急性胰腺炎肺損傷的發(fā)病機(jī)制與防治進(jìn)展

1、急性胰腺炎肺損傷的發(fā)病機(jī)制與防治進(jìn)展         06-05-18 09:54:00     作者：佚名    編輯：studa9ngns關(guān)鍵詞： 急性胰腺炎 肺損傷 中性粒細(xì)胞  急性肺損傷為急性胰腺炎（AP）尤其是急性重癥胰腺炎（ASP）常見的并發(fā)癥，與死亡率顯著相關(guān)。本文就AP肺損傷的發(fā)病機(jī)制及防治作一簡(jiǎn)要綜述。 1中性粒細(xì)胞與急性胰腺炎肺損傷 近年來(lái)的許多研究表明，AP肺損傷與肺組織內(nèi)

2、大量中性粒細(xì)胞積聚、活化，產(chǎn)生大量的促炎因子有關(guān)。Jen等1應(yīng)用99mTc標(biāo)記的白細(xì)胞對(duì)AP中性粒細(xì)胞的分布進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)ASP時(shí)肺組織內(nèi)的中性粒細(xì)胞明顯增多。Bhatia等2以無(wú)膽堿而乙疏氨酸充足的飲食（CDE）所誘導(dǎo)的雌性幼鼠胰腺炎為模型，應(yīng)用抗中性粒細(xì)胞血清清除循環(huán)中的中性粒細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)上述處理的動(dòng)物不僅胰腺炎的嚴(yán)重程度明顯減輕，而且還完全防止了肺損傷的發(fā)生。上述結(jié)果提示，AP時(shí)活化的中性粒細(xì)胞在介導(dǎo)肺損傷中起關(guān)健作用。 中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附是炎癥反應(yīng)的最初現(xiàn)象，是其進(jìn)一步移行入肺組織的基礎(chǔ)，也是中性粒細(xì)胞引起內(nèi)皮細(xì)胞、肺組織損傷的關(guān)鍵。中性粒細(xì)胞表面的粘附分子CD11b/CD

3、18與內(nèi)皮細(xì)胞相應(yīng)的配體細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）的結(jié)全在中性粒細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞粘附中起關(guān)健作用。有學(xué)者用大鼠急性出血壞死性胰腺炎模型（AHNP）研究了ICAM-1在肺組織中的表達(dá)情況以及與中性粒細(xì)胞在肺內(nèi)聚集的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ICAM-1在肺組織中的表達(dá)隨急性出血壞死性胰腺炎模型制作后時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸增強(qiáng)，并與中性粒細(xì)胞在肺組織中聚集呈顯著正相關(guān)，提示ICAM-1介導(dǎo)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)至肺組織造成急性肺損傷。Inoue等3發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用抗中性粒細(xì)胞多克隆抗體及CD18單抗均能阻斷中性粒細(xì)胞的粘附功能，阻斷ASP肺損傷的發(fā)生，間接證明了中性粒細(xì)胞在急性肺損傷中的作用。 中性粒細(xì)胞可通過(guò)以下機(jī)制積

4、聚到肺組織中:發(fā)生ASP時(shí)循環(huán)血液中IL-6、TNF-等細(xì)胞因子水平增高。這些細(xì)胞因子一方面激活肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，使之表面選擇素家族與免疫球蛋白超家族，即ICAM-1、ICAM-2、E-選擇素、P-選擇素，活化內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的E-選擇素、P選擇素與中性粒細(xì)胞表達(dá)的L-選擇素相互作用，促使中性粒細(xì)胞產(chǎn)生滾動(dòng)效應(yīng)；另一方面激活中性粒細(xì)胞表面的整合素受體，使淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1（LFA-1）在中性粒細(xì)胞表面表達(dá)增加。這樣中性粒細(xì)胞上的整合素受體與其配體內(nèi)皮細(xì)胞表面的ICAM-1相互作用，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞迅速粘附到內(nèi)皮細(xì)胞上，并隨血流沖擊移至肺組織。 發(fā)生AP時(shí)，肺內(nèi)浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞被激活，釋放出許多有

5、害物質(zhì)，其中比較重要的各種氧化劑（如超氧陰離子、H2O2、OH-）、各種蛋白分解酶（如彈性酶、組織蛋白酸），它們均具有破壞肺組織的作用。 目前，對(duì)中性粒細(xì)胞超氧陰離子的研究報(bào)道較多。有研究表明，ICAM-1過(guò)度表達(dá)與氧應(yīng)激發(fā)生的部位相同，證明氧自由基是由中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的4。Inoue等5為了進(jìn)一步揭示來(lái)源于中性粒細(xì)胞的超氧陰離子在AP肺損傷中的作用，首先測(cè)定了從正常小鼠血液中分離到的中性粒細(xì)胞產(chǎn)生O2-的能力，然后測(cè)定子從AP小鼠血液、腹腔及支氣管肺泡灌洗液中分離到的中性粒細(xì)胞產(chǎn)生O2-的能力。結(jié)果顯示，在正常小鼠只有LFA-1的抗體能減少O2-的生成，但發(fā)生AP時(shí)LFA-1和ICAM-1抗體

6、均能減少O2-的生成。同時(shí)組織學(xué)研究表明，與對(duì)照組相比，經(jīng)LFA-1和ICAM-1抗體處理的動(dòng)物肺中聚集的中性粒細(xì)胞明顯減少，肺損傷顯著減輕。上述研究結(jié)果表明，中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的超氧陰離子對(duì)肺組織產(chǎn)生毒性作用。 活化的中性粒細(xì)胞所釋放的彈性蛋白酶在AP肺損傷中也起著重要作用。Yamano等6利用脂多糖（LPS）和雨蛙素誘導(dǎo)伴有多器官功能衰竭（MOF）的AP動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用中性粒細(xì)胞彈力蛋白酶抑制劑可抑制包括肺、肝、腎在內(nèi)的器官衰竭，降低死亡率。研究結(jié)果顯示，來(lái)源于中性粒細(xì)胞的彈性蛋白酶在AP肺損傷中發(fā)揮重要作用。此外，中性粒細(xì)胞活化后可釋放磷脂酶A2（PLA2），磷脂類物質(zhì)在PLA2的作用下生

7、成花生四烯酸（AA），AA經(jīng)過(guò)脂加氧酶和環(huán)加氧酶兩條途徑催化生成一系列代謝產(chǎn)物，如血栓素A2（TXA2）、前列腺素（PGI2）和丙二醛（MDA）等代謝產(chǎn)物，引起肺循環(huán)中微血栓形成，肺血管阻力增加，血管通透性增加，造成肺間質(zhì)水腫，促發(fā)急性肺損傷。 眾所周知，中性粒細(xì)胞壽命很短，通過(guò)細(xì)胞凋亡而被清除。Watson等7研究發(fā)現(xiàn)，活化的中性粒細(xì)胞在跨內(nèi)皮細(xì)胞移行至組織的過(guò)程中其凋亡被延遲，功能活性也延長(zhǎng)，這對(duì)組織的炎癥反應(yīng)是不利的?？赡艿腁P肺損傷時(shí)，不僅有肺組織中中性粒細(xì)胞數(shù)量增多，而且還存在細(xì)胞調(diào)亡的抑制。 此外，有報(bào)道中性粒細(xì)胞的大量積聚與ASP腸損傷有關(guān)8，與其他器官損傷的關(guān)系未見報(bào)道。 2炎

8、癥介質(zhì)與急性胰腺炎肺損傷 發(fā)生AP時(shí)，由于胰腺腺泡組細(xì)胞內(nèi)的消化酶被激活而產(chǎn)生自身消化，胰腺實(shí)質(zhì)的損壞可導(dǎo)致高細(xì)胞因子血癥，進(jìn)一步活化中性粒細(xì)胞并使它們釋放蛋白水解酶和各種氧化劑而損傷包括肺在內(nèi)的重要器官9。由此可見，細(xì)胞因子在AP肺損傷中起一定的作用。 在臨床和實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，發(fā)生AP時(shí)白介素-8（IL-8）升高，并且其濃度與AP的臨床過(guò)程呈正相關(guān)，提示IL-8與ASP的全身并發(fā)癥有關(guān)10。IL-8通過(guò)多種機(jī)制引起肺損傷:IL-8使中性粒細(xì)胞多形改變、促進(jìn)其脫顆粒、激活產(chǎn)生“呼吸爆發(fā)”及釋放溶酶體酶和過(guò)氧化氫等。另外，IL-8還能增強(qiáng)中性粒細(xì)胞表面CD11b/CD18整合素異源二聚體與血管內(nèi)皮細(xì)

9、胞表面ICAM-1的表達(dá)，從而增強(qiáng)中性粒細(xì)胞在血管內(nèi)附壁及向炎癥部位移行。最近，Leuenroth等11發(fā)現(xiàn)，IL-8不僅促進(jìn)中性粒細(xì)胞在炎癥部位的聚集，而且還抑制它的凋亡，這種作用是通過(guò)抑制Fas-FasL的相互作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的。Osman等12用經(jīng)胰導(dǎo)管內(nèi)逆行注射5%鵝脫氧膽酸鹽并結(jié)扎胰管的方法制備AP模型。20只兔子分為兩組:治療組在誘導(dǎo)AP前30分鐘注射抗IL-8單克隆抗體（WS-4），對(duì)照組注射生理鹽水。結(jié)果顯示，治療組血清IL-8和腫瘤壞死因子-(TNF-）水平在誘導(dǎo)AP后36小時(shí)明顯的中性粒細(xì)胞明顯減少，肺損傷程度減輕，間接證明了IL-8在AP肺損傷中的作用。 血小板活化因子（PAF

10、）是磷脂促炎因子、由包括中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血小板、內(nèi)皮細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞產(chǎn)生，能促進(jìn)炎癥細(xì)胞的聚集和活化，促使它們產(chǎn)生化學(xué)因子和細(xì)胞因子，從而改變微血管的通透性，并具有收縮血管、致因小板聚集、導(dǎo)致血栓形成的作用。有學(xué)者研究證實(shí)，實(shí)驗(yàn)性AP模型的胰腺組織PAF水平升高，同時(shí)可造成肺損傷。給予各種PAF受體拮抗劑能減輕胰腺炎及其伴發(fā)的肺損傷的嚴(yán)重程度。最近，Hofbauer等13應(yīng)用重組PAF乙酰水解酶（rPAF-AH）來(lái)治療實(shí)驗(yàn)性AP，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組的胰腺炎及其肺損傷明顯減輕，其機(jī)制可能是rPAF-AH通過(guò)水解作用滅活PAF的活性。由此可以證明PAF在AP及其并發(fā)的肺損傷中起重要作用。 TX

11、A2與AP肺損傷也有關(guān)系。TXA2和PGI2源自花生四烯酸，TXA2是體內(nèi)較強(qiáng)的縮血管物質(zhì)之一，PGI2的作用與之相反。正常情況下，TXA2與PGI2處于動(dòng)態(tài)平衡中，該體系的穩(wěn)定對(duì)于機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定起著重要作用。在AHNP實(shí)驗(yàn)大鼠血漿和肺組織中TXA2含量隨病程延長(zhǎng)而逐漸升高，而PGI2變化不顯著，AHNP合并肺損傷時(shí)，肺組織中TXA2/PGI2值升高，造成肺血管的異常收縮，影響肺血流供應(yīng)，導(dǎo)致肺組織損害，因此認(rèn)為TXA2參與了AHNP肺損傷的病理生理過(guò)程。 3P物質(zhì)與急性胰腺炎肺損傷 有關(guān)神經(jīng)肽在AP及肺損傷中作用的研究尚少。Bhatia等14研究了P物質(zhì)和神經(jīng)激肽受體（neurokinin-

12、1 receptor NK-1R）在AP及肺損傷中的作用，發(fā)現(xiàn)在促分泌誘導(dǎo)的動(dòng)物AP模型胰腺組織中P物質(zhì)水平升高，胰腺腺泡NK-1R表達(dá)增強(qiáng)。但在NK-1R基因缺失的小鼠AP模型中發(fā)現(xiàn)肺組織內(nèi)聚集的中性粒細(xì)胞減少，肺微血管通透性降低。以上初步的研究結(jié)果表明，P物質(zhì)通過(guò)NK-1R參與了AP及并發(fā)的肺損傷，但具體作用機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。 4急性胰腺炎肺損傷防治研究進(jìn)展 4.1 減少肺組織中中性粒細(xì)胞數(shù)量 應(yīng)有抗中性粒細(xì)胞抗體來(lái)抑制中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附功能可防止ASP時(shí)肺損傷的發(fā)生3，清除循環(huán)血液中的中性粒細(xì)胞也可達(dá)此目的2。Yamanaka等15發(fā)現(xiàn)，PGE1對(duì)AP時(shí)肺損傷的保護(hù)作用也是通過(guò)降低中性粒細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用，從而減少中性粒細(xì)胞在肺組織的聚集而實(shí)現(xiàn)的。 4.2 炎癥介質(zhì)拮抗劑 Kingsnorth等16應(yīng)用PAF拮抗劑lexipafant治療12例ASP患者，其中7例恢復(fù)正常，5例無(wú)效；而給予安慰劑治療的11例患者只有2例恢復(fù)正常，9例無(wú)效，同時(shí)發(fā)現(xiàn)該藥具有減輕ASP肺損傷的功能，說(shuō)明該藥是一新型有效的治療ASP及其肺損傷的藥物。最近,Osman等12應(yīng)用抗IL-8抗體抑制循環(huán)IL-8、TNF-水平及下調(diào)CD11b