灶多。3.9分子生物學(xué)檢測(cè)8:如axl基因及erb-A、erb-B基因表達(dá)增強(qiáng)，降鈣素基因甲基化，

13、支持低增生性MDS的診斷。3.10造血祖細(xì)胞培養(yǎng)8:紅系祖細(xì)胞集落(CFU-E)和粒-巨噬細(xì)胞集落(CFU-GM)減少，但集簇明顯增加，支持低增生性MDS的診斷。4低增生性MDS與HAL鑒別2,3,195低增生性MDS實(shí)質(zhì)及其歸屬FAB組的MDS分類中未包括低增生性MDS1，有人認(rèn)為這是MDS的一種亞型18。關(guān)于低增生性MDS是代表一種獨(dú)立類型，還是進(jìn)行性疾病某種轉(zhuǎn)化階段，尚有爭(zhēng)議。5.1低增生性MDS與正常和高增生性MDS比較:Orazi等7及Rois等11認(rèn)為低增生性MDS是一種特殊類型，AL轉(zhuǎn)化率低、生存期長(zhǎng)、預(yù)后優(yōu)于正常增生性和高增生性MDS。也有人認(rèn)為低增生性MDS是一種獨(dú)立臨床病理

14、實(shí)體，與普通型MDS相比，外周血白細(xì)胞、血小板數(shù)減少明顯，骨髓組織病理學(xué)間質(zhì)反應(yīng)明顯，肥大細(xì)胞增多，局灶性或(和)間質(zhì)性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)顯著，而網(wǎng)硬蛋白增加不明顯，不伴有骨髓纖維化1,3。Tuzuner等3發(fā)現(xiàn)低增生性MDS外周血和骨髓其余各項(xiàng)參數(shù)、FAB亞型、染色體核型、AL轉(zhuǎn)化率和生存期與普通型MDS之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。骨髓低增生性無(wú)預(yù)后價(jià)值。5.2低增生性MDS轉(zhuǎn)型和轉(zhuǎn)化：Maschek等1連續(xù)追蹤觀察14例低增生性MDS(RA)骨髓變化，發(fā)現(xiàn)7例呈持續(xù)低增生性(包括2例曾用GM-CSF治療)，5例轉(zhuǎn)化為正常增生性，1例轉(zhuǎn)化為高增生性。Toyama等4也見(jiàn)到低增生性MDS轉(zhuǎn)變?yōu)楦咴錾訫DS。

15、少數(shù)低增生性MDS病例骨髓衰竭可自行緩解，異常染色體(7單體)隨之消失5。最近國(guó)內(nèi)陳書(shū)長(zhǎng)等8長(zhǎng)期觀察17例低增生性MDS，發(fā)現(xiàn)FAB分型在病程中可互相轉(zhuǎn)化，骨髓增生活躍及增生低下也可以互相轉(zhuǎn)化。這種轉(zhuǎn)化可發(fā)生在FAB同一亞型內(nèi)，也可發(fā)生在FAB不同亞型間。因此，目前有些研究者認(rèn)為低增生性MDS不是獨(dú)立類型，可能是病程中的一個(gè)過(guò)渡階段。6低增生性MDS的治療低增生性MDS與普通型MDS一樣，目前尚無(wú)特效治療，采用維生素B6、葉酸、雄激素、誘導(dǎo)分化劑如維甲酸、小劑量阿糖胞苷(LD-Ara-C)、糖皮質(zhì)激素、干擾素(IFN)等治療一般無(wú)效。6.1單用或聯(lián)用免疫抑制劑：低增生性MDS可能有再障相似的免

16、疫異常25-27。有自身免疫異常的MDS患者，用免疫抑制劑治療有效，血象、生存率均獲得改善27。Bisema26等用ATG(4mg.kg-1.d-1,第17天)或CsA(56mg.kg-1.d-1,第114天)或兩者聯(lián)用治療2例低增生性MDS(1例伴類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，1例伴有糖尿病)，結(jié)果臨床癥狀改善、血象恢復(fù)、病態(tài)造血消失，骨髓細(xì)胞容積增加，復(fù)發(fā)時(shí)再用仍有效。Jonasova等25用CsA治療17例MDS(其中9例為低增生性;16例RA,1例RAEB)，其中6例有自身免疫異常(2例直接抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性，2例伴有甲狀腺炎，1例伴類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，1例類風(fēng)濕因子陽(yáng)性),結(jié)果13例取得確鑿的血液學(xué)療效，

17、貧血改善，不依賴輸血；4例(20)獲完全血液學(xué)緩解。CsA有免疫抑制作用，又可抑制細(xì)胞凋亡，同時(shí)可逆轉(zhuǎn)MDS耐藥。6.2大劑量甲潑尼龍(mPSL)單用或聯(lián)用細(xì)胞因子：Imai等28用大劑量mPSL(1000mg/d,第13天)，G-CSF(300g/d,第114天)和Epo(1200U/d,1周3次)治療1例低增生性MDS患者，5周后三系血象恢復(fù)，骨髓造血改善，4周后異常染色體(12q-)消失。6.3免疫抑制劑聯(lián)用細(xì)胞因子：Iwanaga等29報(bào)道1例低增性MDS患者，有染色體46XY,t(12;15)(q23;q12)，骨髓細(xì)胞容積0.12，多種免疫抑制劑(mPSL,ALG,CsA)聯(lián)用G-

18、CSF，5個(gè)月后血象改善，骨髓切片細(xì)胞容積增至0.70， 異常核型一度消失，后來(lái)出現(xiàn)新的異常染色體t(4；12)(q21;q15)。Samuelsson等30報(bào)道1例35歲女性低增生性MDS患者，有染色體46X，t(X;20)(q13;q13)，骨髓細(xì)胞容積0.30,間斷用CsA、Epo、G-CSF治療，獲得持續(xù)(3年)血液學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，骨髓切片細(xì)胞容積恢復(fù)正常。6.4雄激素(Adr)聯(lián)用細(xì)胞因子：Katayama等31報(bào)道1例45歲女性MDS患者，開(kāi)始單用Adr(1-甲雄烯醇酮醋酸酯)19周無(wú)效，加用G-CSF、Epo后血象恢復(fù)，但停用Adr后貧血加重，再用Adr又有效。說(shuō)明Adr可加

19、強(qiáng)細(xì)胞因子療效。7結(jié)語(yǔ)從血液細(xì)胞形態(tài)學(xué)、骨髓病理學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)等研究，部分MDS患者確實(shí)具有低增生性MDS特征，且與再障和HAL難以鑒別，低增生性MDS與再障的關(guān)系、歸屬和轉(zhuǎn)化等問(wèn)題尚有爭(zhēng)議，治療方面亦未有成熟意見(jiàn)，有待進(jìn)一步研究，統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。  作者單位：徐世榮（050000 石家莊,河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院）參 考 文 獻(xiàn)1，Maschek H,Kaloutsi V,Rodriguez-Kaiser M,et al.Hypoplastic myelodysplastic syndrome:incidence,morphology,cytogenetics and prognosis.A

20、nn Hematol,1993,66:117-122.2，Tuzuner N,Cox C,Rowe JM,et al. Bone marrow cellularity in myeloid stem cell disorder:impact of age correction.Leuk Res,1994,11:559-564.3，Tuzuner N,Cox C,Rowe JM,et al.Hypocellular myelodysplastic syndrome(MDS):new proposals.Br J Haematol,1995,91:612-617.4，Toyama K,Ohyash

21、iki K,Yoshide Y,et al.Clinical and cytogenetic findings of myelodysplastic symdromes showing hypocellular bone marrow or minimal dysplasia,incomparison with typical myelodysplastic syndrome.Int Haematol J,1993,58:53-61.5，F(xiàn)ohlmeister I,Fischer R,Modder B,et al.Aplastic anemia and hypocelluar myelodys

22、plastic syndrome:histomorphological,diagnosis,and prognostic features.J Clin Pathol,1985,38:1218-1220.6，Nand S,Godwin JE.Hypoplastic myelodysplastic syndrome.Cancer,1988,62:958-964.7，Orazi A,Albiter M,Heerema NA,et al.Hypoplastic myelodysplastic syndrome can be distingused from acquired aplastic ane

23、mia by CD34 and PCNA immunostaining of bone marrow biopsy specimens.Am J clin pathol,1997,103:268-270.8，陳書(shū)長(zhǎng),朱紅,廬榮,等.低增生骨髓增生異常綜合征的由來(lái)和轉(zhuǎn)歸. 中華內(nèi)科雜志,1999,38:370-372.9，Irfan M,Kakepoto GN,Khursheed M.Primary myelodysplastic syndrome:clinical spectrum of 53 cases.JPMA J Pak Med Assoc,1998,48:69-73.10，Yoshid

24、a Y,Oguma H,Mackawa J.Refractory myelodysplastic anaemia with hypocellular bone marrow.J Clin pathol,1988,41:703-707.11，Rois A,Camizo MC,Sanz MA，et al.Bone marrow biopsy in myelodysplastic syndrome:morphological characteristics and contribution to study of prognostic factor.Br J Haematol,1990,20:33.

25、12，Tuncer MA，Puglince H，Hiessonmer G,et al.Primary myelodysplastic syndrome in children:the clinical experience in 33 cases.Br J Haematol,1992,82:347.13，Newirtova R,Mocikova K，Masilova J,et al.Mixed myelodysplastic and myeloproliferative syndrome. Leuk Res,1996,20:719-726.14，Sato J,Kim S,Setteri C,e

26、t al.Measurement of secondary colony formation after 5 weeks in long-term cultures in patients with myelodysplastic syndrome.Leukemia,1998，12:1187-1194.15，Young NS.The problem of clonality in aplastic anemia:Dr,Damesheks riddle,restated.Blood,1992,79:1385-1392.16，Nishimura M,Yamada T,Andoh T,et,al.G

27、ranulocyte colony-stimulating factor(G-CSF) dependent hematopoiesis with monosomy 7 in a patient with severe aplastic anemia after ATG/CsA/G-CSF combined therapy.Int J Hematol，1998,68:203-211.17，Narayanan MN,Geary CG,Fremont AJ,et al.Long-term follow-up of aplastic anemia.Br J Haematol,1994,85:837-8

28、43.18，Tamai Y,Takami H,Nakahata R,et al.Hematological characteristics of hypoplastic MDS patients with chromosomal abnormalitilies,who had been followed for aplastic anemia with normal karyotypes.Rinsho-Ketueki,1997,38:1243-1248.20，de Planque MM,Bacigalupo A,Wursch A,et al.Long-term follow-up of sev

29、ere aplastic anaemia patients treated with antithymocyte globulin.Br J Haematol,1989,73:121.21，Tichelli A,Gratwohl A,Nissen C,et al.Morphology in patients with severe aplastic anemia treated antilymphocyte globulin.Blood,1992,80:337-345.22，Elghetany MT, Hudnall SD,Gardner FH.Peripheral blood picture

30、 in primary hypocellular refractory anemia and idiopathic acquired aplastic anemia:an additional tool for differential diagnosis.Haematologica,1997,82:21-24.23，Eaves CI.Peripheral blood stem cells reach heights.Blood,1993,82:1957-1959.24，Bessho F,Ohnishi H,Tabuchi K,et al.Significance of electron-de

31、nse deposits in the mitochondrial matrix of erythroid precursors in aplastic anaemia and myelodysplastic syndrome.Br J Haematol，1999,105:149-154.25，Jonasova A,Neuwirtova R,Cermak J,et al.Cyclosporin A therapy in hypoplastic MDS patients and certain refratory in anaemia without hypoplastic bone marro

32、w.Br J Haematol,1998,100:304-309.26，Bisema DH,van den Twell JG,Verdonch LF.Immunosuppression therapy for hypoplastic myelodysplastic syndrome.Cancer,1997,79:1548-1551.27，Enright H,Jacob SH,Vercellotti G,et al.Paraneoplastic autoimmunue phenomena in patients syndrome:response to immunosuppressive therapy.Br J Haematol,1995,91:40