透明質(zhì)酸與骨關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展

1、()74透明質(zhì)酸與骨關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展楊小立劉淼(西安交通大學(xué)第一醫(yī)院疼痛科,西安710061)骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)是一種危害中老年人健康的慢性進(jìn)行性骨關(guān)節(jié)病。臨床上以膝骨關(guān)節(jié)炎最常見。隨著世界老齡化人口的增加,OA發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì),嚴(yán)重影響中老年人的生活質(zhì)量,其臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、膜的改變,、。OA,包括增齡、磨損、遺傳等因素,這些因素抑制軟骨基質(zhì)蛋白多糖合成,促進(jìn)蛋白多糖、透明質(zhì)酸和膠原的降解。另外細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、免疫因1素等都可能與OA的發(fā)病有關(guān)。細(xì)胞外基質(zhì)(ex2tracellularmatrix,ECM)在OA病理機(jī)制中的作用日趨受到重視,其中透明質(zhì)

2、酸(hyaluronicacid,HA)作為ECM的重要組成部分更是研究的熱點(diǎn)。HA由Meyer和Palmer于1934年從牛眼的玻璃體中提取并命名。近年來,在其結(jié)構(gòu)、功能和臨床應(yīng)用方面都取得了較大進(jìn)展?，F(xiàn)就HA在關(guān)節(jié)中的生物學(xué)作用及其對(duì)OA的治療機(jī)理綜述如下。HA是一種獨(dú)特的線性粘多糖,廣泛存在于人體和動(dòng)物結(jié)締組織的ECM,由N2乙酰葡萄糖胺和D2葡萄糖醛酸雙糖單位有規(guī)律地重復(fù)交聯(lián),形成高分子氨基聚糖,約含有12500個(gè)雙糖單位,分子量66為2.0×107.2×10。它是7種氨基聚糖中唯一不含硫酸基團(tuán)者,且能以自由鏈形式在體內(nèi)游離存在。關(guān)節(jié)內(nèi)HA主要由軟骨細(xì)胞和滑膜B細(xì)胞

3、分2泌,是關(guān)節(jié)滑液和軟骨基質(zhì)的重要成分。具有較強(qiáng)的親水性和高度粘彈性,此特性隨HA分子量及3濃度的不同而變化。HA在關(guān)節(jié)中的半衰期為12天,在滑液中的濃度為2.54.0g/L,基質(zhì)中95%的HA在外周淋巴結(jié)中降解,其最終產(chǎn)物是水和二氧化碳。而血液循環(huán)中80%的HA由肝臟攝取,血漿中HA的半衰期為2.55.5min。HA的降解酶主要是透明質(zhì)酸酶,其次還有2D2葡萄糖醛酸酶和2D乙酰氨基葡萄糖酶。HA在關(guān)節(jié)中以下列幾種形式存在并發(fā)揮作用:HA,對(duì)滑膜細(xì)胞和膠原纖維起著支持;軟骨基質(zhì)內(nèi)的蛋白多糖以聚合體的形式存在,被包繞在膠原纖維間基質(zhì)內(nèi),維持膠質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)充盈且具有高度彈性,而HA賦予軟骨特殊的多孔

4、性和彈性,因此HA與蛋白多糖的相互作用4在維持軟骨組織的完整性上起重要作用。4近期研究表明,HA對(duì)位于滑膜和滑膜下的傷害性感受器及感覺纖維的興奮性具有較強(qiáng)的抑制作用。Manicourt報(bào)道關(guān)節(jié)內(nèi)生理應(yīng)力增加時(shí),HA的含量也增加,可見HA作為蛋白多糖聚合體的重要成分,具有抗壓作用。HA分子的屏障作用限制了炎性介質(zhì)釋放與擴(kuò)散,對(duì)關(guān)節(jié)軟骨起化學(xué)保護(hù)作用,Forrester和Balazs證實(shí)無論是在體外或體內(nèi),HA溶液對(duì)吞噬細(xì)胞的游走、吞噬,前列腺素的釋放,淋巴細(xì)胞的游走及向母細(xì)胞的轉(zhuǎn)化都具有明顯3,4的抑制作用。HA對(duì)炎性反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)作用為:(1)抑制前列腺素E2的水平;(2)抑制炎性細(xì)胞的趨化及

5、移動(dòng);(3)抑制吞噬細(xì)胞的吞噬作用;(4)抑制氧自由基的產(chǎn)生。其它氨基多糖不具有這種特性。OA是一組由多種原因?qū)е碌囊躁P(guān)節(jié)軟骨退變?yōu)橹饕±硖卣鞯呐R床綜合征,其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜。關(guān)節(jié)內(nèi)HA減少和理化特性的改變可能是其中的一個(gè)重要環(huán)節(jié),受累關(guān)節(jié)軟骨表面粗糙和退化,無定形結(jié)構(gòu)層消失,其屏障作用不存在。Nguyen研究證明在OA退化軟骨中,間質(zhì)溶素的mRNA濃度顯著增加。軟骨基質(zhì)中的蛋白多糖降解增加,使軟骨結(jié)構(gòu)破壞,粘彈性降低,進(jìn)而使軟骨下骨邊緣骨質(zhì)增生,滑膜炎性腫脹。同時(shí),由于滑液中HA濃度和分子量降低,使?jié)櫥偷挚箼C(jī)械力作用的功能產(chǎn)生障礙。Goldbergn報(bào)道OA動(dòng)物模型中滑液HA的含量較對(duì)照

6、組有降低趨勢(shì)。因此HA變化會(huì)對(duì)OA的發(fā)84()病產(chǎn)生以下作用:HA粘彈性下降對(duì)關(guān)節(jié)的機(jī)械保護(hù)作用減弱,使軟骨易于老化和磨損;HA分子屏障作用減弱,使關(guān)節(jié)內(nèi)的炎性介質(zhì)和組織被破壞或降解產(chǎn)物和白細(xì)胞介素21(IL21)等得以迅速擴(kuò)散,加重滑膜炎癥,并促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶類(MMPs)的合成與激活,加劇軟骨破壞;HA減少使其對(duì)滑膜細(xì)胞及膠原纖維支持和穩(wěn)定作用減弱,使之易于破壞;HA分子量減少可解除HA對(duì)炎性細(xì)胞的抑制作用,使滑膜炎癥加重;HA粘彈性下降,使其對(duì)傷害性感受器的膜穩(wěn)定作用減弱,使關(guān)節(jié)疼痛加劇,活動(dòng)度下降。同時(shí)滑液回流障礙,使炎性介質(zhì)、組織代謝產(chǎn)物在關(guān)節(jié)腔內(nèi)堆積,加重,ECM(包括硫酸軟骨素

7、、。HA可以使膠原凝膠中培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞硫酸軟骨素的合成增加。經(jīng)HA處理的綿羊模型中,釋放入滑5液的硫酸軟骨素的含量降低。Stove等人發(fā)現(xiàn),單獨(dú)使用HA使OA患者軟骨中蛋白多糖(PG)產(chǎn)量降誘導(dǎo)的PG產(chǎn)量降低有相反作用,因低,但對(duì)IL21此,HA對(duì)軟骨基質(zhì)的抗炎作用更可能由于間接阻斷了細(xì)胞因子對(duì)基質(zhì)的降解作用。Kikuchi研究發(fā)現(xiàn),外源性HA可以使海藻珠培養(yǎng)基及軟骨組織中軟骨細(xì)胞新合成的PG由胞周基質(zhì)向遠(yuǎn)基質(zhì)移動(dòng),說明HA可能影響PG分布和運(yùn)動(dòng)。纖維結(jié)合蛋白碎片粘附或滲入軟骨可增加基質(zhì)金屬蛋白酶水平并抑制PG合成,而HA可抑制人軟骨培養(yǎng)體中纖維結(jié)合蛋白碎片誘導(dǎo)的PG損耗,從而對(duì)軟骨細(xì)胞ECM

8、產(chǎn)生保護(hù)作用。4.外源性HA的臨床應(yīng)用(1)外源性HA的發(fā)展Balazs于二十世紀(jì)60年代首次提出粘彈性補(bǔ)3劑、腹腔肌腱粘連的抑制劑,還用于燒傷的矯形及眼科等方面的治療。(2)HA粘彈性補(bǔ)充治療OA的機(jī)理68提高關(guān)節(jié)腔內(nèi)HA的含量,其覆蓋于關(guān)節(jié)軟骨和滑膜的表面,修復(fù)已破壞的生理屏障,防止軟骨基質(zhì)進(jìn)一步丟失,保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨。研究表明,OA時(shí)滑膜炎可以使關(guān)節(jié)內(nèi)壓力升高,當(dāng)關(guān)節(jié)內(nèi)壓上升0.671.33kPa時(shí),并造,”進(jìn)入軟骨基質(zhì),從而保護(hù)了蛋,保護(hù)軟骨機(jī)械性能免受損害,阻斷OA的發(fā)生。Rydell和Bal2azs研究發(fā)現(xiàn),注入HA后,在關(guān)節(jié)軟骨面形成一層粘彈性保護(hù)膜,并見膜下軟骨修復(fù)。增強(qiáng)關(guān)節(jié)滑液的

9、潤(rùn)滑作用,改善關(guān)節(jié)的活動(dòng)功能。OA時(shí)滑膜產(chǎn)生纖維變性和增厚,限制了關(guān)節(jié)活動(dòng),并且關(guān)節(jié)周圍的肌肉因疼痛而產(chǎn)生保護(hù)性痙攣,關(guān)節(jié)活動(dòng)受到進(jìn)一步限制,并增加局部受壓部位的退行性變,引起關(guān)節(jié)的纖維性強(qiáng)直。關(guān)節(jié)活動(dòng)減少勢(shì)必引起關(guān)節(jié)軟骨面所受應(yīng)力的減少。外源性HA增加了關(guān)節(jié)的潤(rùn)滑,加大了關(guān)節(jié)的活動(dòng)范圍,可使關(guān)節(jié)軟骨間接受一定壓力,而這種壓力能促進(jìn)滑液中某些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入軟骨,有利于軟骨修復(fù)。限制炎性介質(zhì)的擴(kuò)散,對(duì)關(guān)節(jié)軟骨起化學(xué)保護(hù)作用。采用免疫化學(xué)檢查,組織培養(yǎng)等方法證明,OA滑液中的IL21、TNF2a作用于軟骨細(xì)胞,與軟骨細(xì)胞膜上的受體結(jié)合,形成激素受體復(fù)合物,再作用于細(xì)胞內(nèi),干擾其代謝。促進(jìn)滑膜細(xì)胞合成

10、自身HA,并進(jìn)入軟骨表層與蛋白多糖結(jié)合,修復(fù)軟骨。外源性HA進(jìn)入關(guān)節(jié)腔內(nèi)改善了滑膜細(xì)胞的周圍環(huán)境,促進(jìn)滑膜細(xì)胞合成自身HA。同時(shí),HA可進(jìn)入軟骨表層與蛋白多糖非共價(jià)結(jié)合,形成關(guān)節(jié)軟骨特有的巨分子,即聚合素。聚合素充填于受損的膠原網(wǎng)中,有助于將蛋白多糖錨固在基質(zhì)中,因蛋白多糖含大量陰離子,使得軟骨基質(zhì)與周圍組織相比存在著滲透壓的不平衡,促使周圍水分向軟骨基質(zhì)聚集,從而保持了軟骨基質(zhì)的水合狀態(tài),恢復(fù)組織彈性。對(duì)傷害性感受器的穩(wěn)定作用,OA痛覺的產(chǎn)生與很多因素有關(guān)。如:軟骨下細(xì)微的骨折、滑膜炎、骨髓靜脈壓升高、關(guān)節(jié)囊變厚、骨贅、關(guān)節(jié)的半脫位或畸形。HA對(duì)位于滑膜及滑膜下的傷害性感受充療法的概念,通過

11、向關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射大分子量的HA溶液,恢復(fù)關(guān)節(jié)的粘彈性,重建HA對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的保護(hù)作用,減輕滑膜炎癥和改善關(guān)節(jié)功能。自21974年,外源性HA由Peyron等首次應(yīng)用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療OA,取得了良好的治療效果,隨之第二代、三代HA產(chǎn)品相繼問世,如瑞典的Healon、澳大利亞的Etamucin、美國(guó)的Amvisc和Synvisc、日本的ARTZ以及國(guó)產(chǎn)的施沛特(Sofast)。目前對(duì)于HA的基礎(chǔ)與臨床研究不斷進(jìn)展,應(yīng)用范圍更為廣泛,不僅用于治療OA、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎,而且作為關(guān)節(jié)鏡術(shù)中的軟骨保護(hù)()94器與感覺纖維的興奮性有較強(qiáng)的抑制作用。HA對(duì)傷害性的緩解作用一方面來自本身所具有的粘彈

12、性對(duì)痛覺感受器的穩(wěn)定作用,另一方面其分子屏障作用能有效地阻止炎性介質(zhì)的釋放與擴(kuò)散,減少化學(xué)物質(zhì)對(duì)傷害性感受器的刺激。由于關(guān)節(jié)疼痛緩解,關(guān)節(jié)活動(dòng)度增加,后者又促進(jìn)了滑液的回流,使局部堆積的炎性介質(zhì)、組織代謝產(chǎn)物得以清除,從而改善了關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境,緩解和阻斷了關(guān)節(jié)局部病變的惡性循環(huán)。(3)外源性HA的安全性及副作用HA制劑的特點(diǎn)為無菌、無毒、無抗原性、無趨化作用,不引起異物反應(yīng),痛,改善關(guān)節(jié)功能,療Adams在的局部反應(yīng),均未見血尿異常。綜上所述,OA是一個(gè)復(fù)雜的病理過程,涉及軟骨與基質(zhì)間諸多因素,HA是其中較重要的影響因素,因而通過關(guān)節(jié)腔補(bǔ)充外源性高分子量HA,改善關(guān)節(jié)腔生物環(huán)境,抑制炎性反應(yīng),增加

13、關(guān)節(jié)活動(dòng)度,無疑是一種好的治療手段,但HA作用機(jī)理還需要進(jìn)一步證實(shí),HA對(duì)軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞本身的作用尚有待研究,相信隨著新研究方法的不斷出現(xiàn),對(duì)HA治療OA過程中作用的認(rèn)識(shí)必將不斷深入。3view:proteoglycanaggregateprofilesinthePond2Nnkidogmodelofosteoarthritisandincaninedis2useatrophy.BrJRheumatol,1992,31:79.2PeyronJG,BalazsEA.Preliminaryclinicalassess2mentofNahyaluronateinjectionintohumana

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