肺癌的個體化治療

1、吉非替尼在非小細(xì)胞肺癌治療中對于EGFR激活突變的影響以及與化療的對比酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼的作用目標(biāo)是表皮生長因子受體（EGFR）。表皮生長因子受體（EGFR）是一種跨膜單鏈糖蛋白，參與細(xì)胞內(nèi)信息傳遞，是一種實用性較強(qiáng)的腫瘤標(biāo)志物。EGFR突變是癌癥患者是否對酪氨酸激酶抑制劑敏感的強(qiáng)預(yù)測因子,因此EGFR基因突變的檢測能為腫瘤靶向治療提供依據(jù)。雖然一些非小細(xì)胞肺癌患者對吉非替尼沒有反應(yīng)，不過，約10%的病人卻有快速而顯著的臨床療效1。這一作用的分子機(jī)制在于未知詳細(xì)作用原理的敏感性吉非替尼。所以我們著重論述吉非替尼在非小細(xì)胞肺癌治療中對于ERFR的影響。目前臨床應(yīng)用較多的是EGFR抑制劑，其

2、代表性藥物包括抗EGFR單克隆抗體和EGFR酪氨酸激酶抑制劑。在20世紀(jì)80年代初，門德爾松等人，提出了旨在阻止EGFR信號來治療癌癥的設(shè)想。門德爾松等人設(shè)計了兩個單克隆抗體，這些抗體抑制活化的表皮生長因子受體，通過與EGFR和TGF-以同樣的親和力結(jié)合，從而阻斷TK活性受體的激活及其下游信號2。但是現(xiàn)在，對于治療晚期非小細(xì)胞肺癌，EGFR酪氨酸激酶抑制劑的代表性藥物為吉非替尼。吉非替尼是一種新型的，低分子量的，合成的苯胺喹唑啉化合物。它的發(fā)現(xiàn)是基于研究EGFR-TK抑制劑的作用機(jī)制發(fā)現(xiàn)的。它是一種強(qiáng)有力的選擇性酪氨酸激酶抑制劑。有研究表明，EGFR的體細(xì)胞突變與非小細(xì)胞肺癌患者對吉非替尼的敏

3、感性相關(guān)。在體內(nèi)，吉非替尼廣泛抑制異種移植于裸鼠的人腫瘤細(xì)胞衍生系的腫瘤生長，并提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性2。在臨床實驗中，已證實吉非替尼對局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌具有強(qiáng)的抗腫瘤療效并可改善疾病相關(guān)的癥狀。吉非替尼的作用機(jī)制是：（1）競爭EGFR-TK催化區(qū)域上Mg-ATP結(jié)合位點，阻斷其信號傳遞；（2）抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活化，促進(jìn)細(xì)胞凋亡；（3）抑制腫瘤血管生成。西妥昔單抗是目前運用較多的抗EGFR的單抗，可與表達(dá)于正常細(xì)胞和多種癌細(xì)胞表面的EGF受體特異性結(jié)合，并競爭性阻斷EGF和其他配體，如轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-）的結(jié)合。我們已經(jīng)知道，突變的表皮生長因子受體EGF

4、R基因在吉非替尼的作用下，在原發(fā)性腫瘤患者的非小細(xì)胞肺癌中治療有效。但是，那些沒有響應(yīng)、和那些沒有被暴露在吉非替尼作用下的EGFR需要進(jìn)一步確定吉非替尼對其基因水平的影響。于是，我們要先確定突變類型與位點。確定突變后，便可以在突變體蛋白的表達(dá)水平來評估培養(yǎng)的細(xì)胞。試驗結(jié)果顯示，8/9的肺癌患者對吉非替尼有響應(yīng)，調(diào)查的所有患者中，只有僅僅7例對此無反應(yīng)2。試驗也確定了EGFR的突變類型。它們有這樣一些共同特點：所有的突變均為雜合子；突變或者是小的讀碼框架的缺失，或者是酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域中的某些氨基酸被替換了。結(jié)果顯示，檢測到大多數(shù)原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌患者有發(fā)生類似的突變，而沒有發(fā)生這些突變的，即沒有

5、響應(yīng)、沒有被暴露在吉非替尼作用下的只有8%2。由此可見，在體外，EGFR突變在響應(yīng)于吉非替尼時，表現(xiàn)出增強(qiáng)的酪氨酸激酶活性和增加的對吉非替尼這一抑制劑的敏感性。我們看到，試驗中，非小細(xì)胞肺癌患者的表皮生長因子受體EGFR普遍有標(biāo)志性的、特異性的基因突變。所以，試驗結(jié)果不僅顯示，這些突變對酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼存在敏感性，而且說明由于這些突變，也導(dǎo)致了增加的生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和對抑制劑的易感性。在肺癌中篩查這種突變，即可確定患者將對吉非替尼gefitinib治療有效。這一發(fā)現(xiàn)指導(dǎo)了我們對小細(xì)胞肺癌的臨床治療。這一結(jié)果被不同的科學(xué)家所證實。林奇和派斯等人報告也顯示，EGFR激酶區(qū)域的突變在肺癌癥中

6、的反應(yīng)是與吉非替尼相關(guān)聯(lián)的。經(jīng)研究后，林奇博士和他的同事們得出這樣一個結(jié)論：表皮生長因子受體EGFR基因突變表征的非小細(xì)胞肺癌可能對Gefitinib治療高度敏感3。他們只對對于gefitinib治療有效的患者進(jìn)行了特定的基因突變的研究，但所有患者除一人外，還接受化療。而這些特定的基因突變，可預(yù)測化療或藥物的敏感性，從而確定非小細(xì)胞肺癌患者的不同亞組。最后，林奇等人成功地展示了增益功能突變的EGFR的存在，并且在非小細(xì)胞肺癌患者中對gefitinib治療確實有效。突變的結(jié)果可以用免疫組化法或者原位雜交等方法來檢測，這是最常用檢測表皮生長因子受體EGFR的技術(shù)。結(jié)果顯示，雖然少數(shù)跨膜酪氨酸激酶試

7、劑盒異常表達(dá)在細(xì)胞質(zhì)中，但其他大多數(shù)試劑盒陽性。于是我們推測，EGFR抑制劑的使用可能是主要激活試劑盒基因突變的原因。而突變類型一定是特定的。吉非替尼激活EGFR外顯子基因突變，導(dǎo)致膜蛋白結(jié)構(gòu)域編碼基因的改變，最終導(dǎo)致了細(xì)胞質(zhì)的酪氨酸激酶的改變。如果這個理論是正確的，人們可以期待使用吉非替尼藥物治療的好處。表皮生長因子受體突變還有可能幫助我們確定一個離散的遺傳非小細(xì)胞肺癌組。這一子群是獨特的對吉非替尼敏感的亞群。Gefitinib是目前批準(zhǔn)的第三線治療非小細(xì)胞肺癌的藥物，這一亞群的病人在他們研究期間曾接受化療和隨后只接受吉非替尼藥物治療，顯示有效。還有一點需要補(bǔ)充，在我們的案例研究中，擴(kuò)增的基

8、因，無論是野生型或突變型，如果不是特定的基因突變，即使將表皮生長因子受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)放大，依然不會檢測到出現(xiàn)與Gefitinib響應(yīng)相關(guān)的反應(yīng)。他們還注意到，表皮生長因子受體突變內(nèi)的激酶域，不在細(xì)胞膜區(qū)域，而在細(xì)胞質(zhì)區(qū)域。對吉非替尼的進(jìn)一步研究是通過其劑量在晚期肺癌中的療效評價展開的。涉及兩個實驗小組，一組是210名參與者，另一組是216名參與者，他們分別進(jìn)行比較。兩種劑量的具有活性和安全性的Gefitinib，分別為250和500毫克/天。從兩個試驗中可以表明疾病的控制情況。實驗報告顯示，兩個劑量疾病控制率基本相似：4254%的患者對250毫克/天的劑量治療有效，3651%的患者對500毫克/天

9、劑量治療有效3。前者稍微更具優(yōu)勢。在這樣的情況下，使用Gefitinib 250毫克/天進(jìn)行擴(kuò)展研究，治療晚期NSCLC。在這一擴(kuò)展方案中，參加試驗的患者將分為兩種，一種使用傳統(tǒng)的化療（客觀腫瘤反應(yīng)組），一種使用250毫克/天的藥物治療（吉非替尼治療組）。我們已經(jīng)知道，吉非替尼是一種表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TK），將減少腫瘤細(xì)胞的增殖率，從而導(dǎo)致疾病穩(wěn)定，而不是腫瘤回歸。相比之下，傳統(tǒng)的化療的目的是殺死腫瘤細(xì)胞，從而產(chǎn)生一個客觀的反應(yīng)。然而，是不是還有可能有其他的影響因素呢？例如，男女性別；還比如，在一項研究中，日本患者響應(yīng)率均高于非日本患者。于是我們可以理解，為什么有些患

10、者更可能對吉非替尼有效。然而，最近有一項激動人心的發(fā)現(xiàn)。一個明顯的反應(yīng)誘發(fā)的一些病人有EGFR突變，這些基因突變的頻率在這些患者亞組最高。這可以對以前“最有關(guān)聯(lián)響應(yīng)”現(xiàn)象提供一個合理解釋。新的數(shù)據(jù)顯示，TK域的ATP結(jié)合區(qū)EGFR基因的1821體細(xì)胞突變預(yù)測患者可能對gefitinib最敏感；TK受體突變分析，基因突變僅見于表皮生長因子受體基因；這些突變是女性比男性更頻繁（20%與9%），腺癌比其他組織（21%和2%）更頻繁，患者來自日本比來自美國（26%和2%）更頻繁3?，F(xiàn)在回到之前那個試驗，進(jìn)一步研究結(jié)果表明，在未經(jīng)選擇的預(yù)處理的患者人群NSCLC，使用250毫克/天的治療，導(dǎo)致臨床益處（

11、疾病穩(wěn)定）的大約有4050%的患者，使用傳統(tǒng)化療的，導(dǎo)致臨床益處（客觀反映）的大約有1218% 的患者。吉非替尼組最終導(dǎo)致的疾病控制率（有部分或完全的病人腫瘤消退或穩(wěn)定）為48.3%3。這些數(shù)據(jù)支持進(jìn)一步研究藥物，作為一線治療。大型試驗正在進(jìn)行中，其中可能包括使用佐劑，第二和第三線治療，維持治療研究也正在進(jìn)行。全球已有19萬例患者已經(jīng)接受過吉非替尼藥物治療。大多數(shù)臨床試驗以非小細(xì)胞肺癌患者為主，但也有對其他幾種類型的腫瘤的研究。Gefitinib除了對非小細(xì)胞肺癌有效，還有治療其他實體腫瘤的能力，如頭部和頸部癌，乳腺癌和結(jié)直腸癌。吉非替尼500毫克/天，已顯示出令人鼓舞的活性和良好的耐受性。1

12、0.6%患者觀察到響應(yīng)，53%的患者疾病得到控制。現(xiàn)在我們已經(jīng)知道，有敏感突變的表皮生長因子受體(EGFR)的非小細(xì)胞肺癌有著積極響應(yīng)EGFR酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼的分子靶點,但很少有人知道其療效和安全性與標(biāo)準(zhǔn)化療對比結(jié)果如何。于是，有一項實驗研究隨機(jī)分配了230例轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者（之前未接受過分子靶向治療的患者），讓他們分別接受分子靶向治療和標(biāo)準(zhǔn)化療。比較的首要指標(biāo)是無進(jìn)展生存，次要指標(biāo)包括總生存期、響應(yīng)率和毒性作用。結(jié)果，在前200例病例中,分子靶向治療組比常規(guī)化療組的無進(jìn)展生存時間更長。詳細(xì)數(shù)據(jù)顯示，分子靶向治療組和常規(guī)化療組的平均無進(jìn)展生存期分別為10.8個月和5.4個月，總生

13、存期分別是30.5個月和23.6個月。并且，分子靶向治療組有著更高的響應(yīng)率(73.7% vs 30.7%)。另外，最常見的不良反應(yīng)（毒性作用）情況是：分子靶向治療組出現(xiàn)皮疹的概率為71.1%，轉(zhuǎn)氨酶異常的概率是55.3%；而在化療組，出現(xiàn)了中性粒細(xì)胞減少(77.0%)、貧血(64.6%)、食欲喪失(56.6%),和感覺神經(jīng)病變(54.9%)等多種毒性反應(yīng)4?？梢?，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，對于有著EGFR突變體的晚期非小細(xì)胞肺癌患者來說，把吉非替尼作為一線藥物進(jìn)行靶向治療是更好的選擇，其毒性在可接受范圍，且能有效改善無進(jìn)展生存。參考文獻(xiàn)：1.Activating Mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor Underlying Responsiveness of NonSma