中藥對(duì)心肌細(xì)胞鈣離子通道作用的研究與展望

1、中藥對(duì)心肌細(xì)胞鈣離子通道作用的研究與展望         11-05-05 15:09:00     作者：王寶,劉建勛    編輯：studa20【關(guān)鍵詞】  心肌細(xì)胞；鈣離子通道；膜片鉗技術(shù)；中藥；綜述心肌細(xì)胞具有兩個(gè)重要特征：一是在細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境中存在著巨大的離子濃度差；二是通過短暫的特異離子通道的開啟和關(guān)閉,可以使細(xì)胞膜去極化,引起一系列效應(yīng),包括心肌細(xì)胞的收縮和舒張,其中鈣離子通道扮演了十分重要的角色。目前發(fā)現(xiàn),心肌細(xì)

2、胞中最主要的有L型和T型兩種鈣離子通道,二者同屬于電壓依賴性鈣離子通道。L型鈣離子通道分布于包括心室肌在內(nèi)的所有心肌細(xì)胞中,它對(duì)動(dòng)作電位平臺(tái)期的形成、細(xì)胞內(nèi)鈣離子的增多和肌肉收縮期起重要的作用,通道約在-60-40 mV被激活。T型鈣離子通道主要分布于傳導(dǎo)和起搏細(xì)胞中,一般認(rèn)為它在舒張期去極化和心臟起搏活動(dòng)中發(fā)揮作用,通道約在-60-50 mV被激活。作用于鈣通道的藥物主要有兩大類：第一類是鈣通道激動(dòng)劑,目前多做工具藥；第二類是鈣通道阻斷劑,是目前臨床中應(yīng)用很廣的一類藥。鈣通道阻斷劑對(duì)心血管系統(tǒng)的主要藥理作用為：對(duì)心臟有負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)、負(fù)性激勵(lì)作用,主要用于治療心律失常；對(duì)冠狀血管有明顯的

3、舒張作用,主要用于治療冠心病心絞痛。鑒于鈣通道阻滯劑有如此重要的藥理作用,20世紀(jì)80年代,原中國(guó)中醫(yī)研究院陳可冀教授率先提出中藥鈣拮抗劑的研究方向。迄今為止,廣大科技工作者對(duì)中藥進(jìn)行了大量篩選工作,發(fā)現(xiàn)很多活血化瘀、益氣養(yǎng)血中藥對(duì)心肌細(xì)胞鈣通道有作用,其中以單味中藥的有效成分發(fā)現(xiàn)為主,而中藥復(fù)方鈣通道影響作用的研究近幾年也多有報(bào)道。1  中藥有效成分的鈣通道作用1.1  氧化苦參堿    該成分是從豆科槐屬植物苦豆子中提取的生物堿,具有抗心律失常的作用。莊氏等1應(yīng)用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù),研究氧化苦參堿對(duì)豚鼠心室肌細(xì)胞膜L型鈣通道電流(Ica-L)

4、的影響,結(jié)果表明,氧化苦參堿可濃度依賴性增加Ica-L,在不同膜電位水平對(duì)Ica-L具有均勻一致的同等程度的增強(qiáng)作用。因而認(rèn)為,氧化苦參堿的正性肌力作用是通過作用于心肌細(xì)胞膜L型鈣通道促使鈣內(nèi)流完成的。這提示氧化苦參堿與現(xiàn)在臨床上應(yīng)用的鈣通道拮抗型抗心律失常藥物不同,它是具有正性肌力作用的抗心律失常藥物。1.2  白藜蘆醇    該成分是植物界廣泛分布的羥基二苯乙烯類化合物,亦具有抗心律失常作用。劉氏等2應(yīng)用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù),研究白藜蘆醇對(duì)豚鼠心室肌細(xì)胞膜L型鈣通道的影響,發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能阻滯L型鈣通道,減少細(xì)胞外的鈣離子內(nèi)流,延長(zhǎng)有效不應(yīng)期,減少早搏后除

5、極的發(fā)生,并且抑制鈣超載,減慢慢反應(yīng)細(xì)胞的傳導(dǎo)性而消除房室結(jié)折返激動(dòng)所致的室上性心動(dòng)過速,從而對(duì)心律失常起到治療作用。1.3  葛根素    該成分是從野葛中提取出來(lái)的中藥單體成分。郭氏等3利用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù),研究葛根素對(duì)大鼠心肌細(xì)胞L型鈣通道的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)葛根素對(duì)于心肌細(xì)胞Ica-L有一定程度的時(shí)間依賴性阻滯作用,最大抑制程度接近20%；同時(shí),葛根素可以上移Ica-L的I-V曲線而不改變其激活、峰值、反轉(zhuǎn)電位。提示葛根素于不同膜電位時(shí)對(duì)于Ica-L具有均勻一致的阻斷作用,這可能是其抗心肌缺血和抗心律失常的離子機(jī)制。1.4  人參皂苷單體R

6、b1    張氏等4利用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù),研究人參皂苷單體Rb1對(duì)缺血心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位及L型鈣離子通道的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn),人參皂苷單體Rb1對(duì)缺血心室肌細(xì)胞Ica-L有明顯的阻滯作用,使缺血后Ica-L的I-V曲線電流幅值進(jìn)一步減小,而不改變Ica-L的最大激活電壓和反轉(zhuǎn)電位,表明人參皂苷單體Rb1并不影響缺血心室肌細(xì)胞的Ica-L動(dòng)力學(xué)過程?？赡艿臋C(jī)制是,通過阻滯缺血心室肌細(xì)胞鈣離子通道Ca2+的內(nèi)流,降低胞漿內(nèi)的Ca2+濃度,使心肌收縮力進(jìn)一步減弱,降低心臟做功和心肌耗氧。1.5  異型南五味子素和戈米辛J    這兩種

7、成分是從中藥南五味子中分離出的木聚糖類化合物,具有很高的生物學(xué)活性,可以對(duì)抗脂質(zhì)的過氧化,從而保護(hù)心肌細(xì)胞的缺血-再灌注損傷。張氏等5利用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù),研究異型南五味子素和戈米辛J對(duì)豚鼠心室肌細(xì)胞L型鈣離子通道的阻斷作用,發(fā)現(xiàn)異型南五味子素10 mol/L及戈米辛J 10 mol/L可以抑制L型鈣通道電流,說明它們對(duì)豚鼠心室肌細(xì)胞L型鈣通道有阻斷作用。但異型南五味子素和戈米辛J對(duì)鈣電流穩(wěn)態(tài)激活都無(wú)影響,它們改變的是鈣電流的穩(wěn)態(tài)失活,提示兩種成分作用于L型鈣通道的失活態(tài)。1.6  牡荊素鼠李糖苷    牡荊素鼠李糖苷對(duì)心臟血流動(dòng)力學(xué)及氧代謝平衡有一定的

8、保護(hù)作用,可使實(shí)驗(yàn)性心肌缺血、心肌梗死程度及范圍明顯減輕,心肌酶的漏出明顯減輕。朱氏等6研究發(fā)現(xiàn),全細(xì)胞方式下可以記錄到細(xì)胞的原始電流和內(nèi)向鈣電流,并存在明顯的電壓依賴性。10-3mol/L的牡荊素鼠李糖苷對(duì)豚鼠心肌細(xì)胞Ica-L有增強(qiáng)作用,說明牡荊素鼠李糖苷對(duì)鈣通道有一定的激動(dòng)作用。1.7  丹參素    丹參素系從丹參水溶性部分中提取的有效成分,即丹參酸A。錢氏等7利用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù),研究丹參素對(duì)豚鼠心室肌細(xì)胞L型鈣通道的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn),丹參素能使豚鼠心室肌細(xì)胞L型鈣通道I-V曲線明顯上移,不改變激活和反轉(zhuǎn)電位,對(duì)不同電壓最大激活鈣電流的穩(wěn)定激活和

9、失活曲線也無(wú)影響。提示丹參素濃度依賴性地抑制心肌細(xì)胞L型鈣通道。     11-05-05 15:09:00     作者：王寶,劉建勛    編輯：studa202  中藥及其復(fù)方的鈣通道作用2.1  黃芪    黃芪具有強(qiáng)心作用。張氏等8利用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù),研究黃芪對(duì)急性心肌梗死家兔心室肌細(xì)胞L型鈣通道電流的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn),急性心肌梗死后1周,心外膜存活心肌Ica-L電壓依賴性、I-V曲線的形態(tài)軌跡未變,但I(xiàn)-V曲線上移

10、,Ica-L峰值下移,形成急性心肌梗死后電重構(gòu)。這表明,黃芪逆轉(zhuǎn)急性心肌梗死后形成的電重構(gòu),是急性心肌梗死后下降的Ica-L趨于正常、消除心律失常產(chǎn)生的基礎(chǔ)。2.2  當(dāng)歸提取液    當(dāng)歸提取液對(duì)心血管系統(tǒng)有廣泛而復(fù)雜的藥理作用。黃氏等9應(yīng)用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù),研究當(dāng)歸提取液對(duì)豚鼠心室肌細(xì)胞鈉、鈣離子通道的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn),當(dāng)歸提取液對(duì)Ica-L具有一定程度的濃度依賴性阻滯作用,并使其I-V曲線上移,但不改變峰值、激活和反轉(zhuǎn)電位,提示當(dāng)歸提取液在不同膜電位水平對(duì)Ica-L有均勻一致的阻滯作用,這可能是其心血管系統(tǒng)藥理作用機(jī)制的一部分。2.3  銀

11、杏葉提取物    銀杏葉提取物具有多種心血管藥理活性。張氏等10利用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù),研究銀杏葉提取物對(duì)豚鼠心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位及L型鈣離子通道的影響,發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物可明顯縮短心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位的時(shí)程,對(duì)心室肌細(xì)胞L型鈣通道的開放有抑制作用,且呈濃度依賴性,隨著藥物濃度的增加,I-V曲線逐漸上移,但出現(xiàn)電流峰值的電壓不變,這可能是其抗心律失常的離子基礎(chǔ)。2.4  冠心膠囊    冠心膠囊是中藥復(fù)方制劑,哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院自1997年始用于治療冠心病。杜氏等11應(yīng)用膜片鉗技術(shù)研究其對(duì)L型鈣通道的作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn),冠心膠囊可呈

12、劑量依賴性地抑制L型鈣通道,減少鈣離子內(nèi)流,其最大抑制率為52%。這可能是其降低心肌收縮力、減慢心率、降低心肌耗氧量、治療心肌梗死的離子基礎(chǔ)。2.5  復(fù)方鱉甲軟肝方    復(fù)方鱉甲軟肝方具有軟堅(jiān)散結(jié)、化瘀解毒、益氣養(yǎng)血等功效。李氏等12采用改良的中藥血清藥理學(xué)方法和全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)直接記錄復(fù)方鱉甲軟肝方對(duì)兔單個(gè)心室肌細(xì)胞Ica-L的影響,結(jié)果表明,其對(duì)Ica-L有濃度依賴性抑制作用,并使I-V曲線上移,但形狀不變,提示復(fù)方鱉甲軟肝方對(duì)心室肌細(xì)胞在不同膜電位水平均有一定的抑制作用,且抑制作用相似；同時(shí),他們還發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)觀察組Ica-L穩(wěn)態(tài)失活曲線左移。提示

13、復(fù)方鱉甲軟肝方是電壓依賴性的影響Ica-L的激活過程,對(duì)失活過程影響不大。這可能是其抗心律失常的重要機(jī)制。2.6  參白注射液    參白注射液由黃芪、人參、柴胡、桔梗、升麻、麥冬組成,具有益氣升陷的功效。張氏等13利用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)研究參白注射液對(duì)心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位及鈣電流的作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn),參白注射液能夠劑量依賴性地增加豚鼠心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位幅值(APA),延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程(APD),增加鈣電流。這可能是參白注射液控制房顫和室顫復(fù)發(fā),且有一定正性肌力作用的離子基礎(chǔ)。2.7  炙甘草湯    炙甘草湯源自傷寒論“

14、傷寒脈結(jié)代,心動(dòng)悸,炙甘草湯主之”,現(xiàn)被廣泛的應(yīng)用于各種疾病所致心律失常的治療,如風(fēng)濕性心臟病、病毒性心肌炎、室性早搏等。周氏等14采用血清藥理學(xué)和全細(xì)胞膜片鉗的方法,研究炙甘草湯含藥血清對(duì)家兔心肌細(xì)胞鈣電流的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn),炙甘草湯含藥血清可抑制Ica-L,且呈濃度依賴性,其作用機(jī)理與西藥鈣通道阻滯劑相同。這可能是炙甘草湯抗心律失常作用的機(jī)理。3  展望    目前對(duì)中藥離子通道作用的研究主要集中在鈣離子通道,其結(jié)果也大都發(fā)現(xiàn)中藥對(duì)鈣離子通道的阻滯作用,而對(duì)鈣通道有激動(dòng)作用中藥的發(fā)現(xiàn)較少。中藥不良反應(yīng)小,中藥鈣通道激動(dòng)劑有著西藥無(wú)法比擬的優(yōu)勢(shì),其發(fā)展前

15、景不可忽視。當(dāng)然,心肌細(xì)胞膜上不僅有鈣離子通道,還有鈉、鉀等多種離子通道,且它們之間有相互作用,因此,研究時(shí)應(yīng)注意以一種離子通道為主兼顧其他離子通道,以期全面解釋中藥作用的離子機(jī)制。    隨著現(xiàn)代電生理學(xué)尤其是膜片鉗技術(shù)在中藥研究中的廣泛應(yīng)用,使得許多不為人知的中藥離子通道藥理作用被揭示,膜片鉗技術(shù)使人們可以更加微觀地了解中藥,這無(wú)疑為研究中藥作用機(jī)理開辟了一條新途徑。但當(dāng)前現(xiàn)有的研究大多也只是選取某味中藥或其有效成分對(duì)其進(jìn)行電生理學(xué)記錄,這顯然不符合中醫(yī)中藥以復(fù)方為主治療疾病的特點(diǎn)。對(duì)中藥多種有效成分交互作用的離子通道研究目前還鮮見報(bào)道,其研究也具有相當(dāng)?shù)碾y度

16、且尚處于初級(jí)階段,缺少系統(tǒng)、完整、可靠的方法,但其意義重大,一旦獲取成功,必將加深對(duì)中藥復(fù)方的認(rèn)識(shí),從而提高中藥制劑的臨床療效。【參考文獻(xiàn)】  1 莊寧寧,李自成,張愛東,等.氧化苦參堿對(duì)豚鼠心室肌細(xì)胞膜L型鈣通道的影響J.中國(guó)心臟起搏與心電生理雜志,2004,18(3)：209211.2 劉妍妍,白云龍,王 濤,等.白藜蘆醇對(duì)豚鼠心室肌細(xì)胞L型鈣通道的影響J.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2007,23(2)：181184.3 郭曉綱,陳君柱,張 雄,等.葛根素對(duì)大鼠心肌細(xì)胞L型鈣離子通道的影響J.中國(guó)中藥雜志,2004,29(3)：248251.4 張文杰,李 麗,趙春燕,等.人參皂苷單體Rb

17、1對(duì)缺血心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位及L-型鈣離子通道的影響J.吉林大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2007,33(6)：978981.5 張雪梅,陳道峰,何曉靜,等.異型南五味子丁素和戈米辛J對(duì)豚鼠心室肌細(xì)胞L型鈣離子通道的阻斷作用J.中國(guó)藥理學(xué)報(bào),2000,21(4)：373376. 6 朱曉新,李連達(dá),劉建勛,等.牡荊素鼠李糖甙對(duì)缺氧損傷心肌細(xì)胞的保護(hù)作用J.中國(guó)天然藥物,2003,1(1)：1317.7 錢衛(wèi)民,鄧玉春,薛玉梅,等.丹參素對(duì)豚鼠心室肌細(xì)胞L型鈣通道的影響J.嶺南心血管病雜志,2002,8(4)：276278.8 張 靜,史茂偉,王冬梅,等.黃芪對(duì)急性心肌梗死家兔心室肌細(xì)胞L型鈣通道電流的影響J.中國(guó)藥學(xué)雜志,2007,42(3)：233234.9 黃從新,丁仲如,李庚山,等.當(dāng)歸提取液對(duì)豚鼠心室肌細(xì)胞鈉、鈣離子通道的影響J.中國(guó)心臟起搏與心電生理雜志,1997,11(2)：9698