肝硬化的類型、病理改變、臨床表現、診斷和治療

1、肝硬化是一種常見的慢性病，可由多種原因引起。肝細胞彌漫性變性壞死，繼而出現纖維組織增生和肝細胞結節(jié)狀再生，這三種病變反復交錯進行，導致肝小葉結構和血液循環(huán)途徑逐漸被改建，使肝變小、變硬、變形引發(fā)門脈高壓癥和肝功能障礙，稱為肝硬化。肝硬化的分類國際上按形態(tài)上分為：小結節(jié)型、大結節(jié)型、大小結節(jié)混合型及不全分隔型肝硬化（為肝內小葉結構尚未完全改建的早期硬變）。我國采用的是結合病因、病變特點以及臨床表現的綜合分類法：門脈性、壞死后性、膽汁性、 淤血性、 寄生蟲性和色素性肝硬化等。以上除壞死性肝硬化相當于大結節(jié)及大小結節(jié)混合型外，其余均相當于小結節(jié)型。其中門脈性肝硬化最常見，其次是壞死后肝硬化，其他類型

2、少見。病理改變一、門脈性肝硬化門脈性肝硬化可由多種因素引起，但在歐美以長期酗酒者多見（酒精性肝硬化），在我國及日本，病毒性肝炎則是其主要原因（肝炎后肝硬化）。肉眼變化，早中期肝體積正?；蚵栽龃?，質地正?；蛏杂玻笃诟误w積縮小，重量減輕。 由正常的1500 減至 1000g 以下。 肝硬度增加，表面呈顆粒狀或小結節(jié)狀，大小較一致，最大直徑不超過 1cm.切面見小結節(jié)周圍為纖維組織條索包繞，結節(jié)呈黃褐色（脂肪變）或黃綠色（淤膽）彌漫分布全肝。鏡下，正常肝小葉結構被破壞，廣泛增生的纖維組織將肝細胞再生結節(jié)分割包繞成大小不等、圓形或橢圓形的肝細胞團，稱為假小葉。假小葉內肝細胞排列紊亂，可有變性、壞死及

3、再生現象。再生的肝細胞體積較大，核大染色深，常出現雙核肝細胞。中央靜脈缺如，偏位或有兩個以上。假小葉外周增生的纖維組織中有數量不等慢性炎癥細胞浸潤，小膽管受壓而出現膽汁瘀積現象，同時也可見到新生的細小膽管和無管腔的假膽管。二、壞死后肝硬化壞死后肝硬化，相當于大結節(jié)型肝硬化和大小結節(jié)混合型肝硬化，是在肝實質發(fā)生大片壞死的基礎上形成的。肉眼觀， 肝體積縮小，重量減輕，質地變硬。與門脈性肝硬化不同之處在于肝變形明顯，肝左葉明顯萎縮，結節(jié)大小懸殊，直徑在，最大結節(jié)直徑可達6cm.切面見結節(jié)周圍的纖維間隔明顯增寬并且厚薄不均。鏡下， 正常肝小葉結構消失，代之以大小不等的假小葉。假小葉內肝細胞常有不同程度

4、的變性和膽色素沉著。假小葉間的纖維間隔較寬闊且厚薄不均，其內有較多的炎細胞浸潤和增生的膽小管。三、膽汁性肝硬化因膽道阻塞，膽汁淤積而引起的肝硬化，較少見，分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性者更為少見。（ 1）繼發(fā)性膽汁肝硬化常見原因為膽道系統的阻塞，如膽石，腫瘤（胰頭癌，vater 壺腹癌）等對肝外膽道的直接阻塞或外在壓迫，引起膽管狹窄或閉鎖。在兒童患者多為肝外膽道先天閉鎖，總膽管的囊腫等。早期肝體積常輕度增大，表面光滑或呈細顆粒狀，硬度中等，相當于不全分隔型。肝外觀常被膽汁染成深綠或綠褐色。鏡下肝細胞胞漿內膽色素沉積。肝細胞因淤膽而變性壞死，表現為肝細胞體積增大，胞漿疏松呈網狀，核消失， 稱為網

5、狀或羽毛狀壞死。毛細膽管淤膽，膽栓形成。壞死區(qū)膽管破裂，膽汁外溢，形成膽汁湖。門膽管區(qū)擴張及小膽管增生，纖維組織增大及小葉改建遠較門脈性及壞死后肝硬化輕，伴有膽道感染時則見門管區(qū)及增生的結締組織內有多量中性粒細胞浸潤甚至微膿腫形成。原發(fā)性膽汁性肝硬化又稱慢性非化膿性破壞性膽管炎，病因不明，可能與自身免疫有關。我國較少見，多發(fā)生于中年以上婦女。臨床表現為慢性阻塞性黃疸，肝大和因膽汁刺激引起的皮膚瘙癢等。患者常伴有高脂血癥和皮膚黃色瘤。肝內外的大膽管無明顯病變。門管區(qū)小葉間膽管上皮可發(fā)生空泡變性及壞死并有淋巴細胞浸潤，繼而小膽管破壞并出現淤膽現象，纖維組織增生并侵入，分割肝小葉，最終發(fā)展為肝硬化。

6、臨床表現代償期 可有肝炎臨床表現，亦可隱匿起病?？捎休p度乏力、腹脹、肝脾輕度腫大、輕度黃疸，肝掌、蜘蛛痣。失代償期主要表現為門脈高壓癥和肝功能不全門脈高壓癥：主要由于肝正常結構被破壞，肝內血液循壞被改建所致。原因有：竇性阻塞， 由于肝內廣泛的結締組織增生，肝血竇閉塞或竇周纖維化，使門靜脈循環(huán)受阻；竇后性阻塞：假小葉及纖維結締組織壓迫小葉下靜脈，使肝竇內血流流出受阻，繼而阻塞門靜脈血流流入肝血竇；竇前性阻塞：肝動脈小分支與門靜脈小分支在匯入肝竇前形成異常吻合，使壓力高的動脈血流入門靜脈。門靜脈壓升高后，胃腸脾等器官的靜脈血回流受阻。晚期因代償失調，患者常出現以下臨床癥狀和體征：慢性淤血性脾腫大：

7、70%-85%患者會出現。肉眼觀，脾腫大，重量多在500g 以上，少數達 800-1000g 。質地變硬，包膜增厚，切面呈紅褐色。鏡下見脾竇擴張，竇內皮細胞增生腫大， 脾小體萎縮。紅髓內有含鐵血紅素沉著及纖維組織增生，形成黃褐色含鐵結節(jié)。脾腫大后可引起脾功能亢進。胃腸淤血水腫：影響消化，吸收功能，導致患者出現腹脹，食欲不振的癥狀。（ 3）腹水：在晚期出現，為淡黃色透明的漏出液，量較大，以致腹部明顯膨隆。腹水形成的原因有：門靜脈高壓使門靜脈系統的毛細血管流體靜壓升高，液體自竇壁流出，部分經肝包膜漏入腹腔，肝細胞合成白蛋白功能降低，導致低蛋白血癥，使血漿膠體滲透壓降低，肝滅能作用降低，血中醛固酮，

8、抗利尿素水平升高，引起鈉水潴留、（ 4）側支循環(huán)形成：門靜脈高壓使部分門靜脈血經門體靜脈吻合支繞過肝直接通過上下腔靜脈回到右心。主要的側枝循環(huán)和合并癥有：食管下段靜脈曲張，出血。途徑是門靜脈- 胃冠狀動脈- 食管靜脈叢- 臍靜脈 - 上腔靜脈。如食管下段靜脈叢曲張發(fā)生破裂可發(fā)生大嘔血，是肝硬化患者常見的死因之一。直腸靜脈（痔靜脈）叢曲張。 途徑是門靜脈-腸系膜下靜脈 痔靜脈 - 髂內靜脈 下腔靜脈。該靜脈叢破裂常發(fā)生便血，長期便血可引起貧血；3臍周及腹壁靜脈曲張。門靜脈-臍靜脈-臍周靜脈網-腹壁上、下靜脈 - 上、下腔靜脈。臍周靜脈網高度擴張，形成“海蛇頭”。肝功能不全: 肝細胞長期反復受破壞

9、使肝細胞數量減少，加之肝循環(huán)障礙所引起的臨床表現有：1 ）對激素的滅能作用減弱：由于肝對雌激素滅能作用減弱，導致雌激素水平升高，體表的小動脈末梢擴張形成蜘蛛狀血管痔和肝掌（患者手掌大，大小魚際常發(fā)紅，加壓后褪色）。此外，男性患者可出現睪丸萎縮，乳腺發(fā)育癥。女性患者出現月經不調，不孕等。2）出血傾向：患者有鼻出血，牙齦黏膜漿膜出血及皮下淤斑等。主要由肝合成凝血酶原、凝血因子和纖維蛋白減少以及脾腫大后脾功能亢進，血小板破壞過多所致。3）膽色素代謝障礙：因肝細胞壞死及肝內膽管膽汁淤積而出現的肝細胞性黃疸，多見于肝硬化晚期。4）蛋白質合成障礙：肝細胞受損傷后，合成白蛋白功能降低，使血漿蛋白降低。同時由

10、于從胃腸道吸收的一些抗原性物質不經肝細胞處理，直接經側枝循環(huán)進入體循環(huán)，刺激免疫系統合成球蛋白過多，故出現血漿白/球蛋白比值降低甚至倒置的現象。5）肝性腦?。?肝昏迷）：是肝功能極度衰竭的結果，主要由于腸內含氮物質不能在肝內解毒而引起的氨中毒，是導致肝硬化患者死亡的又一原因。肝硬化往往因引起并發(fā)癥而死亡，上消化道出血為肝硬化最常見的并發(fā)癥，而肝性腦病是肝硬化最常見的死亡原因。肝性腦病、感染肝炎、原發(fā)性肝癌、肝腎綜合征、門靜脈血 栓形成、呼吸系統損傷、腹腔積液。診斷代償期慢性肝炎病史及癥狀可供參考如有典型蜘蛛痣、肝掌應高度懷疑。肝質地較硬或不平滑及（或）脾大>2cm,質硬，而無其他原因解釋

11、，是診斷早期肝硬化的依據。肝功能可 以正常。蛋白電泳或可異常，單氨氧化酶、血清 P-m-P升高有助診斷。必要時肝穿病理檢 查或腹腔鏡檢查以利確診。失代償期癥狀、體征、化驗皆有較顯著的表現，如腹腔積液、食 管靜脈曲張。明顯脾腫大有脾功能亢進及各項肝功能檢查異常等，不難診斷。但有時需與其他疾病鑒別。對于肝硬化，常見的實驗室檢查有：（實診194 頁）（ 1 ）血常規(guī)槍查代償期多正常；失代償期可不同程度貧血，脾功能亢進者，WBG口 PLT減少。（ 2）尿液檢查代償期一般無變化；膽汁淤積引起的黃瘟時，尿中膽紅索陽性，尿膽原減少或陰性；肝細胞損傷引起黃疸時，尿中膽紅素陽性，尿膽原亦可增加；有時可見到尿蛋白

12、、管型和血尿， 部分患者尿糖陽性。（ 3） 糞便檢查代償期正常；失代償期糞便中可見脂滴，部分患者可見淀份顆粒和肌纖維，有上消化道出血時便潛血陽性或可見柏油樣便。（ 4） 臨床化學檢查代償期肝硬化血液化學檢查可正?；騼H有輕度改變；失代償期肝臟有較嚴重的全面損害時，肝功能發(fā)生障礙，血液化學檢驗可出現明顯改變。A 血清蛋白質測定和蛋白電泳分析血清總蛋白正常、降低或升高，自蛋白減低球蛋白增高，白蛋白/球蛋白比值降低（ A/G小于等于1）;血清蛋白電泳分析丫球蛋白明顯增 高，白蛋白減低，“球蛋白和3球蛋白輕度增高。B 血清膽紅素檢查重型肝硬化總膽紅素和結合膽紅素有不同程度增高。血清膽紅素持續(xù)增高提示預后

13、不良。C 血清膽汁酸檢查 總膽汁酸（TBA不僅可反映肝細胞損害，還有助于評估預后和提示 病變復發(fā)。文獻報道，肝硬化病例中，TBA> 50d .mol/L 者，病死率為67%D 血清酶檢查D1 轉氨酶：代償期肝硬化或不伴有活動性炎癥的肝硬化，ALT（丙氨酸氨基轉移酶）和AST （門冬氨酸氨基轉移酶）多為正常；肝硬化活動期可升高；ALT和AST常為輕、中度改變，一般以ALT增高較明顯，伴有肝細胞嚴重壞死時AST升高。酒精性肝硬化 AST/ALT>2。D2 MAO（單胺氧化酶）和 PH （脯氨酰羥化酶）：隨肝纖維化和肝硬化的進展，反映肝 臟纖維化和肝硬化的酶活性不斷地高。MAOB重癥肝硬

14、化和伴肝癌的肝硬化時明顯增高，早期肝硬化時升高不明顯；PH 在肝硬化時亦明顯升高，而且其活性升高與肝細胞壞死及纖維化程度相平行。D3 y-GT （y谷氨?；D移酶）和 ALP （堿性磷酸酶）y-GT升高者占90%,ALP增高者占70% 丫 - GT在肝炎后肝硬化可增高，在膽汁淤滯性肝硬化及酒精中毒性肝硬化明顯 升高；ALP活性增高主要是肝型和小腸型ALP;合并肝癌時丫 GT和ALP均明顯升高。E 纖維化的其他血清指標血清 PIIIP （ III 型前膠原末端肽）、IV 型膠原（CIV）及其分解片段（7S片段、NC1片段）及LZ FN、UN HA等指標均可出現不同程度的改變。血清 PIIIP 是

15、敏感的肝纖維化指標，其升高只發(fā)生在肝硬化的早期，故為肝硬化早期化學指標。F 凝血酶原時間（肝）代償期可正常，失代償期延長，注射維生素K 不能糾正。（ 5）免疫學檢查a IgG,lgA 增高，以IgG增高最顯著，與丫球蛋白增高相平行。b 部分患者可出現非特異性自身抗體（ ANA SMA AM有）陽性。c.半數以上患者T淋巴細胞數低于正常，CD3 CD4 CDS細胞均有不同程度減低。d 肝炎病毒血清標志物檢查可輔助病因診斷。假如肝硬化是由病毒性肝炎慢性化后演變來的，則HBV HCW HOVW毒血清標志物檢測可為陽性；亦可在上述基礎上與 HAVF口 HEV重建感染，病情加重。e AFP檢測在活動性肝

16、硬化時可升高；合并原發(fā)性肝癌時明顯升高。如轉氨酶正常而AFP持續(xù)升高，應懷疑是原發(fā)性肝癌。（6 ）腹水檢查 抽腹腔積液做常規(guī)檢查、腺甘脫氨酶（ ADA測定、細菌培養(yǎng)及細胞學檢查。（ 7）肝穿刺活組織檢查可見肝組織彌漫性纖維化、假小葉和再生結節(jié)形成。（8） . 影像學檢查線檢查食管-胃底鋇劑造影，可見食管-胃底靜脈出現蟲蝕樣或蚯蚓樣靜脈曲張變化。型及彩色多普勒超聲波檢查肝被膜增厚，肝臟表面不光滑，肝實質回聲增強，粗糙不勻稱，門脈直徑增寬，脾大，腹腔積液。檢查肝臟各葉比例失常，密度降低，呈結節(jié)樣改變，肝門增寬、脾大、腹腔積液。）（9） 門靜脈壓力測定經頸靜脈插管測定肝靜脈楔入壓與游離壓，二者之差為

17、肝靜脈壓力梯度（HVPG ,反映門靜脈壓力。正常多小于 5mmHg大于10mmHgiW為門脈高壓癥。治療. 早期肝硬化是因組織結構紊亂而致肝功能障礙。目前尚無根治辦法。主要在于早期發(fā)現和阻止病程進展，延長生命和保持勞動力。（一）針對肝硬化的治療1 . 支持治療靜脈輸入高滲葡萄糖液以補充熱量，輸液中可加入維生素C、胰島素、氯化鉀等。注意維持水、電解質、酸堿平衡。病情較重者可輸入白蛋白、新鮮血漿。2 . 肝炎活動期可給予保肝、降酶、退黃等治療：如肝泰樂、維生素Co必要時靜脈輸液治療，如促肝細胞生長素，還原型谷胱甘肽、甘草酸類制劑等。3 . 口服降低門脈壓力的藥物心得安 （應從小量開始，遞增給藥），

18、硝酸酯類，鈣通道阻滯劑等4 補充 B 族維生素和消化酶如維康福、達吉等。5 脾功能亢進的治療可服用升白細胞和血小板的藥物（如利血生、鯊肝醇、 氨肽素等），必要時可行脾切除術或脾動脈栓塞術治療。6 腹腔積液的治療 一般治療 包括臥床休息，限制水、鈉攝入。利尿劑治療如雙氫克尿暖，隔日或每周 12次服用。氨苯蝶咤，飯后服用。主要使用安體舒通和速尿。如利尿效果不明顯，可逐漸加量。利尿治療以每天減輕體重不超過公斤為宜，以免誘發(fā)肝性腦病、肝腎綜合征。腹水漸消退者，可將利尿劑逐漸減量。反復大量放腹腔積液加靜脈輸注白蛋白 用于治療難治性腹腔積液。每日或每周3次放腹腔積液，同時靜脈輸注白蛋白。提高血漿膠體滲透壓

19、每周定期少量、多次靜脈輸注血漿或白蛋白。腹腔積液濃縮回輸用 于治療難治性腹腔積液，或伴有低血容量狀態(tài)、低鈉血癥、低蛋白血癥和肝腎綜合征病人，以及各種原因所致大量腹腔積液急需緩解癥狀病人。腹腔-頸靜脈引流術即PVS術，是有效的處理肝硬化、腹腔積液的方法。但由于其有較多的并發(fā)癥，如發(fā)熱、細菌感染、肺水腫等，故應用受到很大限制。經頸靜脈肝內門體分流術（TIPS）能有效降低門靜脈壓力，創(chuàng)傷小，安全性高。適用于食管靜脈曲張大出血和難治性腹腔積液，但易誘發(fā)肝性腦病。（ 7） 門靜脈高壓癥的外科治療適應證為食管-胃底靜脈曲張破裂出血，經非手術治療無效；巨脾伴脾功能亢進；食管靜脈曲張出血高危患者。包括門腔靜脈

20、分流術，門奇靜脈分流術和脾切除術等。（ 8）肝臟移植手術適用于常規(guī)內外科治療無效的終末期肝病。包括難以逆轉的腹腔積液；門脈高壓癥，并出現上消化道出血；嚴重的肝功能損害（ Child分級C級）；出現肝腎 綜合征；出現進行性加重的肝性腦病；肝硬化基礎上并發(fā)肝癌。（二）乙肝肝硬化的抗病毒治療1. 一般適應證包括：HBeAg陽性者，HBV-DN售105拷貝/ml （相當于20000IU/ml ） ; HBeAg陰性者， HBV-DN售 104 拷貝/ml （相當于 2000U/ml ）; ALTA 2XULN;如用 IFN 治療，ALT 應w 10 XULN血清總膽紅素應< 2XULNALT&l

21、t; 2XULN但肝組織學顯示 KnodellHAI >4,或炎 性壞死A G2或纖維化A S2。對才I續(xù)HBV-DN郊日性、達不到上述治療標準，但有以下情形之 一者，亦應考慮給予抗病毒治療：對 ALT大于ULN且年齡40歲者，也應考慮抗病毒治 療（出）；對 ALT持續(xù)正常但年齡較大者（>40歲），應密切隨訪，最好進行肝組織活檢；如果肝組織學顯示 KnodellHAI >4,或炎性壞死R G2,或纖維化R S2,應積極給予抗病 毒治療（n）;動態(tài)觀察發(fā)現有疾病進展的證據（如脾臟增大）者，建議行肝組織學檢查，必要時給予抗病毒治療（出）。治療藥物包括干擾素 （普通干擾素、長效干擾

22、素）和核苷（酸）類似物（拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋酯、克拉夫定等）。（三）其他治療1 .免疫調節(jié)治療 胸腺肽和“胸腺素在急慢性乙肝中常用，可調節(jié)機體免疫。2. 中藥及中藥制劑治療保肝治療對于改善臨床癥狀和肝功能指標有一定效果。（四）并發(fā)癥的治療1. 自發(fā)性腹膜炎選用主要針對革蘭陰性桿菌并兼顧革蘭陽性球菌的抗菌藥物。如三代頭抱、環(huán)丙沙星等。根據藥敏結果和病人對治療的反應調整抗菌藥物。用藥時間12周。2. 肝腎綜合征腎功能的改善有賴于肝功能的好轉，故治療重在肝臟原發(fā)病的治療。在此基礎上進一步治療。迅速控制上消化道大出血、感染等誘發(fā)因素?？刂戚斠毫烤S持水、 電解質及酸、堿平衡

23、。擴容治療選用右旋糖酊、白蛋白、血漿、全血及自身腹腔積液濃縮 回輸等，少用或不用鹽水。可與利尿劑及小劑量強心藥聯用。血管活性藥物的應用如多巴胺、前列腺素E2可改善腎血流，增加腎小球濾過率。 透析治療包括血液透析和腹膜透析，適用于急性病例，有肝再生可能者，或有可能做肝移植者。否則只是延長患者的死亡過程而已。 外科治療與肝移植，經頸靜脈肝內門體分流術適用于肝硬化伴有頑固性腹水并發(fā)肝腎綜合征者。但效果尚不能令人滿意。術后仍需輔以透析治療。肝移植術是目前公認的療效最好的治療方法。其他治療：避免強烈利尿、單純大量放腹水及使用損害腎功能的藥物。3. 肝性腦病 消除誘因、低蛋白飲食。 糾正氨中毒：口服乳果糖

24、，乳果糖可酸化腸道、保持大便通暢、改變腸道pH 值，使腸道產氨量及吸收氨量減少，并能減少內毒素血癥及其他毒性物質吸收。一般與谷氨酸鈉合并使用可抵消副作用，增強療效。門冬氨酸鉀鎂：與氨結合形成天門冬酰胺而有去氨作用。支鏈氨基酸治療、拮抗相關性毒素。積極防止腦水腫。各種頑固、嚴重的肝性腦病、終末期肝病可行人工肝、肝移植術。4. 食管 -胃底靜脈曲張破裂出血如不及時搶救，可危及生命。建立血流動力學監(jiān)護，擴容、輸血、降低門脈壓（生長抑素、奧曲肽、硝酸甘油+垂體后葉素）、止血、抑酸、三管壓迫止血、內鏡治療、胃冠狀靜脈栓塞、外科手術、經頸靜脈肝內門體靜脈支架分流術。5. 原發(fā)性肝癌的治療目前可應用手術、介入（血管栓塞+CT導引局部消融）、局部放療（丫刀、直線加速器、三維適形放療）等治療手段個體化治療肝癌。利卡汀、索拉菲尼、基因治療、生物治療可防止復發(fā)。預后肝硬化的預后與病因、肝功能代償程度及并發(fā)癥有關。酒精性肝硬化、膽汁性肝硬化、肝淤血等引起的肝硬化，病因如能在肝硬化未進展至失代償期前予以消除，則病變可趨靜止，相對于病毒性肝炎肝硬化和隱源性肝硬化好。Child-Pugh分級與預后密切相