滴丸劑的制備

1、實(shí)驗(yàn) 2 滴丸劑的制備（主）一、實(shí)驗(yàn)?zāi)康?. 掌握（藥物）滴丸劑制備的基本原理、常用方法，孰悉滴丸劑制備過程 及基本操作；2. 了解滴丸機(jī)及附屬設(shè)備的結(jié)構(gòu)；3. 熟悉滴丸的基質(zhì)類型及基質(zhì)成形實(shí)驗(yàn)。二、滴丸成型原理滴丸劑是將固體或液體藥物溶解混懸或乳化在基質(zhì)中， 然后滴入到與藥物基 質(zhì)不相混溶的液體冷卻中， 經(jīng)收縮冷凝成球型或扁球型的丸劑。 中藥滴丸的開發(fā)， 適合人們對現(xiàn)代藥物制劑的 “三小”（用量小、 毒性小、副作用小），“ 三效”（高 效、長效、速效）和方便用藥，方便攜帶、方便貯存等基本需求，具有廣闊的前 景和巨大的潛在市場。目前常用的載體有水溶性與非水溶性兩大類， 水溶性載體常用的有聚乙二

2、醇（PEG類，以PEG400（或6000為宜，它們的熔點(diǎn)低（5560 C）,毒性較低， 化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定（在100 C以上才分解），能與多數(shù)藥物配伍，具有良好的水溶性， 亦能溶于多種有機(jī)溶劑， 能使難溶性藥物以分子狀態(tài)分散于載體中。 在溶劑蒸發(fā) 過程中，粘度逐漸增大，可阻止藥物分子聚集。非水溶性載體常用的有硬脂酸、 單硬脂酸甘油酯等， 可使藥物緩慢釋放， 也可用于水溶性載體中以調(diào)節(jié)熔點(diǎn)。 在 實(shí)際生產(chǎn)中，滴丸的丸重、光潔度、圓整度、粒徑的均一度等是考察滴丸質(zhì)量的 重要指標(biāo)，是影響滴丸技術(shù)應(yīng)用于中藥領(lǐng)域的主要障礙。三、實(shí)驗(yàn)裝置與流程1 、玻璃滴丸機(jī)2、離心泵3、石蠟儲槽4、轉(zhuǎn)子流量計5、加熱器6、熱

3、水泵7、冷卻水盤管8、恒溫槽滴丸機(jī)主要結(jié)構(gòu)流程如圖二所示?；|(zhì)（ PEG600）0 在化料罐中混合融化后 加入保溫儲液罐。 熔融的混合液通過滴頭滴出。 在玻璃滴丸機(jī)中冷凝液的冷卻下 形成滴丸并隨冷凝液向下流動， 流過篩網(wǎng)后實(shí)現(xiàn)滴丸與冷凝液的分離， 完成滴丸的滴制過程。實(shí)驗(yàn)裝置面板圖如圖一所示，應(yīng)用儲液罐數(shù)字溫度計可以控制儲液罐內(nèi)溫 度。不銹鋼恒溫箱 玻璃滴丸機(jī)滴頭1-電加熱器 ：5-冷卻盤管9-液體石蠟儲液槽 閥13-旁路閥T1恒溫器溫度 T3滴丸機(jī)內(nèi)上段溫度四、實(shí)驗(yàn)步驟1. 將聚乙二醇(PEG4OO0 100克放入恒溫器融化罐中，打開恒溫器加熱開 關(guān)和恒溫器泵開關(guān)，待保溫儲液罐內(nèi)溫度加熱到

4、70 r左右后，聚乙二醇開始融 化。待藥液全部融化后備用。2. 關(guān)閉離心泵出口調(diào)節(jié)閥和滴丸機(jī)出料閥，啟動離心泵后打開流量調(diào)節(jié)閥向玻璃滴丸機(jī)通入液體石蠟(滴丸冷凝液)，待有溢流出現(xiàn)時調(diào)節(jié)液體流量為2501/h并打開放料閥使其開度為75流右，實(shí)驗(yàn)中始終保持滴丸機(jī)內(nèi)液面維持穩(wěn) 定。3. 將熔化好的聚乙二醇倒入保溫儲液槽內(nèi)，液體依靠重力通過滴頭滴出， 在滴丸機(jī)內(nèi)經(jīng)冷凝液冷卻后形成滴丸。4. 注意觀察滴丸在冷凝液中形成的過程，記錄滴丸機(jī)內(nèi)的溫度。5. 在接收篩網(wǎng)上滴丸與冷凝液分離，完成滴丸的滴制過程，用紙巾將滴丸 上的冷凝液擦拭掉，并稱滴丸總重量。6. 質(zhì)量檢查(1) 外觀：應(yīng)呈球狀，大小均勻，色澤一致

5、。(2) 重量差異：按照中國藥典2000年版二部附錄11頁重量差異檢查法， 取滴丸20丸，精密稱定總重量，求得平均丸重后，再分別精密稱定各丸重量。每丸重量與平均丸重相比較，超出重量差異限度的滴丸不得多于 2丸，并不得有一丸超出限度一倍。五、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及處理2-6-10-3-7-11-4-熱水泵放料閥轉(zhuǎn)子流量計8-基質(zhì)儲液罐接收篩網(wǎng)12- 流量調(diào)14-15-T2離心泵儲液槽內(nèi)液體溫度T4 滴丸機(jī)內(nèi)下段溫度化料罐序號重量(g)偏差重量差異限 度序號重量(g)偏差重量差異 限度1%11%2%12%3%13%4%14%5%15%6%16%7%17%8%18%9%19%10%20%總質(zhì)量平均質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)偏差平

6、均質(zhì)量重量差異限度（%0.030g 以下或 0.030g± 15以上0.30g± 10以上±六、實(shí)驗(yàn)分析從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知：每片重量均未超出允許片重范圍。 在整個實(shí)驗(yàn)過程中，應(yīng)該保 持玻璃滴丸機(jī)內(nèi)液體的高度保持一定，可以保證所得到的的滴丸大小保持一樣， 也要防止從滴頭下來的液滴因高度過高導(dǎo)致速度過大進(jìn)而影響滴丸的形狀。實(shí)驗(yàn)3藥物結(jié)晶實(shí)驗(yàn)一、實(shí)驗(yàn)?zāi)康?. 了解藥物（以氯化鉀為模型）結(jié)晶生產(chǎn)過程及工藝過程。2. 了解和掌握結(jié)晶器及附屬設(shè)備的結(jié)構(gòu)和操作方法。3. 掌握提高結(jié)晶產(chǎn)品純度和產(chǎn)率的方法。儀表面板示二、實(shí)驗(yàn)裝置簡介1. 結(jié)晶器：玻璃結(jié)晶器2. 不銹鋼恒溫槽：400X

7、 350X 3403. 真空泵：4. 電動攪拌器5. 緩沖罐：直徑6. 玻璃過濾器160 mm1-加熱器2-冷凝管3-熱水泵4-玻璃結(jié)晶器5-攪拌槳6-加料口7-攪拌電機(jī)8-溫度計9-恒溫槽10-玻璃儲槽11-過濾介質(zhì)12-收集瓶14-真空表14-調(diào)節(jié)閥15-緩沖罐16-真空泵氯化鉀在水中溶解度較大，多因而可以采用冷卻結(jié)晶的方法得到晶體產(chǎn)品。為了改善晶體的粒度分布與平均 粒度，利用控制冷卻曲線進(jìn)行結(jié)晶操作。而且隨著溶液溫度的升高,氯化鉀溶解度增加較三、實(shí)驗(yàn)方法及步驟1. 實(shí)驗(yàn)前準(zhǔn)備工作：(1)(2)(3)(4)檢查設(shè)備清潔情況。檢查水電等公用設(shè)施是否良好。檢查真空泵、真空表是否完好。向恒溫槽內(nèi)

8、加入蒸餾水并檢查加熱系統(tǒng)是否完好。2. 向結(jié)晶器內(nèi)加入1.2升蒸餾水，啟動總電源向恒溫槽通電加熱控制結(jié)晶 器內(nèi)溫度為70 C左右。3. 將500克固體氯化鉀緩慢倒入結(jié)晶器中，攪拌均勻后觀察是否氯化鉀全 部溶掉。若全部溶化再加入少量的氯化鉀，直至晶體全部溶解，制成飽和溶液。4. 氯化鉀在結(jié)晶器中全部溶解后，穩(wěn)定幾分鐘。關(guān)閉恒溫槽加熱，向恒溫 槽通入冷卻水，按照下圖三所示曲線進(jìn)行冷卻結(jié)晶。5當(dāng)結(jié)晶器內(nèi)溫度接近室溫時將晶漿從結(jié)晶器內(nèi)放出，然后經(jīng)過濾、洗滌 晶體產(chǎn)品，在干燥箱或離心機(jī)（用戶自備）將晶體干燥或離心稱重后計算收率。6. 過濾后母液可以重復(fù)使用。五、實(shí)驗(yàn)結(jié)果 實(shí)驗(yàn)所得晶體結(jié)晶較好，含有少量黑

9、色雜質(zhì)，含量也較多。且實(shí)驗(yàn)表明：冷卻速 率是影響晶體粒度的主要因素， 在實(shí)際生產(chǎn)中應(yīng)設(shè)法控制冷卻速率。 在攪拌器的 選擇上，應(yīng)滿足溶液均勻、晶體懸浮的前提下，盡量選擇轉(zhuǎn)速低的攪拌器。實(shí)驗(yàn) 4 中藥提取實(shí)驗(yàn)、實(shí)驗(yàn)?zāi)康?. 了解現(xiàn)代中藥浸提的原理，提取罐、濃縮罐等設(shè)備的結(jié)構(gòu)和操作方法。2. 熟練掌握中藥提取和濃縮崗位的生產(chǎn)工藝過程和質(zhì)量控制要點(diǎn)。3. 以蒼術(shù)為例，通過對蒼術(shù)水提液流浸膏的制備，掌握煎煮法的工藝流程。二、實(shí)驗(yàn)內(nèi)容及原理1. 浸潤、滲透階段當(dāng)溶劑與藥材粉粒接觸時， 溶劑首先附著在粉粒表面使之浸潤， 然后通過毛 細(xì)管和細(xì)胞間隙進(jìn)入細(xì)胞組織中， 稱為浸潤。 溶劑只有在潤濕粉粒后才能進(jìn)入細(xì)

10、胞組織中并浸出有效成分。 而溶劑能否附著于粉粒表面使其潤濕， 決定于溶劑和 約材的性質(zhì)及兩者之間的界面情況。 所以，一般非極性溶劑不易從含多量水分的 藥材中浸出有效成分， 必須先將藥材干燥； 而極性溶劑則不易從富有含油脂的藥 材中浸出有效成分， 對于這些藥材應(yīng)先用適宜的溶劑脫脂， 或榨去油脂， 再用水 醇浸出。2. 解析、溶解階段藥材中有效成分往往被組織吸附， 有一定親和力。 浸提時溶劑需對有效成分 有更大的親和力才能引起脫吸附而轉(zhuǎn)入溶劑中， 稱為解析作用。 藥材中各種成分 被溶出的程度決定于所選擇的溶劑和被溶出成分的性質(zhì)。 如水為溶劑的浸提液中 多含膠體物質(zhì)， 但乙醇提取液中含有較少的膠質(zhì)，

11、 非極性溶劑的提取液中則不含 膠質(zhì)。溶劑進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)溶解可溶性成分的速度決定于藥材和溶劑的特性。 一般疏松的藥材溶解的較快；用乙醇為溶劑比用水溶解的速度快，因前者的穿透力強(qiáng)。3. 擴(kuò)散階段在細(xì)胞內(nèi)的溶劑溶解了大量的可溶性成分后，便造成了細(xì)胞內(nèi)外的濃度差。 此時，細(xì)胞內(nèi)具有較高的滲透壓，故不停地向細(xì)胞外擴(kuò)散其溶解成分， 以平衡其 滲透壓，而溶劑又不斷的進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，如此反復(fù)，直至細(xì)胞內(nèi)外濃度達(dá)到動態(tài)平 衡。在此過程中濃度差是浸提的推動力，可用 Fick ' s第一擴(kuò)散定律來說明：df ( 1 )dxds df -dcdt或dx dt式中，ds/dt為擴(kuò)散速度：F為擴(kuò)散面積，即浸出藥材的表面積

12、，與粒度、表面 狀態(tài)有關(guān)；D為擴(kuò)散稀疏，負(fù)號表示擴(kuò)散是沿濃度下降的方向進(jìn)行； 梯度。擴(kuò)散系數(shù)D與溫度等的關(guān)系可由實(shí)驗(yàn)按下式求得：D=RT/6N nYn（ 2 ）式中R為氣體常數(shù)，T為絕對溫度，N為阿伏加德羅常數(shù)， 徑，n為流體粘度。由（1）、（2）可見， 而與浸提物的分子半徑、4. 置換浸出階段根據(jù)上述方程可知，擴(kuò)散速度與藥材的表面積、濃度梯度、 流體粘度成反比。dc/dx為濃度r為擴(kuò)散分子半浸出溫度成正比,提高擴(kuò)散速率的有效方法是提高溶質(zhì)的濃度梯度。三、實(shí)驗(yàn)裝置流程簡介1-加熱器2-儲油箱3-出渣裝置4-提取罐5-放空閥6-攪拌電機(jī)7-提取罐冷凝器8-氣液分離器9-濃縮罐10-熱油泵11-氣

13、液分離器12-溶劑回收罐13-冷凝器14-緩沖罐15-壓力調(diào)節(jié)閥16-真空泵T1-熱油箱溫度T2-提取罐溫度T3-濃縮罐溫度實(shí)驗(yàn)裝置流程見圖一所示，儲油箱內(nèi)有三組加熱器其中兩組加熱（加熱器n、 m）是直接加熱，還有一組（加熱器I）是由儲油箱內(nèi)溫度控制的，它可以根據(jù) 實(shí)際情況來調(diào)節(jié)加熱量。提取罐是由夾套式提取罐、攪拌電機(jī)、減速器、機(jī)械密 封、框式攪拌槳等設(shè)備組成，攪拌電機(jī)由調(diào)速器進(jìn)行調(diào)節(jié)、加熱好的導(dǎo)熱油由熱 油泵進(jìn)入提取罐夾套對提取罐內(nèi)藥液進(jìn)行加熱。濃縮罐由真空泵、緩沖罐、冷凝 器、氣液分離器、溶劑回收罐組成，從提取罐內(nèi)提取出來的藥液沉淀后倒入濃縮 罐內(nèi)，向濃縮罐夾套通入熱油對罐內(nèi)藥液進(jìn)行加熱，

14、 保持適度的沸騰狀態(tài)，被蒸 發(fā)的液體的蒸汽經(jīng)冷凝器后蒸汽變?yōu)橐后w滴入溶劑回收儲罐內(nèi)。真空操作可以降低溶劑的沸點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)面板示意圖：見圖二四、實(shí)驗(yàn)步驟及方法檢查設(shè)備清潔情況。 檢查各處的禁錮螺絲是否有松動，閥門開閉是否靈活。 檢查水電等公用設(shè)施是否良好。 檢查出渣門的搭扣是否靈活。檢查出渣門、加料口橡膠密封膠圈是否完整。 檢查真空泵、真空表是否完好。1. 實(shí)驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作（1）（2）（3）（4）（5）（6）2. 將導(dǎo)熱油倒入儲油箱內(nèi)，液位應(yīng)超過回流口。3. 將1公斤蒼術(shù)藥材切成小片投入提取罐中并加入 8升水，浸泡12小時。4. 啟動總電源，設(shè)定儲油罐內(nèi)溫度為110 °C后將三組加熱開關(guān)同

15、時打開對儲油箱內(nèi)導(dǎo)熱油進(jìn)行加熱，待儲油箱內(nèi)溫度顯示超過95 C時，關(guān)閉加熱器n和加熱器m開關(guān)。5. 提取操作（1）啟動熱油泵，然后打開閥門 1 導(dǎo)熱油流入提取罐夾套對提取罐內(nèi)藥材 進(jìn)行加熱，開啟冷卻器冷卻水冷卻溶劑使溶劑回到提取罐內(nèi)。（2）打開攪拌器開關(guān)，每隔 1 5分鐘打開攪拌攪拌 2分鐘，轉(zhuǎn)速控制在 20 轉(zhuǎn)/分內(nèi)，保持提取罐內(nèi)微沸，提取操作時間在 34小時內(nèi)。（3）關(guān)閉加熱I開關(guān)、關(guān)閉油泵、關(guān)閉閥門 1,待提取罐內(nèi)溫度降低后打 開閥門 3，將提取液放出記錄提取液體積并用密度計測量提取液的密度。（ 4）按照工藝要求可進(jìn)行第二次、第三次提?。ǖ诙?、第三次提取溶劑 水按一定比例減量） 。（ 5）取出藥渣，用水反復(fù)清洗提取罐。將實(shí)驗(yàn)設(shè)備清洗干凈，周圍環(huán)境打 掃干凈并保持清潔。6. 濃縮操作（1）將提取液倒入濃縮罐中，關(guān)閉閥門并密封好設(shè)備。（2）啟動真空泵通過調(diào)節(jié)閥將真空度調(diào)節(jié)至 。（3）啟動熱油泵，然后打開閥門 2導(dǎo)熱油流入濃縮罐夾套對濃縮罐內(nèi)藥液 進(jìn)行加熱。（4）開啟冷凝器冷卻水冷卻溶劑使溶劑滴到溶劑回收罐內(nèi)。(5) 濃縮操作時間為34小時(可以根據(jù)藥液實(shí)際情況來定濃縮時間)。( 6)濃縮結(jié)束后將濃縮液放出并記錄體積，用密度計測量濃縮液的密度。( 7 )從溶劑回收罐內(nèi)放出回收的溶劑，觀察溶劑的顏色并記錄其體積。(8)濃縮罐內(nèi)清潔