第三章 藥劑衛(wèi)生

1、第三章 藥劑衛(wèi)生藥劑教研室 王利勝wlis68【目的要求】n 掌握物理滅菌法的特點、基本原理、方法和應用和常用防腐劑的正確用法和主要防腐劑的正確用法；n 2. 熟悉藥劑衛(wèi)生的意義和基本要求，預防藥劑污染和主要環(huán)節(jié)；n 3.了解制藥環(huán)境衛(wèi)生的要求和管理。 第一節(jié) 概述一、藥劑衛(wèi)生的概念（一）含義： 藥劑衛(wèi)生主要論述藥劑微生物方面的要求及達到要求所采取的措施和方法。 （二）重要性1. 藥劑微生物污染將導致：u 藥劑變質腐敗u 療效喪失降低u 產(chǎn)生有害物質引起機體感染、發(fā)熱、中毒、致癌（二）重要性2. 藥劑衛(wèi)生的意義:u 是實行GMP制度的基本保證； u 保證產(chǎn)品質量； u 作為藥劑生產(chǎn)和質量控制的

2、依據(jù)之一。（二）重要性3. 研究藥劑衛(wèi)生的主要內(nèi)容:研究藥劑中u 如何殺菌、除菌的措施；u 如何防止細菌污染的措施；u 如何抑制細菌生長繁殖（防腐）的措施。二、藥劑衛(wèi)生的基本要求 致病菌：u 大腸桿菌：口服、動物、臟器藥品不得檢出；u 沙門氏菌：動物、臟器藥品不得檢出；u 綠膿桿菌：外用藥品不得檢出；u 金黃色葡萄球菌：外用藥品不得檢出u 破傷風桿菌：潰瘍面、破創(chuàng)面不得檢出二、藥劑衛(wèi)生的基本要求2、活螨： 口服、創(chuàng)傷、粘膜、腔道藥品不得檢出；3、細菌總數(shù)與霉菌總數(shù)：不同劑型不同要求： 細菌與霉菌總數(shù)限定 制 劑 細菌總數(shù)個g 霉菌總數(shù)個/g提取的固體制劑、 <1000 <100西藥

3、 <1000 <100陰道、創(chuàng)傷、潰瘍 <1000 <100含藥材粉的片劑 <1萬 <500含藥材粉的丸劑、完整表皮、粘膜制劑含藥材粉的散劑 <10萬 <500液體制劑 <100 及酵母菌<100液體眼藥 <100 不得檢出三、預防藥劑污染的主要環(huán)節(jié) 藥物原料 輔料材料 制藥器械 環(huán)境條件 操作人員 包裝材料四、制藥環(huán)境的凈化（一）中藥制藥環(huán)境的基本要求（二）空氣潔凈技術與應用（三）潔凈室的衛(wèi)生與管理（一）中藥制藥環(huán)境的基本要求1. 環(huán)境2. 布局3. 設施4. 水源（二）空氣潔凈技術與應用空氣潔凈技術是指創(chuàng)造潔凈空氣環(huán)境，以保

4、證產(chǎn)品純度，提高成品率的一門新技術。目的：控制生產(chǎn)場所中空氣塵粒、細菌污染、適當溫濕度以防止對產(chǎn)品質量的影響。常用的空氣潔凈技術1.非層流空調系統(tǒng)特點：紊流；仍有塵埃粒子； 2.層流潔凈空氣技術特點：層流是粒子流體連續(xù)穩(wěn)定的運動形式，似微孔濾膜過濾；無塵埃粒子、可達無菌要求。 (1)水平層流潔凈室（如無菌室）（2）層流凈化工作臺非層流空調凈化線 層流空調凈化線（三）潔凈室的衛(wèi)生與管理1、我國GMP把潔凈度分為四級： 30萬級；10萬級； 1萬級；100級2、藥廠不同區(qū)域潔凈要求：控制區(qū)：10萬級標準潔凈區(qū)：1萬級標準、100級標準第二節(jié) 滅菌方法與無菌操作基本概念： 滅菌法：殺死或除去所有微生

5、物的繁殖體和芽孢的技術方法。 滅菌：用物理或化學方法將所有致病菌和非致病菌的微生物、細菌的芽孢全部殺死的操作。3. 消毒：用物理或化學方法將病原微生物殺死。 防腐（抑菌）：用低溫或化學方法防止和抑制微生物的生長繁殖。5. 滅菌原則：(1)以完全殺死芽胞為標準(2)要與藥物性質相結合，保證藥劑中藥物的穩(wěn)定性。 一、 F與F0值在滅菌中的意義與應用 F與F0值:是驗證滅菌可靠性(效果)的法定參數(shù)。（一）D值（二）Z值（三）F值與F0值（一）D值微生物死亡速度: 為一級動力學過程： 微生物殘留數(shù)與時間的關系D值:D值在一定溫度條件下殺死被滅菌物品中微生物數(shù)90%所需的時間. D值也可看作被滅菌藥品中

6、降低微生物一個數(shù)量級或一個對數(shù)值所需的時間。（二） Z值: 降低一個lgD值所需溫度數(shù)。單位：（t）（三）F值與F0值1.F值: 在一定溫度(T)下，殺死容器中全部微生物所需時間（min）T:每個t測得被滅菌物品的溫度相當于D值與微生物數(shù)降低值的乘積：2.F0值F0值為一定滅菌溫度（T）、 Z值為10產(chǎn)生的滅菌效果與121 Z值10 產(chǎn)生的滅菌效力相同時所相當?shù)臅r間。 舉例含有200個嗜熱脂肪芽孢桿菌的5葡萄糖水溶液蒸汽滅菌： 溫度 D值（min) 105 87.8 121 2.4 3.F0與F值比較F0值是F值的特定值。F0值是監(jiān)測、驗證滅菌效果； 作為滅菌過程的技術參數(shù).滅菌法分類：u 物

7、理滅菌法： 干熱滅菌 濕熱滅菌 紫外線滅菌 輻射滅菌 微波滅菌 高速熱風滅菌 u 濾過除菌法： 微孔薄膜濾器 垂熔玻璃濾器u 化學滅菌法： 化學氣體 浸泡u 無菌操作法： 無菌操作室 無菌操作二、物理滅菌法（一）干熱滅菌法¨ 利用高溫（火焰、干熱空氣）滅菌。¨ 特點：高溫使細菌原生質凝固、細菌的酶系統(tǒng)破壞?；鹧鏈缇ㄎ锲费杆偻ㄟ^火焰3-4次加熱20秒以上.2. 干熱空氣滅菌法（1）設備: 電熱烘箱、高溫烘房；真空干燥滅菌箱；（2）滅菌條件:l 180 ， 1 h以上；l 160170 ， 24h以上；l 140 ，3hl 殺熱原： 250 ，30min； 200 ， 45m

8、in2. 干熱空氣滅菌法（3）適用范圍:l 耐高溫玻璃制品、瓷制品l 金屬制品l 油脂類（軟膏基質、油）l 濕熱滅菌無效的非水性物質（甘油等） l 耐高溫的粉末化學藥品（4） 缺點：l 要求溫度高、時間長l 溫度不易均勻 （二）濕熱滅菌法¨ 系指利用飽和水蒸氣或沸水來殺滅微生物的方法 。¨ 原理： 熱力破壞蛋白質和核酸中的氫鍵，導致核酸破壞，蛋白質變性或凝固，酶失去活性，微生物因而死亡。（二）濕熱滅菌法特點： (1)蒸氣比熱大，穿透力強， 所以滅菌效力高于干熱滅菌法。 (2)滅菌效果可靠,簡便、經(jīng)濟、易控制 (3)制劑生產(chǎn)中廣泛可靠的滅菌方法。（二）濕熱滅菌法適用范圍 對熱

9、敏感的藥物不適用 ;其他藥物均可選用。方法種類l 熱壓滅菌法l 流通蒸氣滅菌l 煮沸滅菌l 低溫間隙滅菌1.熱壓滅菌法l 在熱壓滅菌器內(nèi)，利用大于常壓的高壓水蒸氣滅菌的方法。 n 特點¨ 滅菌作用強、最可靠;n 應用¨ 耐熱藥物及水溶液、外科敷料、手術器械及用具等物品滅菌。 滅菌條件: 大于常壓的水蒸氣： 壓力：飽和蒸氣壓（表壓： 0.7kg/cm 2）； 溫度：115 ； 時間：30min； 能殺滅所有細菌（增殖體）和芽孢。 濕熱滅菌一般要求： F0=812 熱壓滅菌溫度、壓力與時間的關系組成：排氣口、安全閥，壓力表、溫度計、密封圈蓋、夾層等部件。滅菌器種類：l 手提式熱

10、壓滅菌器l 臥式熱壓滅菌柜l 真空臥式熱壓滅菌柜（立式） 2.流通蒸氣和煮沸滅菌法流通蒸氣滅菌¨ 無壓力、不密閉容器, 100蒸氣滅菌;¨ 適用于一些注射劑生產(chǎn)，尤其是1-2ml注射劑及不耐高熱的品種。煮沸滅菌 藥物密閉容器放在水中煮沸 30或60min 。¨ 此法不能保證殺滅芽孢，因此制備過程要避免污染。3.低溫間歇滅菌法n 將被滅菌藥物用60-80加熱1h 先殺死細菌繁殖體后，室溫放置24h ，讓芽孢發(fā)育成繁殖體，再第二次加熱將其消滅，連續(xù)三次。n 特點 適用于必須熱壓滅菌，但又不耐高溫 的制劑或藥品。 時間長、功效低，消滅芽孢效果差； 本法滅菌的藥品除本身具

11、有抑菌作用，還須添加適量抑菌劑增強滅菌效果。4.影響濕熱滅菌的因素n 微生物的種類和數(shù)量n 被滅菌藥物的性質n 滅菌溫度與時間n 蒸氣的性質（三）紫外線滅菌法1、作用機理主要作用細菌核酸及蛋白使其變性?？諝庾贤饩€照射，產(chǎn)生臭氧發(fā)揮共同殺菌作用。（三）紫外線滅菌法2、特點 滅菌紫外線 波長是220-290nm，最強是254nm 直線傳播，其強度與距離的平方成比例地減弱 廣泛應用于空氣和表面滅菌；玻璃容器中藥物不用此法滅菌；人體照射過久能產(chǎn)生結膜炎和皮膚燒灼現(xiàn)象（三）紫外線滅菌法 3、使用方法 一般6-15m3、裝30w紫外燈一只；燈距地面2.5-3m，溫度10-55，濕度45-60。 應在操作前

12、照射1-2h,操作時關閉。 保持燈管清潔 注意有效使用期限（四）微波滅菌n 微波指頻率在300MHz-300kMHz之間的電磁波。n 是利用高頻電場使物質分子內(nèi)部極化迅速升溫的滅菌方法。n 滅菌原理：微波可穿透物質深部、水可強烈地吸收微波，使極性分子轉動，由于分子間的摩擦而產(chǎn)生熱能而呈現(xiàn)滅菌作用。 （四）微波滅菌特點（1）穿透到 物質深部，熱是在被加熱的物質內(nèi)部產(chǎn)生的，所以加熱均勻、升溫迅速 ；（3）對較多中藥化學成分均較為穩(wěn)定；（4）對熱壓蒸氣不穩(wěn)定藥物穩(wěn)定（5）廣泛應用于各類固液劑型、飲片、 揮發(fā)油、藥材的滅菌。（四）微波滅菌 徹底殺滅各種細菌的微波滅菌條件： 菌體 微波頻率功率 溫度 時

13、間大腸桿菌 3.5KW 110 > 15s金葡球菌 2450MHZ 枯草桿菌芽孢 140 >20s（五）輻射滅菌法n 系指應用射線，射線的殺菌的方法。n 射線: 電子束滅菌法,適用薄、密度低的物料；n 60Co -射線輻射滅菌法：適用厚物料 （五）輻射滅菌法1. 特點：（1）被滅菌物不明顯升高溫度，適用于熱敏性藥物的滅菌；（2）射線穿透力強,特別適用于已包裝密封的藥品消毒滅菌可防二次污染 ；（3）殺菌作用可靠，廣泛適用于固、液、半固體物料。（4）有可能使藥效活性降低，使用中注意安全保護。（五）輻射滅菌法2.注意： （1）中藥一般照射劑量：15萬-100萬倫琴；（2）合理選擇照射劑量

14、 滅菌效果與樣品染菌程度、微生物種類、藥物性質有關。（3）價格較貴三、濾過除菌法 1.概念：系指藥液通過無菌濾器，除去活的和死的微生物而得到無菌濾液的方法。2.特點：（1）適用于很不耐熱的藥物溶液的除菌。（2）必須無菌操作（濾球 、容器 、藥液、環(huán)境無菌等過程）。三、濾過除菌法3.常用除菌濾器 微孔薄膜濾器濾材:高分子薄膜濾器: 夾濾材的濾器.微孔薄膜種類與規(guī)格: 除菌用0.22m孔經(jīng)三、濾過除菌法 垂熔玻璃濾器垂熔玻璃濾球:規(guī)格：G1-G6號，用G6號濾過除菌（孔經(jīng)< 2m）； 垂熔玻璃濾棒：規(guī)格：粗 、中 、細三號 ；僅用于滅菌制劑粗濾。垂熔玻璃漏斗：G1-G6號使用操作：四、化學滅

15、菌法n 指用化學藥品來殺滅微生物的方法。1. 氣體滅菌法¨ 環(huán)氧乙烷 ，易穿透塑料、紙板；¨ 甲醛蒸氣熏蒸：室內(nèi)2. 浸泡與表面消毒法化學藥品為殺菌劑, 配成有效濃度噴霧、浸泡、涂抹 。3. 化學消毒劑種類及用途(1) 表面活性劑0.1-0.2% 新潔爾滅溶液； 器械、洗手、皮膚消毒； (2) 酚類 2% 苯酚、煤酚皂液( 增溶) 地面、環(huán)境消毒； (3) 醇類 75% 酒精，作用弱 表面 、浸泡消毒； 3. 化學消毒劑種類及用途(4) 氧化劑0.2-0.5%過氧醋酸、0.1%高錳酸鉀器皿、塑料、玻璃消毒；(5) 其他環(huán)境消毒用:漂白粉、石灰等，五、無菌操作法n 指藥劑生產(chǎn)

16、的整個過程均控制在無條件下進行的一種操作方法。n 目的¨ 防止藥品在操作過程中污染. (一)無菌操作室的滅菌1.氣體滅菌，工作前開啟紫外燈2.采用空氣層流潔凈空氣凈化;3.室內(nèi)空間、用具、地面、墻壁消毒劑擦拭 。 （二）無菌操作無菌操作室外布局：準備室浴室更衣室緩沖間傳送柜無菌室1. 人員要求：洗澡滅菌工作服、鞋帽進無菌室；2. 用具要求: 干熱滅菌或熱壓滅菌；（三）無菌檢查法n 目的: 無菌制劑需經(jīng)無菌檢驗，以證實是否有活微生物存在。1. 無菌檢查法¨ 試管接種法¨ 薄膜過濾法l 檢驗合格方可應用 2.中成藥的微生物學及活螨檢查 細菌種數(shù) 霉菌種數(shù) 大腸桿菌 沙

17、門氏、痢疾桿菌 綠膿桿菌 金黃色葡萄球菌 厭氧菌（破傷風桿菌） 活螨 第三節(jié) 防腐與防蟲一、防腐與防蟲的措施防止微生物的污染防止倉庫害蟲的危害二、常用防腐劑 防腐劑1. 含義：系指能抑制微生物生長繁殖的物質。2. 防腐劑的要求 用量小、無毒無刺激； 藥液中溶解度能達到抑菌的有效濃度； 性質穩(wěn)定，貯存時防腐效力不變，不與藥物成分起反應； 無特殊氣味； 能對一切微生物有防腐力(霉菌、酵母菌、G+ 、G等） 3. 常用防腐劑及使用方法(1)苯甲酸類 苯甲酸 苯甲酸鈉抑菌力： 抑霉好 ； 細菌、酵母菌弱應用范圍：內(nèi)服、外用、食品防腐機制：靠未解離分子抑菌pH影響 ：最佳抑菌pH4以下抑菌濃度：0.1-

18、0.25% ; pH5：>0.5水中溶解度：較差，鈉較好注意：不用于眼用制劑及注射劑(2)尼泊金類（甲酯、乙酯、丙酯、丁酯）抑菌力： 抑霉、酵母菌強、 細菌弱 應用范圍：內(nèi)服、食品；糖漿劑好防腐機制：靠未解離分子 pH影響 ： pH47 酸性>中性>堿性 抑菌濃度：0.01-0.25% 可合并配用水中溶解度：較差 注意： 與非離子表面活性劑(如吐溫) 絡合防腐力下降；用法：先溶于少量醇,再攪拌緩慢加入水中 (3)山梨酸類（山梨酸、山梨酸鉀）抑菌力：抑霉菌 、細菌強 應用范圍：內(nèi)服液體制劑、食品防腐機制：未解離分子pH影響 ：pH4.5左右抑菌濃度： 常用0.15-0.2% ;水中溶解度:山梨酸微溶 鉀較好注意：適用于含吐溫液體制劑(僅1/3發(fā)生絡