2020版：中國(guó)糖尿病腎臟疾病防治臨床指南(全文)

1、2020版：中國(guó)糖尿病腎臟疾病防治臨床指南(全文)糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease , DKD )是指由糖尿病所 致的慢性腎臟疾病(chronic kidney disease , CKD ),是糖尿病主要的 微血管并發(fā)癥之一。DKD是CKD的重要病因。國(guó)外研究資料顯示，糖尿 病患者發(fā)展為終末期腎病(end-stage renal disease , ESRD )的發(fā)生率 約為10/1 000人年，合并大量白蛋白尿者ESRD的發(fā)生率接近60/1 000 人年1,2。來(lái)自我國(guó)香港人群的研究顯示，ESRD在2型糖尿病中的比例 約為0.5% ,病程在15年以上者ESRD

2、發(fā)病率超過(guò)20/1 000人年。國(guó) 外報(bào)道20%40%的糖尿病患者合并DKD4,5,目前我國(guó)尚缺乏全國(guó)性 DKD流行病學(xué)調(diào)查資料。文獻(xiàn)報(bào)道國(guó)內(nèi)2型糖尿病患者DKD患病率為 10%40%6,7,8,9。DKD的風(fēng)險(xiǎn)因素包括高齡、性別、種族、長(zhǎng)病程、 高血糖、高血壓、肥胖(尤其是腹型肥胖)、高鹽飲食、血脂異常、腎毒 物質(zhì)、急性腎損傷、蛋白攝入過(guò)多等10,11,12/引。與不合并DKD的糖 尿病患者相比，DKD患者死亡率更高，且大部分死亡是由于心血管事件導(dǎo) 致14。早期診斷、預(yù)防與延緩DKD的發(fā)生發(fā)展，對(duì)降低大血管事件的 發(fā)生、提高患者存活率、改善生活質(zhì)量具有重要意義。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)微血管并

3、發(fā)癥學(xué)組于2014年制定了“糖尿病 腎病防治專家共識(shí)”15,對(duì)規(guī)范我國(guó)DKD的診治發(fā)揮了重要作用。近年 來(lái)，DKD的研究取得了重要進(jìn)展。隨著臨床證據(jù)的陸續(xù)發(fā)布及一些新藥的 上市，有必要對(duì)2014版共識(shí)進(jìn)行修訂。本指南參照中國(guó)2型糖尿病防治 指南(2017年版)16,增加了要點(diǎn)提示和證據(jù)級(jí)別，根據(jù)證據(jù)質(zhì)量將證 據(jù)級(jí)別分為A、B、C三個(gè)等級(jí)。A級(jí)：證據(jù)基于多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)或Meta 分析。B級(jí)：證據(jù)基于單項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)或多項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照研究。C級(jí)： 僅為專家共識(shí)意見(jiàn)和(或)基于小規(guī)模研究、回顧性研究和注冊(cè)研究結(jié)果。一、糖尿病腎臟疾病的定義與診斷(-)DKD定義關(guān)健信息：糖尿病腎臟疾病(DKD ),既

4、往稱糖尿病腎病，是指由糖尿病所致的慢 性腎臟疾病我國(guó)成人2型糖尿病患者DKD患病率為10%40% ( C級(jí)) DKD 既往稱糖尿病腎病(diabetic nephropathy , DN )。2007 年 美國(guó)腎臟病基金會(huì)(National Kidney Foundation , NKF )制定了腎臟病 預(yù)后質(zhì)量倡議(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative ,KDOQI), 簡(jiǎn)稱NKF/KDOQL該指南建議用DKD取代DN17。2014年美國(guó)糖尿 病學(xué)會(huì)與NKF達(dá)成共識(shí)，認(rèn)為DKD是指由糖尿病引起的慢性腎病，主要 包括腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerul

5、ar filtration rate , GFR )低于 60 ml min-1 - 1.73 m-2和(或)尿白蛋白/肌好比值(urinary albumin/creatinine ratio , UACR )高于 30 mg/g 持續(xù)超過(guò) 3 個(gè)月 17,18。DKD系慢性高血糖所致的腎臟損害,病變可累及全腎(包括腎 小球、腎小管、腎間質(zhì)、腎血管等）。臨床上以持續(xù)性白蛋白尿和（或） GFR進(jìn)行性下降為主要特征，可進(jìn)展為ESRD19O值得注意的是，糖尿 病患者合并的腎臟損害，除DKD外尚可能由其他非糖尿病腎病（nondiabetic kidney disease , NDKD ）弓|起，因此

6、糖尿病合并腎月莊損 害不一定都是DKD20o另外，也有部分DKD患者同時(shí)合并NDKD ,應(yīng) 注意臨床鑒別。（二）評(píng)估指標(biāo)及篩查關(guān)健信息：白蛋白尿：隨機(jī)UACR30 mg/g為尿白蛋白增加；且在36個(gè)月內(nèi)重 復(fù)檢查UACR , 3次中有2次增加；排除感染等其他干擾因素預(yù)估 GFR （ eGFR）下降:eGFR30 mg/g為尿白蛋白排泄增加，即白蛋白尿。在36個(gè)月內(nèi)重復(fù)檢查UACR , 3次中有2次尿白蛋白排泄增加才非除感染等其他因素即可診斷白蛋白尿。 24 h尿白蛋白定量與UACR診斷價(jià)值相當(dāng)，但前者操作較為繁瑣。臨床 上常將UACR 30-300 mg/g稱為微量白蛋白尿,UACR300 m

7、g/g稱 為大量白蛋白尿。UACR升高與預(yù)估GFR ( estimated glomerular filtration rate ,eGFR )下降、心血管事件、死亡風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。UACR 測(cè)定受多種因素影響，如感染、發(fā)熱、血糖過(guò)高、血壓過(guò)高、心力衰竭、 24 h內(nèi)劇烈運(yùn)動(dòng)、月經(jīng)等，分析結(jié)果時(shí)應(yīng)考慮這些影響因素。然而，白蛋 白尿?qū)τ陬A(yù)測(cè)DKD進(jìn)展存在一定局限性。長(zhǎng)期觀察性研究發(fā)現(xiàn)，微量白 蛋白尿的患者在10年中僅有30%45%轉(zhuǎn)變?yōu)榇罅堪椎鞍啄?，?0%轉(zhuǎn) 變?yōu)槟虬椎鞍钻?yáng)性，該現(xiàn)象在2型糖尿病患者中更為顯著21,22。因此， 白蛋白尿作為診斷依據(jù)時(shí)，需進(jìn)行綜合判斷，多次檢測(cè)并結(jié)合eGFR長(zhǎng)

8、期 隨訪，且需排除其他可引起白蛋白尿的病因。(2 ) eGFR腎功能改變是DKD的重要表現(xiàn)，反映腎功能的主要指標(biāo)是GFR。直 接測(cè)定GFR對(duì)設(shè)備要求高、臨床推廣價(jià)值小，一般用eGFR代替。值得注 意的是，并非所有eGFR降低的糖尿病患者均有尿白蛋白排泄增加。橫斷 面調(diào)查結(jié)果顯示，部分糖尿病患者無(wú)尿白蛋白排泄異常，但已經(jīng)存在eGFR 下降4,23。計(jì)算eGFR采用的常見(jiàn)參數(shù)包括年齡、性別、血清肌好濃度， 推薦使用 CKD-EPI 公式(參考 )或 MDRD 公式。當(dāng)患者eGFRv60 ml min-1-1.73 m-2時(shí),可診斷為eGFR下降。 但

9、eGFR檢測(cè)值可能有波動(dòng)，當(dāng)出現(xiàn)下降時(shí)應(yīng)復(fù)查，以明確DKD分期。 eGFR下降與心血管疾病、死亡風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。近期來(lái)自我國(guó)的研究 顯示,輕度的eGFR下降即可增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)24。（3 ）其他除腎小球外，DKD還可累及腎小管和腎間質(zhì)。研究表明腎小管和腎間 質(zhì)病變與DKD患者預(yù)后密切相關(guān)25。有條件時(shí)，可對(duì)DKD患者的腎小 管受累情況進(jìn)行臨床評(píng)估，相關(guān)指標(biāo)包括：尿cd-微球蛋白、2-微球蛋白 等。糖尿病患者常合并其他疾病，必要時(shí)行腎臟超聲等影像學(xué)檢查,以幫 助排除尿路梗阻、腎動(dòng)脈狹窄等其他疾病。2 .篩查2型糖尿病患者在診斷時(shí)即可伴有腎病，確診2型糖尿病后應(yīng)立即進(jìn) 行腎臟病變篩查，包括尿常

10、規(guī)、UACR和血肌酊（計(jì)算eGFR）;以后每 年至少篩查一次。1型糖尿病患者可在糖尿病診斷5年后篩查腎病。研究 顯示，我國(guó)DKD的知曉率不足20% ,治療率不足50%26o定期篩查有 助于早期發(fā)現(xiàn)及診斷，延緩DKD進(jìn)展。成本效益分析顯示，在我國(guó)新診 斷的2型糖尿病患者中進(jìn)行腎病篩查可節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用27。有研究顯示我 國(guó)早發(fā)（即40歲之前診斷）2型糖尿病患者罹患腎病的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于晚 發(fā)2型糖尿病28。（三）DKD的診斷DKD通常是根據(jù)UACR升高和（或）eGFR下降、同時(shí)排除其他CKD而作出的臨床診斷。診斷DKD時(shí)應(yīng)注意以下方面。1 .合并視網(wǎng)膜病變有助于DKD的診斷：確診為1型糖尿病的DKD 患

11、者常合并視網(wǎng)膜病變，但視網(wǎng)膜病變并非診斷2型糖尿病患者DKD的 必備條件，部分2型糖尿病患者可在起病時(shí)即出現(xiàn)腎病，但不伴有視網(wǎng)膜 病變29。研究顯示，對(duì)于尿白蛋白陽(yáng)性的DKD患者，合并糖尿病視網(wǎng) 膜病變的風(fēng)險(xiǎn)可能低于尿白蛋白陽(yáng)性的DKD患者30。關(guān)健信息：DKD通常是根據(jù)UACR升高和（或）eGFR下降、同時(shí)排除其他CKD而 作出的臨床診斷糖尿病合并腎臟損害不一定是DKD，病因難以鑒別時(shí)可行腎穿刺病理檢查 （C級(jí)）確診后應(yīng)根據(jù)eGFR進(jìn)行CKD15期分期（C級(jí)）2 .以下情況需考慮NDKD ,應(yīng)注意鑒別診斷：（1 ） 1型糖尿病病程 短（v 10年）或未合并糖尿病視網(wǎng)膜病變；（2 ） eGFR

12、迅速下降；（3 ） 尿蛋白迅速增加或出現(xiàn)腎病綜合征；（4）頑固性高血壓；（5）出現(xiàn)活動(dòng) 性尿沉渣（紅細(xì)胞、白細(xì)胞或細(xì)胞管型等）；（b6 ）合并其他系統(tǒng)性疾病 的癥狀或體征；（7 ）給予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors , ACEI )或血管緊張素受體拮抗劑 (angiotensin receptor antagonist , ARB )治療后 23 個(gè)月內(nèi) eGFR 下降大于30% ;( 8 )腎臟超聲發(fā)現(xiàn)異常19。病因難以鑒別時(shí)可行腎穿刺病理檢查。腎穿刺病理檢查是診斷DKD的 金標(biāo)準(zhǔn)，有助于鑒別DKD與NDKD，指導(dǎo)臨床

13、治療，改善預(yù)后。3確診DKD后應(yīng)根據(jù)eGFR進(jìn)一步判斷腎功能受損的嚴(yán)重程度29, 見(jiàn)表1。表1帽織面通無(wú)慢作用IW丘姆分期（CKD分期）分期價(jià)機(jī)圾#，eCFR bnbiinLlX.f1 網(wǎng)(Cl)靠MM)2WG2)/AalHlGAt)不威比45-59如煙有或無(wú)如H彳1S-295ffl(G5)小攻關(guān)G5啜r折1 心糊富，KriiK firVUlf山包括.加便域川流修編.彩倬學(xué)或眄歡H詢9 :；FR：侑他11 小瓊娥過(guò)率表1糖尿病患者慢性腎臟疾病分期（CKD分期）對(duì)于CKD分期1 4期的患者，應(yīng)評(píng)估和干預(yù)使腎功能惡化的危險(xiǎn)因 素，包括后）血壓、局）血糖和白蛋白尿等。對(duì)于CKD分期35期的患者， 則

14、需評(píng)估和治療CKD并發(fā)癥。CKD并發(fā)癥包括血壓升高、容量負(fù)荷過(guò)重、 電解質(zhì)紊亂、代謝性酸中毒、貧血及代謝性骨病等。CKD并發(fā)癥與eGFR 水平有關(guān)，CKD 3期及以上的腎病患者更容易出現(xiàn)并發(fā)癥,隨著疾病的進(jìn) 展,并發(fā)癥亦逐漸加重。CKD 45期的患者，需準(zhǔn)備腎臟替代治療。改善全球腎臟疾病預(yù)后（Kidney Disease : Improving Global Outcomes , KDIGO ）指南工作組建議，聯(lián)合CKD分期（G1 G5 ）和白 蛋白尿分期（A1 期：UACR300 mg/g ),以描述和判定DKD的嚴(yán)重程度。例如，當(dāng) 糖尿病患者 eGFR 為 70 ml min-1-1.73

15、 m-2、UACR 80 mg/g，則為 DKD G2A231O對(duì)于應(yīng)用這個(gè)更為復(fù)雜的分期系統(tǒng)是否可以幫助臨床治療和 改善預(yù)后結(jié)局，還需進(jìn)一步研究21。4 .心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：糖尿病患者合并DKD后，心血管風(fēng)險(xiǎn)顯者升局。 包括中國(guó)人群在內(nèi)的大量研究表明，隨著eGFR下降或UACR增加，糖尿 病患者心血管事件、心血管相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高14,32,33,34,而降低 UACR可使心血管風(fēng)險(xiǎn)下降30。值得注意的是，多數(shù)糖尿病患者死于心 血管疾病(cardiovascular disease , CVD ),并非 CKD35。心血管風(fēng) 險(xiǎn)評(píng)估可參考中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)相關(guān)章節(jié)口 6。

16、二、DKD的病理典型的DKD腎臟形態(tài)學(xué)改變包括：腎小球基底膜增厚、系膜基質(zhì)增寬、 腎小球硬化、足細(xì)胞丟失；腎小管基底膜增厚、腎小管萎縮及細(xì)胞凋亡增 加、腎間質(zhì)炎性浸潤(rùn)、腎間質(zhì)纖維化、管周毛細(xì)血管稀疏；出入球小動(dòng)脈 壁玻璃樣變，尤以出球小動(dòng)脈的玻璃樣變更具特征性36。病理活檢被認(rèn) 為是DKD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。不能依據(jù)臨床病史排除其他腎臟疾病時(shí)，需考 慮進(jìn)行腎穿刺以確診。2010年，腎臟病理學(xué)會(huì)研究委員會(huì)首次提出了 DKD 病理分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，在1型和2型糖尿病患者中均適用。根據(jù)腎臟組織光鏡、 電鏡及免疫熒光染色的改變對(duì)腎小球損害和腎小管/腎血管損傷分別進(jìn)行 分級(jí)、分度和評(píng)分。腎小球損傷分為4級(jí)：工級(jí)：腎小

17、球基底膜增厚；n a級(jí)：輕度系膜增生；Hb級(jí)：重度系膜增生；m級(jí)：一個(gè)以上結(jié)節(jié)性硬 化(Kimmelstiel-Wilson nodule , K-W 結(jié)節(jié));IV級(jí):彌漫性腎小球硬 化。腎小管間質(zhì)用間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮、間質(zhì)炎癥的程度評(píng)分，腎血 管損傷按血管透明變性和大血管硬化的程度評(píng)分37。三、DKD的防治DKD的防治分為三個(gè)階段。第一階段為預(yù)防DKD發(fā)生，包括早期篩 查、改變生活方式、控制血糖和血壓等。第二階段為早期治療，出現(xiàn)白蛋 白尿或eGFR下降的DKD患者，予以綜合治療（如優(yōu)化降糖、降壓，合 理使用ACEI/ARB等），減少或延緩ESRD的發(fā)生。第三階段為針對(duì)晚期 DKD的綜合治

18、療，包括ESRD的腎臟替代治療、防治ESRD相關(guān)并發(fā)癥、 減少心血管事件及死亡風(fēng)險(xiǎn)，改善生活質(zhì)量、延長(zhǎng)壽命。關(guān)鍵信息：DKD的防治應(yīng)強(qiáng)調(diào)積極篩查、早期發(fā)現(xiàn)、合理干預(yù)（C級(jí)） 重視對(duì)DKD危險(xiǎn)因素的干預(yù),包括高血糖、高血壓、肥胖（尤其是腹型 肥胖），避免腎毒性食物及藥物、急性腎損傷、蛋白攝入過(guò)多（A級(jí)）良好的生活方式、有效的血糖和血壓控制是防治DKD的關(guān)鍵（A級(jí)） DKD的防治應(yīng)強(qiáng)調(diào)積極篩查、早期發(fā)現(xiàn)、綜合干預(yù)。2型糖尿病和1型糖尿?。ú〕坛^(guò)5年）患者應(yīng)每年至少檢查尿常規(guī)、UACR和血肌酎（計(jì)算eGFR ）一次。重視對(duì)DKD危險(xiǎn)因素的干預(yù)，包括高血糖、高血壓、 肥胖（尤其是腹型肥胖），避免腎毒

19、性藥物及食物、急性腎損傷、蛋白攝 入過(guò)多。研究表明，良好的生活方式、有效的血糖和血壓控制是防治DKD 的關(guān)鍵38。來(lái)自我國(guó)香港的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，有效的綜合管理可 以降低2型糖尿病患者的腎臟事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)39。（-）一般治療改善生活方式，包括飲食治療、運(yùn)動(dòng)、戒煙、限酒、限制鹽攝入、控 制體重等，有利于減緩DKD進(jìn)展，保護(hù)腎功能。關(guān)犍信息：DKD患者應(yīng)合理控制蛋白攝入量,蛋白質(zhì)攝入應(yīng)約為0.8 g kg-1d-1，尚 缺乏證據(jù)證明更低的蛋白攝入可進(jìn)一步獲益，應(yīng)限制鹽的攝入（6 g/d ） （B級(jí)）根據(jù)自身情況，合理、規(guī)律運(yùn)動(dòng)（B級(jí)）患者應(yīng)戒煙（B級(jí)）1.醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療(1)總熱量：每日攝入的總

20、熱量應(yīng)使患者維持或接近理想體重，肥胖者可適當(dāng)減少熱量，消瘦者可適當(dāng)增加熱量。(2 )蛋白質(zhì)攝入：對(duì)于非透析DKD患者，蛋白質(zhì)攝入大約應(yīng)為0.8 g kg-1d-1o高蛋白攝入(超過(guò)總熱量20%或1.3 g kg-1d-1 )與糖尿 病患者腎功能下降、尿白蛋白的增加相關(guān)21,40,41。因此腎病患者應(yīng)避 免高蛋白飲食，控制蛋白質(zhì)每日攝入量，不超過(guò)總熱量的15%。不推薦每 日蛋白質(zhì)攝入低于0.8 g kg-1d-1 ,因低于此標(biāo)準(zhǔn)的蛋白攝入并未改善 eGFR下降，也未減少心血管風(fēng)險(xiǎn)42。對(duì)透析患者，常伴有蛋白能量消 耗增加，適當(dāng)增加蛋白攝入有利于保存肌肉容量及功能。由于蛋白質(zhì)的攝 入減少，攝入的蛋

21、白質(zhì)應(yīng)以生物學(xué)效價(jià)高的優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)為主,可從家禽、 魚(yú)等動(dòng)物蛋白中獲得。(3 )鈉、鉀攝入：高鹽飲食是我國(guó)特有的飲食習(xí)慣。高鹽攝入可升高 血壓及尿蛋白,增加ESRD、心腦血管疾病及全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)43。一項(xiàng) 隨機(jī)對(duì)照研究表明，限制鹽攝入(46 g/d )可降低血壓和尿蛋白，并可 加強(qiáng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system , RAS )抑制劑 的腎臟保護(hù)作用44。然而，另有觀察性研究顯示，在1型糖尿病患者中， 極低的鈉鹽攝入(尿鈉排泄450 mmol/d )可增加ESRD及死亡風(fēng)險(xiǎn)43。 因此，推薦DKD患者限制鹽的攝入少于6 g/d，但不應(yīng)低于3 g/d45o 對(duì)

22、于合并高鉀血癥的患者，還需要限制鉀鹽攝入。飲食中鈉、鉀的攝入需 個(gè)體化，根據(jù)患者的合并癥情況、使用藥物、血壓及血生化檢查進(jìn)行調(diào)整。 2.生活方式生活方式干預(yù)還包括運(yùn)動(dòng)、戒煙、減輕體重等。盡管體力活動(dòng)可使早 期糖尿病患者的尿蛋白短暫輕度升高，但長(zhǎng)期規(guī)律的、合理的運(yùn)動(dòng)可減輕 體重，改善脂質(zhì)代謝，控制血糖、血壓，提高生活質(zhì)量，有助于DKD防 治46。推薦患者每周進(jìn)行5次，每次30 min與心肺功能相匹配的運(yùn)動(dòng)。對(duì)于肥胖或超重的2型糖尿病患者，建議通過(guò)飲食、運(yùn)動(dòng)合理減輕體 重。研究顯示減重(通過(guò)限制熱量、增加運(yùn)動(dòng)吏體重至少下降7% )可 顯著降低肥胖或超重2型糖尿病DKD發(fā)生和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)47。但對(duì)于CK

23、D 45期的糖尿病患者，減重是否有益，尚有爭(zhēng)議。吸煙是糖尿病患者白蛋白尿及腎功能進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，戒煙或減少吸 煙是糖尿病患者預(yù)防或控制DKD進(jìn)展的重要措施。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者 吸煙量越大，UACR越局,DKD患病率越匐48。(-)控制血糖1 .血糖控制目標(biāo)及藥物選擇原則DKD患者的血糖控制應(yīng)遵循個(gè)體化原則。血糖控制目標(biāo)：糖化血紅蛋 B ( glycosylated hemoglobin , HbA1c )不超過(guò) 7%。eGFR60 ml min-1-1.73 m-2 的 DKD 患者 HbA1c8%49o 對(duì)老年患者，HbA1c 控制目標(biāo)可適當(dāng)放寬至8.5%。由于CKD患者的紅細(xì)胞壽命縮短，H

24、bA1c 可能被低估。在CKD 45期的患者中，可用果糖胺或糖化血清白蛋白反 映血糖控制水平50。關(guān)鍵信息： 嚴(yán)格降糖治療可延緩DKD的發(fā)生和進(jìn)展推薦所有DKD患者合理降糖A 級(jí))白蛋白尿并非使用二甲雙服的禁忌(B級(jí))鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 ( SGLT2 )抑制劑具有降糖以外的腎臟保護(hù)作用。DKD患者使用二甲雙服后血糖不達(dá)標(biāo)，可優(yōu)選SGLT2抑制劑(A級(jí))胰高糖素樣肽1( GLP-1 )受體激動(dòng)劑可改善DKD腎臟結(jié)局(B級(jí))合理的血糖控制可延緩糖尿病患者蛋白尿、腎功能減退的發(fā)生和進(jìn)展。 多個(gè)大型前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究已顯示，嚴(yán)格降糖治療無(wú)論在1型糖尿 病還是2型糖尿病均能延緩腎病的發(fā)生和進(jìn)展

25、51,52。近期的研究顯示， 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2 ( sodium-glucose cotransporter 2 , SGLT2 ) 抑制劑具有降糖以外的腎臟保護(hù)作用53,54。胰高糖素樣肽-1(glucagon-like peptide 1 , GLP-1 )受體激動(dòng)劑亦有初步證據(jù)顯示可改 善腎臟結(jié)局55。因此，對(duì)于合并CKD的2型糖尿病患者，可考慮優(yōu)選 有腎臟額外保護(hù)的降糖藥物。2018年美國(guó)和歐洲糖尿病學(xué)會(huì)關(guān)于2型糖 尿病高血糖管理的共識(shí)推薦：合并CKD的2型糖尿病患者，使用二甲雙服后血糖不達(dá)標(biāo)，且eGFR在合適水平，可優(yōu)選SGLT2抑制劑；如SGLT2抑制劑不耐受或有禁忌，宜選

26、擇GLP-1受體激動(dòng)劑29,56。DKD常伴有視網(wǎng)膜病變，部分患者合并心力衰竭、骨骼疾病、糖尿病 足等，在降糖藥的選擇中也需權(quán)衡利弊，選用有利于控制并發(fā)癥或不加重 并發(fā)癥的抗高血糖藥物。2 .抗高血糖藥物抗高血糖藥物包括雙服類、磺眼類、格列奈類、“糖昔酶抑制劑、睡 理烷二酮類、二肽基肽酶IV ( dipeptidyl peptidase IV , DPP-4 )抑制劑、 GLP-1受體激動(dòng)劑、SGLT2抑制劑以及胰島素。(1 )二甲雙胴二甲雙服主要以原形經(jīng)腎小管排泄。作為2型糖尿病控制血糖的首選 藥物，二甲雙服本身不會(huì)對(duì)腎功能有影響，但在腎功能不全時(shí),二甲雙服 可能在體內(nèi)蓄積，甚至引起乳酸性酸

27、中毒。臨床上需根據(jù)患者eGFR水平 決定二甲雙8JK是否使用以及用藥劑量：eGFR 45-59 ml min-1-1.73 m-2 減量，eGFR45 ml min-1-1.73 m-2禁用。美國(guó)/歐洲糖尿病學(xué)會(huì)聯(lián)合建 議放寬二甲雙胭用于中度腎功能不全2型糖尿病患者的限制，僅在 eGFR60 ml min-1-1.73 m-2的糖尿病患者，造影或全身麻醉術(shù)前不 必停用二甲雙瞅?qū)τ趀GFR在4560 ml min-1-1.73 m-2的DKD患者， 使用造影劑前或全身麻醉術(shù)前48 h應(yīng)當(dāng)暫時(shí)停用二甲雙服,完成至少48 h后復(fù)查腎功能無(wú)惡化可繼續(xù)用藥57。(2)胰島素促分泌劑大部分磺眠類藥物(如格

28、列美服、格列齊特、格列毗嗪等)由肝臟代 謝，原形及代謝物主要經(jīng)腎臟排泄，因此在腎功能受損的患者中可能蓄積。 由于磺眠類藥物促進(jìn)胰島素分泌，eGFR下降患者接受磺眼類藥物治療的 低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)。一般情況下多數(shù)磺眼類藥物在CKD 12期無(wú)需調(diào)整劑量,3期減量,45期禁用。格列嗟酮通過(guò)膽汁在糞便 中排出，僅有5%通過(guò)腎臟排出，用于CKD 13期的2型糖尿病患者時(shí) 無(wú)需調(diào)整劑量，4期需謹(jǐn)慎用藥,5期禁用。瑞格列奈及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)肝臟代謝，通過(guò)膽汁排泄，少部分經(jīng)腎 排泄，因此瑞格列奈可應(yīng)用于腎功能不全患者，但CKD 4、5期或腎臟移 植、透析者，建議減少劑量，以降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)。那格列奈

29、主要在肝臟代 謝,83%經(jīng)過(guò)尿液排泄，但在eGFR 15-50 ml min-1-1.73 m-2的糖尿 病患者中生物利用度和半衰期與健康人相比差別不大；輕中度腎臟損害無(wú) 需調(diào)整劑量，在CKD 5期患者，其活性代謝產(chǎn)物水平蓄積，應(yīng)謹(jǐn)慎使用 58。(3)e糖普酶抑制劑糖昔酶抑制劑(如阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖等)口服后被 胃腸道吸收不到1% ,故一般認(rèn)為對(duì)腎功能無(wú)影響。但隨著腎功能降低，a -糖苗酶抑制劑及其代謝產(chǎn)物的血藥濃度顯著增加，eGFR 25 ml min-1-1.73 m-2 患者應(yīng)禁用阿卡波糖 feGFR50 ml min-1-1.73 m-2不需要調(diào)整劑量,eGFR在3050

30、ml,min-1 -1.73 m-2之間劑量減 半,eGFR30 ml min-1-1.73 m-2減為1/4劑量。沙格列汀在肝臟代謝， 通過(guò)腎和肝排泄，eGFR45 ml min-1-1.73 m-2劑量減半。維格列汀代 謝后約85%通過(guò)尿液排泄，中度或重度腎功能不全患者中劑量減半。阿格 列汀主要以原形通過(guò)尿液排泄，中度腎功能受損患者劑量減半，重度患者 使用1/4劑量。有研究顯示DPP-4抑制劑可能具有降低尿白蛋白的作用 62,但能否減少ESRD等腎臟終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)尚缺乏證據(jù)。(7 ) SGLT2抑制劑SGLT2抑制劑包括達(dá)格列凈、恩格列凈和卡格列凈等。達(dá)格列凈及相 關(guān)代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟清除，

31、一般eGFR60 ml min-1-1.73 m-2時(shí)不推 薦使用，但有研究顯示在4560 ml min-1-1.73 m-2時(shí)使用達(dá)格列凈是 安全有效的63。恩格列凈經(jīng)糞便(41.2% )和尿液(54.4% )消除， eGFR45 ml min-1-1.73 m-2禁用?？ǜ窳袃艚?jīng)糞便(51.7% )和經(jīng)尿 液(33% )排泄,eGFR在45-60 ml-min-1 -1.73 m-2時(shí)限制使用劑量 為每日100 mg , eGFR45 ml min-1-1.73 m-2的患者不建議使用。SGLT2抑制劑的降糖作用隨腎功能減退而下降，直至無(wú)明顯療效。應(yīng)注意 的是，SGLT2抑制劑可能增加尿路

32、及生殖道感染風(fēng)險(xiǎn)，患者應(yīng)適量增加飲 水，保持外陰清潔，必要時(shí)給予監(jiān)測(cè)和治療。此類藥物除通過(guò)抑制SGLT2降糖外，還具有降壓、減重、降低尿酸等 額外獲益，上述作用可能與管球反饋、腎臟局部血流動(dòng)力學(xué)改善以及某些 代謝效應(yīng)有關(guān)。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究觀察了 SGLT2抑制劑在心血管高風(fēng)險(xiǎn)2 型糖尿病患者中的心血管安全性，對(duì)腎臟次要終點(diǎn)進(jìn)行了分析。在 EMPA-REG預(yù)后試驗(yàn)中，相比安慰劑，恩格列凈使腎臟終點(diǎn)（包括進(jìn)展 至大量蛋白尿，血清肌酎翻倍，開(kāi)始腎臟替代治療，或因腎臟疾病死亡） 的風(fēng)險(xiǎn)下降39% ,其中血清肌酊翻倍的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低44%54,64。 CANVAS研究結(jié)果表明，相比安慰劑，卡格列凈可使復(fù)合

33、終點(diǎn)（持續(xù)肌好 翻倍、ESRD、因腎臟疾病死亡）的風(fēng)險(xiǎn)下降47% ,其中白蛋白尿進(jìn)展風(fēng) 險(xiǎn)降低27%65,66。在DECLARE研究中，相比安慰劑，達(dá)格列凈可使 腎臟終點(diǎn)（eGFR下降40%至60 ml min-1 -1.73 m-2 ,新發(fā)ESRD ,因腎 臟疾病死亡）風(fēng)險(xiǎn)下降47%67O以腎臟結(jié)局作為主要終點(diǎn)的CREDENCE研究納入了 2型糖尿病合并 CKD患者（eGFR 30-90 ml min-1 -1.73 m-2 ）,在中期分析時(shí)就已提前 達(dá)到了預(yù)設(shè)的療效終點(diǎn)（即ESRD,血清肌酢翻倍、腎臟或心血管死亡的 復(fù)合終點(diǎn)），證實(shí)卡格列凈具有降糖以外的腎臟保護(hù)作用。其他SGLT2 抑制劑

34、以腎臟結(jié)局為主要終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)（如DAPA-CKD .EMPA-KIDNEY ）還在進(jìn)行中。（8 ）胰島素沒(méi)有確鑿證據(jù)表明胰島素治療有降糖之外的腎臟獲益,胰島素治療的 目的是改善血糖控制。在DKD的早期階段，由于胰島素抵抗增加，胰島 素需求可能增加。對(duì)于中晚期DKD患者，特別是CKD3b期及以下者， 腎臟對(duì)胰島素的清除減少，胰島素需求量可能下降49。對(duì)于CKD 35 期患者在聯(lián)合應(yīng)用胰島素和胰島素促泌劑時(shí)應(yīng)小心，因?yàn)榈脱堑娘L(fēng)險(xiǎn)很 高。對(duì)于老年患者應(yīng)盡量?jī)?yōu)先選擇基礎(chǔ)胰島素，從而避免低血糖發(fā)生29。 （三）控制血壓關(guān)健信息：DKD患者應(yīng)嚴(yán)格控制血壓，一般目標(biāo)值為130/80 mmHg （ B級(jí)）

35、DKD患者降壓藥物首選ACEI/ARB （ A級(jí)）；雙倍劑量ACEI/ARB可能獲 益更多（B級(jí)）ACEI/ARB治療期間應(yīng)定期隨訪UACR、血清肌既 血鉀水平（B級(jí)）不推薦ACEI/ARB用于DKD的一級(jí)預(yù)防（B級(jí)）不推薦聯(lián)合使用ACEI和ARB類藥物（A級(jí)）血壓升高不僅是DKD發(fā)生發(fā)展的重要因素，也是決定患者心血管病預(yù) 后的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。在糖尿病患者中，血壓對(duì)腎功能的影響亦很突出，收 縮壓超過(guò)140 mmHg ( 1 mmHg=0.133 kPa )的患者，腎功能下降速度 為每年13.5% ,而收縮壓140 mmHg者每年腎功能下降的速度是1 %。 UKPDS研究顯示，采用嚴(yán)格的血壓控制顯

36、著減少了 2型糖尿病患者微血 管病變發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。大量臨床觀察也證實(shí)，嚴(yán)格控制高血壓能明顯減少 DKD的發(fā)生發(fā)展68。1 .血壓控制目標(biāo)對(duì)伴有DKD ,尤其是白蛋白尿的患者，血壓應(yīng)控制在130/80 mmHg 以下，但舒張壓不宜低于70 mmHg ,老年患者舒張壓不宜低于60 mmHg29300 mg/g 或 eGFR30 mg/g的糖尿病患者/吏用ACEI或ARB類藥 物可延緩蛋白尿進(jìn)展，但尚無(wú)證據(jù)顯示ACEI/ARB可帶來(lái)腎臟終點(diǎn)事件(如 ESRD )獲益74。有研究顯示雙倍劑量的ACEI/ARB類藥物治療可能獲 益更多n。對(duì)不伴圖血壓,無(wú)白蛋白尿且eGFR正常的糖尿病患者,不 推薦使用AC

37、EI或ARB類藥物進(jìn)行DKD的一級(jí)預(yù)防29。ACEI/ARB治療期間應(yīng)定期隨訪UACR、血清肌肝、血鉀水平，調(diào)整 治療方案。ACEI/ARB禁用于伴有雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄的患者58。建議用藥 初期兩個(gè)月，每12周應(yīng)監(jiān)測(cè)血肌好和血鉀，如無(wú)異常變化，可以酌情延 長(zhǎng)監(jiān)測(cè)時(shí)間；如果用藥2個(gè)月內(nèi)血清肌酎升高幅度30%常提示腎缺血, 應(yīng)停用該類藥物；如出現(xiàn)高鉀血癥，也應(yīng)停用該類藥物并及時(shí)治療。臨床 研究顯示血清肌酊4265 pmol/L ( 3.0 mg/dl )的患者應(yīng)用ACEI/ARB類 藥物是安全的，但也應(yīng)監(jiān)測(cè)血清肌肝和血鉀。血清肌酎265 |jmol/L時(shí) 應(yīng)用ACEI/ARB類藥物是否有腎臟獲益尚存爭(zhēng)

38、議58。多項(xiàng)臨床研究及 Meta分析顯示聯(lián)合使用ACEI和ARB類與單用ACEI或ARB類藥物相比, 并不改善腎臟終點(diǎn)結(jié)局及心血管事件發(fā)生率，反而會(huì)增加不良事件(高鉀 血癥、急性腎損傷、刺激性干咳等)發(fā)生率71,76。因此，不推薦聯(lián)合使 用ACEI和ARB類藥物。(2 )鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonist, MRA )常用的MRA為螺內(nèi)酯和依普利酮。多項(xiàng)小樣本隨機(jī)對(duì)照研究顯示, MRA與ACEI或ARB聯(lián)用可有效控制難治性高血壓，降低尿蛋白，并且 可能降低心血管事件發(fā)生率，但聯(lián)合MRA治療可能會(huì)增加高血鉀風(fēng)險(xiǎn) 77,78,79。MR

39、A治療DKD的有效性及安全性尚需更多證據(jù)。(3 )其他種類降壓藥物鈣離子拮抗劑是一類無(wú)絕對(duì)腎臟禁忌證的降壓藥物。在腎功能受損時(shí), 長(zhǎng)效鈣離子拮抗劑無(wú)需減低劑量。B受體阻滯劑常用藥包括美托洛爾和比 索洛爾等，腎功能異常對(duì)美托洛爾的清除率無(wú)明顯影響，DKD患者無(wú)需調(diào) 整劑量，但比索洛爾從腎臟和肝臟清除的比例相同，eGFR20 ml min-1-1.73 m-2時(shí)每日劑量不得超過(guò)10 mg。氫氯睡嗪在中重度腎功 能損害患者的效果較差,eGFR30 ml min-1-1.73 m-2的DKD患者應(yīng)慎 用；味塞米片在腎功能中重度受損時(shí)仍可使用，必要時(shí)加大劑量。c（受體 阻滯劑多在肝臟代謝，由糞便排出，少

40、部分經(jīng)尿液排泄，故腎功能損傷患 者大多無(wú)需改變劑量。DKD患者血壓無(wú)法達(dá)標(biāo)時(shí)，可聯(lián)用不同機(jī)制降壓藥 物49,58。（四）糾正脂質(zhì)代謝紊亂關(guān)鍵信息：CVD是DKD患者的主要死亡原因，血脂是CVD的可控危險(xiǎn)因素（B級(jí)）對(duì)于非透析DKD患者，推薦降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C ）作為調(diào) 脂治療首要目標(biāo)，首選他汀類藥物（A級(jí)）推薦DKD患者血脂治療目標(biāo)為：有ASCVD病史或eGFR60 ml min-1 -1.73 m-2等極高?；颊週DL-C水平小于1.8 mmol/L ,其他患 者應(yīng)小于2.6 mmol/L ( B級(jí))不推薦未使用他汀類藥物的透析患者開(kāi)始他汀治療，但已開(kāi)始他汀治療的 透析患者可

41、繼續(xù)使用，除非出現(xiàn)副作用(A級(jí))CKD是CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而CVD又可增加CKD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)， 多數(shù)DKD患者死于CVD ,并非ESRDO血脂是CVD的可控危險(xiǎn)因素，良 好的血脂管理可改善口1口患者預(yù)后29,80。1 .仙旨控制目標(biāo)值進(jìn)行調(diào)脂藥物治療時(shí)，推薦降低LDL-C作為首要目標(biāo)，非HDL-C作 為次要目標(biāo)。目前尚無(wú)大規(guī)模、高質(zhì)量的臨床研究對(duì)DKD患者LDL-C治 療目標(biāo)進(jìn)行探索。研究表明eGFR下降(eGFR60 ml min-1-1.73 m-2 ) 是冠心病的等危癥，因此推薦DKD患者血脂治療目標(biāo)為：有動(dòng)脈粥樣硬 化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiova

42、scular disease , ASCVD ) 病史或eGFR60 ml min-1 -1.73 m-2等極高?；颊週DL-C水平小于1.8 mmol/L z 其他患者應(yīng)小于 2.6 mmol/L16,81O2 .降脂藥物(1 )他汀類藥物研究顯示，他汀對(duì)腎功能無(wú)不良影響，在患者可耐受的前提下，推薦 DKD患者接受他汀治療。中等強(qiáng)度他汀（可使LDL-C水平降低25%50% ） 是可選的LDL-C治療藥物。常用的他汀類藥物包括阿托伐他汀、辛伐他汀、 氟伐他汀、瑞舒伐他汀和普伐他汀等。當(dāng)DKD患者處于CKD 1 3期，他 汀類藥物的使用無(wú)需減量；處于CKD 45期，阿托伐他汀可無(wú)須減量， 辛伐他

43、汀應(yīng)減量使用，而氟伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀均應(yīng)謹(jǐn)慎使用； 不推薦未使用他汀的透析患者開(kāi)始他汀治療，但已開(kāi)始他汀治療的透析患 者可繼續(xù)使用，除非出現(xiàn)副作用。DKD患者是他汀相關(guān)肌病的高危人群。在腎功能進(jìn)行性減退或 eGFR5.7 mmol/L ）,目的是降低胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)， 但在eGFR30 ml min-1-1.73 m-2時(shí)禁用83,84。另有研究顯示，煙酸 類藥物治療并不改善腎臟預(yù)后，因此不推薦煙酸類藥物聯(lián)合他汀類藥物治 療 DKD85O（五）其他防治措施關(guān)鍵信息：應(yīng)慎用或避免使用具有腎毒性的藥物（B級(jí)）非笛體抗炎藥（NSAID八ACEI/ARB類藥物，以及感染、尿路梗阻等是 急性腎損傷的危險(xiǎn)因素（B級(jí)）糖尿病是造影劑腎病的高危因素，應(yīng)積