超聲診斷肝纖維化的研究進(jìn)展

1、超聲診斷肝纖維化的研究進(jìn)展天津市天和醫(yī)院超聲科 肖菁摘要 肝硬化是慢性肝病肝纖維化發(fā)展的必然結(jié)果，而早期肝硬化經(jīng)過臨床有效的干預(yù)治療，部分病例可以發(fā)生逆轉(zhuǎn)。所以準(zhǔn)確判斷肝纖維化分期尤其是早期肝硬化，對指導(dǎo)臨床治療及判斷療效有重要的意義。目前，診斷肝纖維化分期仍以肝臟穿刺病理檢查為金標(biāo)準(zhǔn)。但由于肝組織的纖維化情況在肝內(nèi)分布不均，肝組織穿刺所取的肝組織僅占全肝的百萬分之一，不可避免地存在診斷性誤差；并且肝臟穿刺有創(chuàng)，且費(fèi)用高，會(huì)給患者帶來一定的痛苦，所以在臨床上普及開展肝組織活檢，還存在一定的困難。超聲以其無創(chuàng)、價(jià)格低廉，易于重復(fù)進(jìn)行等優(yōu)點(diǎn)，成為目前肝臟影像學(xué)診斷常規(guī)和首選的檢查方法。本文分別從高

2、頻超聲的應(yīng)用、對門靜脈的研究、對肝靜脈的研究、超聲組織定征、超聲彈性成像、超聲造影六個(gè)方面對超聲診斷肝纖維化的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床診斷肝纖維化提供重要診斷指標(biāo)。關(guān)鍵詞 超聲 肝纖維化 肝硬化是慢性肝病肝纖維化發(fā)展的必然結(jié)果，而早期肝硬化經(jīng)過臨床有效的干預(yù)治療，部分病例可以發(fā)生逆轉(zhuǎn)。所以準(zhǔn)確判斷肝纖維化分期尤其是早期肝硬化，對指導(dǎo)臨床治療及判斷療效有重要的意義。目前，診斷肝纖維化分期仍以肝臟穿刺病理檢查為金標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)2000年西安全國病毒性肝炎病理診斷標(biāo)準(zhǔn)1，將肝纖維化程度分為：S0-S4期；S0期為無纖維化；S1期為匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大，局限竇周及小葉內(nèi)纖維化；S2期為匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間

3、隔形成；S3期為纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，但此時(shí)還沒有形成肝硬化，纖維條索還沒有完全包繞；S4期為早期肝硬化。由于肝組織的纖維化情況在肝內(nèi)分布不均，肝組織穿刺所取的肝組織僅占全肝的百萬分之一，不可避免地存在診斷性誤差；并且肝臟穿刺有創(chuàng)，且費(fèi)用高，會(huì)給患者帶來一定的痛苦，所以在臨床上普及開展肝組織活檢，還存在一定的困難。超聲是應(yīng)用較高頻率超聲作為信息載體，從人體內(nèi)部獲得聲學(xué)參數(shù)的信息后，形成圖像，用以分析診斷疾病。其無創(chuàng)、價(jià)格低廉，易于重復(fù)進(jìn)行等優(yōu)點(diǎn)，成為目前肝臟影像學(xué)診斷常規(guī)和首選的檢查方法。本文就超聲診斷肝纖維化的研究進(jìn)展作一綜述。一、 高頻超聲的應(yīng)用近年來，慢性肝病二維聲像圖指標(biāo)綜合積分法用

4、于早期肝硬的診斷陸續(xù)有報(bào)道，慢性肝病相鄰肝纖維化分期病理組織變化的差別小，低頻超聲不能準(zhǔn)確區(qū)分，孟繁坤等2利用高頻超聲高分辨率的特性，通過觀察肝包膜、肝邊緣角、肝實(shí)質(zhì)回聲及肝靜脈壁形態(tài)四項(xiàng)指標(biāo)的改變特點(diǎn)，對肝纖維化分期進(jìn)行半定量研究。肝包膜形態(tài)按光滑纖細(xì)（1分），不光滑增厚或斷續(xù)狀（2分）、淺波紋（3分）、深波紋狀或鋸齒狀（4分）記錄；肝邊緣角按銳利（1分）、稍鈍（2分）、圓鈍（3分）記錄；實(shí)質(zhì)的形態(tài)按細(xì)顆?；蜉^粗顆粒（1分）、粗顆粒（2分）、窄條紋（3分）、寬條紋或網(wǎng)格狀（4分）記錄；肝靜脈壁按細(xì)光滑（1分）、厚或毛糙（2分）、波紋（3分）記錄。隨著纖維化級(jí)別的增高，積分值亦增高。以積分值5

5、-6分、7-8分、9-10分及大于10分為界值，相應(yīng)診斷S2以下、S2、S3、S4的敏感性、特異性均較高。另外，7-8分、9-10分診斷S2、S3的陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值較高，具有較高的診斷價(jià)值。二、對門靜脈的研究隨著慢性肝病肝纖維化的逐步發(fā)展，纖維間隔形成，血管交通支建立，高壓的肝動(dòng)脈血進(jìn)入低壓的門靜脈內(nèi)，使門靜脈壓力增高；由于肝竇纖維間隔收縮，膽管周圍纖維及膽汁淤積加重小葉周圍的機(jī)械壓力等，使門靜脈阻力增加。此兩個(gè)因素都將導(dǎo)致門靜脈內(nèi)徑增寬。溫小鳳等3研究顯示肝纖維化S4期的門靜脈主干內(nèi)徑（DPV）明顯高于S3、S2、S1和S0期，隨著肝纖維化程度的增加，DPV也逐漸增加。DPV和肝纖維化

6、分期呈正相關(guān)關(guān)系（rs=0.376），認(rèn)為DPV12mm對早期肝硬化有一定診斷價(jià)值。朱雅莉等4對肝纖維化患者門靜脈血流動(dòng)力學(xué)的研究表明門靜脈淤血指數(shù)為擴(kuò)大的管腔與血流速度的比值，對肝纖維化引起的門靜脈淤血更加敏感，若以淤血指數(shù)=0.075作為截?cái)帱c(diǎn)，診斷慢性肝炎患者肝纖維化的敏感度87.50%，特異度55.56%，陽性預(yù)測值92.45%，陰性預(yù)測值41.67%，準(zhǔn)確度80.59%，可為判斷有無肝纖維化提供了一項(xiàng)可靠的無創(chuàng)性依據(jù)。三、 對肝靜脈的研究由于肝纖維化導(dǎo)致肝靜脈彈性減低，搏動(dòng)減弱，順應(yīng)性下降，肝循環(huán)血量減少；肝臟纖維組織的收縮牽拉，肝細(xì)胞再生結(jié)節(jié)和肝小葉重建擠壓，使得管壁較薄的肝靜脈直

7、徑變小。溫小鳳等3研究顯示肝纖維化S4期的肝中靜脈內(nèi)徑（DMHV）明顯小于S3、S2、S1和S0期，隨著肝纖維化程度的增加，DMHV也逐漸縮小，DMHV和肝纖維化分期呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（rs=-0.471）。DMHV診斷肝硬化的最佳診斷值為5mm。當(dāng)DPV12mm且DMHV5mm時(shí)，二者結(jié)合起來診斷肝硬化的敏感度可達(dá)到92.59%，準(zhǔn)確度83.23%，具有更大的臨床價(jià)值。另有一些學(xué)者通過研究肝靜脈頻譜波形對肝纖維化進(jìn)行分期。Bolondi等5提出將肝靜脈頻譜波形分為HV0、HV和HV3種：（1）0型，三相波形，出現(xiàn)短暫反向血流，表現(xiàn)為2個(gè)負(fù)向波和1個(gè)正向波；（2）型，短暫反向血流消失，表現(xiàn)為2個(gè)負(fù)向

8、波峰，波幅減低；（3）型，單向流速曲線波形，與門靜脈波形相似。Bolondi等發(fā)現(xiàn)正常人全部呈三相波形，即HV0型，而肝硬化患者，除部分呈HV0型外，還可出現(xiàn)HV和HV型，認(rèn)為肝靜脈頻譜波形的改變反映了肝實(shí)質(zhì)情況。而陳曼等6對30例正常人和150例慢性病毒性肝炎后肝纖維化患者肝靜脈頻譜分析發(fā)現(xiàn)HV型、型在S3和S4組中明顯增多，但正常人肝靜脈頻譜波形并不全是HV0型。白潔等7應(yīng)用超聲對慢性肝炎患者的肝靜脈血流最大正向血流速度（VS）與最大逆向血流速度（Va）之和（V）做定量分析后得出，在慢性肝炎肝纖維化分期中，V30cm/s時(shí)，對S4的診斷敏感性為73.3%，特異性55.0%，為肝硬化的早期診

9、斷提供了另一重要途徑。四、超聲組織定征(UTCUTC是探討組織超聲特征與聲像圖表現(xiàn)之間相互關(guān)系的基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用研究，它反映生物體本身的聲學(xué)參數(shù)及結(jié)構(gòu)與組織狀態(tài)間的相互關(guān)系，尋求有效手段從超聲信號(hào)中分離出能反應(yīng)組織狀態(tài)的參數(shù)，以其作為區(qū)別不同組織及鑒別病變性質(zhì)的依據(jù)。當(dāng)超聲入射至人體，組織的細(xì)微結(jié)構(gòu)即產(chǎn)生向各個(gè)方向散射的回聲，朝向探頭與入射波方向呈180º的散射為背向散射(IBS。IBS是通過分析處理散射的射頻信號(hào)來定量反映組織的結(jié)構(gòu)和病理變化。曹小玲等8對36例經(jīng)病理確診肝纖維化的患者及31例正常對照組進(jìn)行肝IBS分析測定，以近中遠(yuǎn)區(qū)的IBS測值對肝纖維化程度做定量分析，在肝纖維化組

10、IBS測值近、中、遠(yuǎn)區(qū)分別高于正常組織26.9%、14.8 %、22.3。隨著肝纖維化程度增加，IBS值亦增高，認(rèn)為IBS可為臨床診斷肝纖維化提供一種新的定量指標(biāo)。五、超聲彈性成像超聲彈性成像根據(jù)各種不同組織(包括正常和病理組織的彈性系數(shù)(應(yīng)力應(yīng)變的不同，在加外力或交變振動(dòng)等彈性力學(xué)、生物力學(xué)物理規(guī)律作用后，組織將產(chǎn)生一個(gè)響應(yīng)，例如位移、應(yīng)變、速度的分布產(chǎn)生變化，然后收集被測物體某時(shí)間段內(nèi)的各個(gè)片段信號(hào)，根據(jù)壓迫前后反射的回波信號(hào)獲取各深度上的位移量，計(jì)算出變形程度，再以灰階或彩色編碼成像；彈性系數(shù)小、受壓后位移變化大的組織顯示為紅色，彈性系數(shù)大，受壓后位移變化小的組織顯示為藍(lán)色，彈性系數(shù)中等

11、的組織則顯示為綠色，從而用圖像色彩能反映所測組織的硬度9,10。裴書芳等11研究顯示，肝纖維化超聲彈性成像評(píng)分與病理分期的相關(guān)系數(shù)為0.813，呈正相關(guān)且關(guān)系密切，提示隨肝纖維化程度的上升，肝纖維化超聲彈性成像評(píng)分也相應(yīng)增高。在評(píng)價(jià)肝纖維化S4期(早期肝硬化時(shí)，超聲彈性成像評(píng)分更是顯示出了優(yōu)越性，ROC曲線下面積為0.883、其敏感性為88.9%、特異性為95.1%。六、超聲造影超聲造影劑由外周靜脈注射后，經(jīng)過肺循環(huán)進(jìn)入腹主動(dòng)脈，而后通過二個(gè)途經(jīng)進(jìn)入肝臟：一部分微泡由腹腔動(dòng)脈到肝動(dòng)脈，入肝導(dǎo)致肝動(dòng)脈系統(tǒng)彩色血流信號(hào)增強(qiáng)；一部分微泡進(jìn)入門靜脈，入肝導(dǎo)致門靜脈系統(tǒng)彩色血流信號(hào)增強(qiáng)。鄭穎等12研究表

12、明，肝動(dòng)脈、門靜脈的顯影時(shí)間各組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AlbeIcht13等曾提出利用造影劑“肝臟通過時(shí)間”診斷肝硬化，即開始注射造影劑到肝靜脈內(nèi)出現(xiàn)造影劑信號(hào)的時(shí)間，小于24 s對診斷肝硬化有100的敏感性和96的特異性。鄭穎等12研究表明，對照組、肝纖維化組、肝硬化組的肝臟通過平均時(shí)間分別為21 s，25 s和16 s。肝硬化組較對照組、肝纖維化組明顯縮短，縮短的原因可能為肝內(nèi)動(dòng)靜脈分流所致。肝纖維化組較對照組的肝靜脈顯影時(shí)間延長，這與多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道14不同。肝內(nèi)有點(diǎn)灶狀壞死，肝小葉結(jié)構(gòu)完整，造影劑停留于增生肥大的枯否細(xì)胞內(nèi)，再到達(dá)肝靜脈，勢必會(huì)影響肝靜脈的顯影時(shí)間。因此，肝纖維化組的肝臟通過時(shí)

13、間有可能較對照組時(shí)間延長。肝纖維化、肝硬化組的肝實(shí)質(zhì)增強(qiáng)峰值時(shí)間較對照組明顯延長。這可能由于肝內(nèi)枯否細(xì)胞增生肥大，肝內(nèi)血管阻力增加，以及肝內(nèi)纖維分隔形成，導(dǎo)致肝組織結(jié)構(gòu)變化，纖維結(jié)締組織的增生，竇周間隙的膠原化，累及肝竇的毛細(xì)血管樣通道，導(dǎo)致血管空間的減少，進(jìn)一步提高了門脈壓力，減少了肝內(nèi)的門靜脈血供。張莉等15動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，隨著肝纖維化程度的加重，肝靜脈顯影時(shí)間提前，而肝動(dòng)-靜脈渡越時(shí)間遞減。纖維化發(fā)展至S4期時(shí)，即進(jìn)入早期肝硬化，肝動(dòng)-靜脈渡越時(shí)間明顯短于其他4期（P0.01）。此研究中應(yīng)用了另一參數(shù)門靜脈-肝實(shí)質(zhì)峰值強(qiáng)度差。在各個(gè)超聲造影劑檢查期間，門靜脈的峰值強(qiáng)度均高于肝實(shí)質(zhì)的峰值

14、強(qiáng)度，并且隨著肝纖維化程度的加重，二者峰值強(qiáng)度的差值也逐漸增大。肝纖維化發(fā)展到S4期時(shí)，這種差值與其他期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相反，門靜脈與肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)度達(dá)峰時(shí)間在各期之間差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。參考文獻(xiàn)1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì).肝病學(xué)分會(huì),病毒性肝炎防治方案.中華肝病雜志,2002,8:324-329.2 孟繁坤,鄭穎,丁蕾,等.高頻超聲檢查與病理肝纖維化分期相關(guān)性的半定量研究.中國超聲醫(yī)學(xué)雜志,2007,23(11:846-848.3 溫小鳳,蔣忠勝,柯柳,等.門靜脈和肝中靜脈內(nèi)徑與肝纖維化相關(guān)性的臨床研究.臨床超聲醫(yī)學(xué)雜志,2009,10(10:673-675.4 朱雅莉,鄭瑜,王新

15、峰,等.門靜脈血流動(dòng)力學(xué)和血清學(xué)纖維化指標(biāo)評(píng)估肝纖維化的臨床研究.臨床超聲醫(yī)學(xué)雜志,2009,11(1:7-9.5 Bolondi L,Bassi LS,Gaiani S,et al.Liver cirrhosis:changes of Doppler waveform of hepatic veins.Radiology,1991,178:513- 516.6 陳曼,詹維偉,周建橋,等.肝靜脈頻譜波形分析對肝纖維化的臨床價(jià)值研究.中國超聲醫(yī)學(xué)雜志,2008,24(1:41-43.7 白潔,周麟玲,楊桂生,等.肝靜脈血流定量分析與肝纖維化分期關(guān)系的研究.臨床超聲醫(yī)學(xué)雜志,2008,10(1:3

16、4-36.8 曹小玲,盧岷,冉海濤,等.超聲背向散射積分對肝臟纖維化診斷價(jià)值的初步研究.臨床超聲醫(yī)學(xué)雜志,2003,5:220-222.9 Khalil AS,Chan RC,Chau Ah,et al.Tissue elasticity estima- tion with optical coherence elastography:toward mechanical characterization of in vivo soft tissue.Ann Biomed Eng,2009,33 (11:1631-1639.10 Han L,Noble JA,Burcher M.A novel

17、ultrasound.indentation system for measuring biomechanical properties of in vivo soft tissue.Ultrasound Med Biol,2007,29(6:813-823.11 裴書芳,叢淑珍,馮占武,等.超聲彈性成像評(píng)價(jià)肝纖維化程度的初步探討.中國超聲醫(yī)學(xué)雜志,2010,26(4:332-335.12 鄭穎,孟繁坤.超聲造影評(píng)價(jià)慢性病毒性肝炎肝纖維化的應(yīng)用價(jià)值.臨床超聲醫(yī)學(xué)雜志,2010,9(4:205-207.13 Albrecht T,Blomley MJ,Cosgrove DO,et a1.Noninvasive diagnosis of hepatic cirrhosis by transit time analysis of an ultrasound contrast agent.Lancet