家族性混合型高脂血癥：臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及遺傳流行病學(xué)研究進(jìn)展

1、    家族性混合型高脂血癥：臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及 遺傳流行病學(xué)研究進(jìn)展        中分類號(hào)：R589.2文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1004-3934(2000)03-0144-03Familial Combined Hyperlipidaemia:Advance in Research ofClinical Diagnostic Standard and Hereditary EpidemiologyPEI Wei-dong,WU Xi-gui,HUI Ru-tai,

2、LIU Li-sheng(Institute of Cardiovascular Diseases and Research Division of China-Germany Molecule Medical Science,Fu Wai Hospitel of CAMS & PUMC,Beijing100037)家族性混合型高脂血癥(familial combined hyperlipidaemia;FCHL)是具有復(fù)雜數(shù)量性狀由遺傳和環(huán)境因素共同決定的多基因常染色體顯性遺傳病1。1973年Goldstein JL和Rose HG在心肌梗死的幸存者中發(fā)現(xiàn)，并于1986年由Golds

3、tein在美國西雅學(xué)術(shù)會(huì)議上首次加以命名。FCHL常合并高血壓、糖尿病并導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化及早發(fā)冠心病，是較常見的高脂血癥1-4。本文就FCHL的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)、遺傳流行病學(xué)、低密度脂蛋白(LDL)顆粒的理化特征及其易感基因研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。1FCHL的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1.1FCHL的定義及LDL顆粒的理化特征：FCHL是以家族成員血漿甘油三酯和/或總膽固醇及載脂蛋白B，極低密度脂蛋白-膽固醇，低密度脂蛋白-膽固醇升高為特征的脂蛋白代謝紊亂的多基因遺傳病4，5，具有明顯的家族聚集性6，7，但不符合孟德爾方式遺傳。許多研究證實(shí)血漿載脂蛋白B水平升高和小顆粒LDL是FCHL區(qū)別于其它血脂異常的重要特征。L

4、DL顆粒有生化異質(zhì)性，顆粒大小和密度均不同1，LDL顆粒物理和化學(xué)特性的不同可影響血漿甘油三酯水平并導(dǎo)致FCHL4。Donner實(shí)驗(yàn)室采用密度梯度超速離心和梯度凝膠電泳將LDL分為4種亞型，LDL亞型呈偏態(tài)分布4，5，正常個(gè)體多見LDL2亞型，而FCHL患者中則以致密的LDL3亞型多見，且FCHL患者的LDL顆粒直徑比一般人群的小，用非變性凝膠電泳分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)CHL家族成員中大顆粒LDL占29%，為常染色體顯性遺傳方式，而71%為小顆粒LDL，很可能小顆粒LDL是FCHL、冠心病發(fā)生發(fā)展的一個(gè)遺傳標(biāo)記1。1.2FCHL與其它脂質(zhì)紊亂性疾病的區(qū)別1，2，5：家族性混合型高脂血癥，家族性高甘油三酯

5、血癥，家族性異常脂蛋白血癥，家族性高膽固醇血癥臨床特征的鑒別診斷家族性混合型高脂血癥家族性高甘油三酯血癥家族性異常脂蛋白血癥家族性高膽固醇血癥早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化+/-+黃色脂瘤跟腱-+/-+伸肌腱-+/-+掌部-+/-皮下結(jié)節(jié)-+血漿載脂蛋白B增加+-LDL受體功能降低-+20歲前患高脂血癥-+-+小而致密的LDL+膽汁酸合成障礙-+注：+，一定存在；+，存在；+/-，可能存在。1.3FCHL的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)國外文獻(xiàn)，臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)可根據(jù)以下臨床及生化特征進(jìn)行判定2。(1)一級(jí)親屬有多種脂蛋白表型(a、b和型)。根據(jù)Fredrickson和Lees的高脂血癥分型標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)CHL屬a、b和表型。F

6、CHL家族中以b表型多見2。FCHL的臨床診斷由受累家族成員一級(jí)親屬血漿總膽固醇和甘油三酯是否升高而定，受累親屬的血漿總膽固醇，甘油三酯的判定標(biāo)準(zhǔn)為：高于人群調(diào)查中正態(tài)分布的90%百分位點(diǎn)為異常，未受累親屬則為低于75%百分位點(diǎn)5血漿低密度脂蛋白-膽固醇，極低密度脂蛋白-膽固醇大于90%百分位點(diǎn)為異常；(2)受累的家族成員至少有一人血漿甘油三酯升高；(3)血漿載脂蛋白B濃度升高，大于90%百分位點(diǎn)；(4)一級(jí)親屬中無黃色脂瘤、無載脂蛋白E2等位基因純合型個(gè)體；(5)同一家族中雙親至少一人及另外一名家族成員患高脂血癥；(6)有早發(fā)心血管病家族史；(7)血漿高密度脂蛋白2濃度降低；(8)排除肝、腎

7、、甲狀腺、糖尿病等繼發(fā)性因素所致的高脂血癥。 2FCHL的流行病學(xué)研究2.1FCHL的流行特征：FCHL在一般人群中的發(fā)病率是0.5%2%，是家族性高膽固醇血癥發(fā)病率的3倍5，在脂質(zhì)紊亂性疾病中的發(fā)病率較高。FCHL家族同胞中有一半受累，男女各半。FCHL成年人有完全的外顯率，一級(jí)親屬中一半以上有顯性遺傳特征，兒童卻有不完全的外顯率，但FCHL家族成員的兒童仍有血脂升高傾向。FCHL患者在60歲前發(fā)展為冠心病，人群調(diào)查發(fā)現(xiàn)冠心病人中約10%15%患有本病5。FCHL的家族成員經(jīng)常合并高血壓及肥胖，稱為家族性脂質(zhì)異常性高血壓，其家族同胞中30%患有FCHL，而其它70%屬于有不同特征的脂質(zhì)異常性

8、高血壓患者。研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓的患者中1/6的同胞有FCHL，F(xiàn)CHL的高血壓患者極低密度脂蛋白膽固醇升高196%，空腹血漿胰島素水平升高73%(p=0.003)，血漿載脂蛋白B升高33%(p=0.002)，但身體肥胖指數(shù)和皮褶厚度并無不同。Pay研究發(fā)現(xiàn)16%的FCHL患者血漿脂蛋白(a)濃度升高，提示FCHL合并血漿脂蛋白(a)升高是導(dǎo)致早發(fā)冠心病的原因。流行病學(xué)資料顯示FCHL患者甘油三酯升高的患者糖尿病的發(fā)病率增加。赫爾辛基心臟研究中心發(fā)現(xiàn)FCHL脂質(zhì)異常的個(gè)體比單獨(dú)血漿低密度脂蛋白-膽固醇或甘油三酯升高的個(gè)體所致冠心病的發(fā)病率高。2.2FCHL影響的因素FCHL不同的家庭有不同的環(huán)

9、境和遺傳因素相互作用，不同基因的突變可增加FCHL的易患性。因此，遺傳異質(zhì)性，不完全顯性，基因之間以及基因與環(huán)境間的相互作用共同決定FCHL的發(fā)生、發(fā)展過程6。許多流行病學(xué)研究已證實(shí)各種環(huán)境因素如飲食、吸煙、飲酒、過度緊張、感染、體育鍛煉的數(shù)量和質(zhì)量可影響血漿FCHL患者的高密度脂蛋白膽固醇水平8，在FCHL家族中雖有較低的高密度脂蛋白膽固醇水平，但與一般人群的高密度脂蛋白膽固醇水平無顯著性差異1。FCHL家族成員中小顆粒的LDL與血漿載脂蛋白B，甘油三酯升高及低水平的高密度脂蛋白膽固醇存在有意義的相關(guān)，其家族成員平均甘油三酯水平為184mg/dl(2.08mmol/L)1。橫斷面研究顯示小顆

10、粒LDL可能是高甘油三酯，低水平高密度脂蛋白膽固醇或X綜合征的標(biāo)記，可能是FCHL致早發(fā)冠心病的原因之一4。而以大顆粒LDL為主的FCHL家族成員平均甘油三酯水平基本正常，血漿載脂蛋白B平均水平也較高。有報(bào)道顯示FCHL家族成員血漿載脂蛋白A-/A-的比值降低。高甘油三酯血癥的許多個(gè)體具有X綜合征，可能胰島素抵抗是起因之一，胰島素抵抗將加重高脂血癥的嚴(yán)重程度9。調(diào)整身體肥胖指數(shù)后，F(xiàn)CHL空腹胰島素水平明顯高于對(duì)照組p0.004)，空腹血糖并無差異。有缺血性心臟病的FCHL與正常人群相比，前者存在明顯的胰島素抵抗(p0.02)10。Bredie研究認(rèn)為FCHL中的非肥胖人群與未受累的親屬相比存

11、在胰島素抵抗11。因此胰島素水平是衡量FCHL的重要指標(biāo)之一。有研究認(rèn)為肌肉組織中的脂蛋白脂酶活性也與胰島素抵抗相關(guān)。3FCHL的遺傳學(xué)3.1小顆粒LDL的易感基因：越來越多的研究證實(shí)LDL亞型顆粒的構(gòu)成是由遺傳因素決定的1，12。小顆粒LDL作為FCHL的重要特征，其易感基因?qū)⒃谝欢ǔ潭壬蠜Q定FCHL的表型性狀9。FCHL家族成員中小顆粒LDL屬于孟德爾顯性遺傳方式7。Fisher等5個(gè)家系的研究報(bào)道認(rèn)為有一個(gè)遺傳位點(diǎn)決定LDL亞型顆粒的構(gòu)成，血脂正常家系12和FCHL家系1的復(fù)合分離分析顯示有一個(gè)主基因決定小顆粒LDL。但是，近來在血脂正常人群和高血脂人群中的研究顯示遺傳因素僅能解釋LDL

12、顆粒大小和密度變異的40%，而60%是由環(huán)境因素決定的13。由9個(gè)追蹤搜集的51個(gè)家族成員的連鎖分析發(fā)現(xiàn)位于19號(hào)染色體LDL受體基因附近的一個(gè)位點(diǎn)強(qiáng)烈地與小顆粒LDL相連鎖(LOD score=4.43)，而胰島素受體基因則顯示微弱連鎖14。Haffner等認(rèn)為載脂蛋白E基因變異不僅與血漿LDL膽固醇相關(guān)，而且也與LDL亞型顆粒的構(gòu)成相關(guān)15。另一研究發(fā)現(xiàn)男性高胰島素患者載脂蛋白B基因EcoRI酶切位點(diǎn)多態(tài)性與小顆粒LDL有關(guān)。除此之外，位于11號(hào)染色體的載脂蛋白C、16號(hào)染色體的膽固醇卵磷脂?；D(zhuǎn)移酶基因及位于6號(hào)染色體的錳過氧化物歧化酶基因連鎖分析證實(shí)都與小顆粒LDL相連鎖。很可能這些與

13、之連鎖基因的蛋白產(chǎn)物在小顆粒LDL的代謝過程中起重要作用。3.2FCHL的遺傳流行病學(xué)：早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的患者中發(fā)現(xiàn)血漿高密度脂蛋白膽固醇水平降低存在脂蛋白脂酶基因(Asn291Ser)突變。對(duì)荷蘭17個(gè)FCHL家系的篩查證實(shí)該突變與血漿極低密度脂蛋白升高相關(guān)，但并不影響血漿LDL膽固醇濃度，說明該突變可能是FCHL的遺傳易感位點(diǎn)之一8。研究發(fā)現(xiàn)基因和環(huán)境間的相互作用與脂蛋白脂酶基因的異常表達(dá)有關(guān)。有脂蛋白脂酶缺陷的雜合子患者僅能解釋FCHL患者的10%。但Babirak等研究發(fā)現(xiàn)36%的FCHL患者有低水平的脂蛋白脂酶活性?；貧w分析顯示載脂蛋白B、載脂蛋白C和脂蛋白脂酶基因的突變與血漿甘油三

14、酯、高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白A1和載脂蛋白B呈有意義的相關(guān)，這些侯選基因編碼蛋白區(qū)域的變異可影響脂蛋白代謝和脂蛋白水平6。55個(gè)家系的復(fù)合分離分析暗示有一個(gè)主基因明顯地影響FCHL患者的血漿甘油三酯水平，遺傳可解釋FCHL血漿甘油三酯水平變異的20%。Hayase研究認(rèn)為高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白AI的遺傳度分別是0.43和0.66。Hamsten及其同事的家族研究認(rèn)為遺傳因素可影響血漿甘油三酯濃度變異的33%，環(huán)境因素如吸煙、飲酒、肥胖可影響23%，提示遺傳是主要的決定因素，該研究結(jié)果暗示3個(gè)家族中幾乎一半是由遺傳因素導(dǎo)致血漿甘油三酯濃度的變異。遺傳學(xué)的連鎖研究目前還沒有最終確定FCH

15、L的易感基因。Wojciechowski家系的連鎖分析顯示載脂蛋白A-C-A基因簇的變異是導(dǎo)致FCHL的一個(gè)易感區(qū)域(LOD SCORE=6.86)5，但存在很大爭議。即便如此該基因簇仍在脂蛋白的調(diào)節(jié)中發(fā)揮較大作用。在多個(gè)不同人群研究中證實(shí)該基因簇DNA片段的變異導(dǎo)致嚴(yán)重的血脂異常，參與血脂的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝。調(diào)整了年齡、性別、身體肥胖指數(shù)后，血漿載脂蛋白AI，載脂蛋白B、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯及總膽固醇與載脂蛋白A-C-A基因簇多態(tài)性位點(diǎn)相關(guān)6。該區(qū)域可能是動(dòng)脈粥樣硬化最重要的遺傳決定因子。人類基因組計(jì)劃建立的5 000多個(gè)遺傳標(biāo)記為利用基因組掃描技術(shù)研究遺傳標(biāo)記與數(shù)量性狀的關(guān)系提供了可能，

16、大規(guī)模的家系研究是尋找其它侯選基因和未知遺傳易感位點(diǎn)的有效研究方法。在我國，臨床醫(yī)生、流行病學(xué)家及遺傳學(xué)家的積極合作是收集家系進(jìn)行基因定位克隆的最佳途徑。結(jié)語認(rèn)知FCHL已有許多年，但是當(dāng)面對(duì)高脂血癥時(shí)，僅有少數(shù)內(nèi)科醫(yī)生考慮本病，因此告知內(nèi)科醫(yī)生FCHL是一種明顯的遺傳病是非常重要的，對(duì)懷疑有FCHL的患者應(yīng)當(dāng)進(jìn)行家族血脂測定，并篩查是否有早發(fā)冠心病家族史，加強(qiáng)對(duì)FCHL高危人群的干預(yù)是預(yù)防心血管病發(fā)生的有效途徑。裴衛(wèi)東（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)、阜外心血管病醫(yī)院、心血管病研究所、中德分子醫(yī)學(xué)研究室，北京100037）吳錫桂（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)、阜外心血管病醫(yī)院、心血管病

17、研究所、中德分子醫(yī)學(xué)研究室，北京100037）惠汝太（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)、阜外心血管病醫(yī)院、心血管病研究所、中德分子醫(yī)學(xué)研究室，北京100037）劉力生（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)、阜外心血管病醫(yī)院、心血管病研究所、中德分子醫(yī)學(xué)研究室，北京100037） 參 考 文 獻(xiàn) 1Austin MA,Brunzell JD,Fitch WL,et al.Inhertance of low density lipoprotein subclass patterns in familial combined hyperlipidaemiaJ.Arteriosclerosis,1990,

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