2019年試管嬰兒誘發(fā)排卵和超排卵技術(shù)過程

1、做試管嬰兒誘發(fā)排卵和超排卵技術(shù)過程詳解誘發(fā)排卵（OI）許多人認(rèn)爲(wèi)不育治療通常采用非常先進(jìn)的輔助生育技術(shù)；不過，有時(shí)簡單的介入治療亦同樣有效。例如，在排卵期間行房可以確保精子進(jìn)入輸卵管的時(shí)間與排出的卵子配合，從而增加懷孕機(jī)會。除了配合排卵時(shí)間行房之外，同時(shí)服用誘發(fā)排卵的藥物可進(jìn)一步增加懷孕機(jī)會。本港出售的多種藥物對促進(jìn)卵巢產(chǎn)生及排出卵子均有一定的幫助。這些藥物包括枸櫞酸克羅米芬，人類停經(jīng)後性腺刺激素 （ hMG）、促卵泡激素 （ FSH）、人類絨毛膜促性腺激素 （ hCG）以及促性腺激素釋放素 （ GnRH）類似物促效劑。我們將於不育癥藥物部份作詳細(xì)解釋。有以下情況的夫婦尤其適合使用誘發(fā)排卵的藥

2、物配合排卵時(shí)間行房，以增加懷孕機(jī)會：1、精子分析結(jié)果正常2、 無嚴(yán)重的卵巢功能障礙3、 排卵有問題，例如多囊卵巢綜合癥以及高催乳素血癥4、 輸卵管無阻塞輔助生殖技術(shù)的重要內(nèi)容之一是調(diào)節(jié)卵巢的排卵功能。從排卵的角度考慮卵巢功能的調(diào)節(jié)，臨床上包括了一系列的治療方法。 誘發(fā)排卵 (Induced Ovulation) 指在有排卵障礙的病人中下采用藥物或手術(shù)的方法誘發(fā)卵巢的排卵功能，一般以誘導(dǎo)單卵泡或少數(shù)卵泡的發(fā)育為目的。超排卵 (Superovulation) 又稱控制的卵巢刺激 (Controled Ovarian Stimulation) 指以藥物的手段在可控制的范圍內(nèi)誘發(fā)多卵泡的發(fā)育和成熟，其

3、應(yīng)用的對象本身多有正常的排卵功能。在本章范圍內(nèi)，以促排卵技術(shù)統(tǒng)稱 誘發(fā)排卵和超排卵，意為促進(jìn)卵巢的排卵功能。最早期的體外受精與胚胎移植技術(shù)在自然周期取卵進(jìn)行，每一周期可供應(yīng)用的卵子通常只有一個(gè)，經(jīng)過一系列復(fù)雜的程序后， 顯然最后進(jìn)行胚胎移植的機(jī)會和 移植的胚胎數(shù)目都受到嚴(yán)重的限制，因而成功率很低。超排卵技術(shù)引入輔助生殖技術(shù)后，極大地改變了這種局面， 它對于提高體外受精與胚胎移植技術(shù)的成功率和現(xiàn) 代輔助生殖技術(shù)的建立和發(fā)展發(fā)揮了重要的作用， 從而為一系列的輔助生殖技術(shù)奠定基礎(chǔ)，成為輔助生殖技術(shù)中的常規(guī)和基礎(chǔ)技術(shù)之一。誘發(fā)排卵和超排卵的藥物卵巢激素類藥物誘發(fā)排卵中使用的卵巢類激素主要包括雌激素和孕

4、激素。 雌激素是由 18 個(gè)碳原子組成的甾體激素。改變天然雌激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)如置換不同長度的側(cè)鏈可產(chǎn)生作用更強(qiáng)的人工合成的雌激素。體內(nèi)的雌激素有三種，即雌二醇（ Estradiol,E 2）、雌酮（ Estrone,E 1）和雌三醇（ Estriol,E 3 ）。在體內(nèi)前兩者可互相轉(zhuǎn)換，而后者是前兩者的不可逆的代謝產(chǎn)物。它們的活性強(qiáng)度約為 100：10： 1。雌激素有廣泛的生物學(xué)作用，它的靶器官涉及機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)的許多器官或功能，包括生殖系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、骨骼、皮膚、代謝等。對于生殖系統(tǒng)而言，雌激素起主導(dǎo)性的作用。雌激素通過正、負(fù)反饋機(jī)制影響下丘腦的功能，通過負(fù)反饋影響垂體的功

5、能。雌激素而在下丘腦 - 垂體 - 卵巢軸的活動中起關(guān)鍵 的作用。此外，雌激素可調(diào)節(jié)卵母細(xì)胞胞漿的成熟，促進(jìn)顆粒細(xì)胞的增殖與分化， 誘導(dǎo)卵泡細(xì)胞的促性腺激素受體的產(chǎn)生，使卵泡對促性腺激素產(chǎn)生適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)。 可 見，雌激素對于卵泡的生長、 發(fā)育和排卵是非常重要的。在誘發(fā)排卵中使用雌激素，正是利用雌激素的這些特征。例如在一些功能性的下丘腦性不排卵病人中可以使 用低劑量雌激素與孕激素的序貫周期療法，模擬月經(jīng)生理周期，使下丘腦 - 垂體 - 卵巢軸得到暫時(shí)的抑制，然后停藥，利用抑制解除后的回跳反應(yīng)， 使下丘腦 - 垂體 - 卵巢軸的周期性活動恢復(fù)， 從而誘發(fā)排卵。在卵泡晚期加用少量的雌激素，可以促進(jìn)顆粒

6、細(xì)胞的增殖與分化，提高卵泡細(xì)胞的促性腺激素受體的水平， 強(qiáng)化排卵前 雌激素的正反饋?zhàn)饔?，有利于正常排卵的發(fā)生，特別是在使用有弱抗雌激素作用的枸櫞酸克羅米酚進(jìn)行促排卵的時(shí)候，對排卵功能有所幫助。此外，這也可以對抗枸櫞酸克羅米酚對宮頸黏液的影響。在促排卵中使用雌激素， 建議使用天然的雌激素制劑， 如戊酸雌二醇或17-b 雌二醇。孕激素是由 19 個(gè)碳原子組成的甾體激素。 在促排卵中使用孕激素， 有加強(qiáng)對下丘腦- 垂體 - 卵巢軸的負(fù)反饋抑制和補(bǔ)充或加強(qiáng)黃體的功能的作用。多用于黃體的支持。在任何有可能妊娠的周期如需要使用黃體酮，均建議使用天然的黃體酮。多巴胺受體激動劑溴隱亭溴隱亭 ( Bromocr

7、yptine ，BR) 是一種半合成的類多肽堿麥角生物堿衍生物，是非特異的多巴胺促效劑，可以興奮垂體泌乳素細(xì)胞膜上多巴胺 D2 受體，也可間接興奮下丘腦的 DA受體而增加 PIF 的釋放，從而有效地抑制泌乳素的分泌。 對功能性或腫瘤所引起的 PRL水平升高，溴隱亭均能抑制。因此，溴隱亭對于由于高泌乳素引起的不排卵有良好的療效。溴隱亭的藥理作用包括： 1. 抑制垂體泌乳素細(xì)胞分泌 PRL；2. 激動中樞神經(jīng)系統(tǒng)的新紋狀體中的多巴胺受體，降低多巴胺在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化； 3. 抑制生長激素的釋放?？诜匿咫[亭使用劑量為 2.5-12.5mg/ 日，一般從小劑量開始，逐漸加量，每天三次。服藥過程中應(yīng)定期復(fù)查

8、血 PRL水平，并據(jù)此調(diào)整藥物劑量。該藥能全部經(jīng)陰道吸收，并可避免首過的肝臟的作用，陰道給藥也同樣有效，還可減少不良反應(yīng)。溴隱亭常見的不良反應(yīng)為胃腸道不適和惡心，可出現(xiàn)于 30%的患者，劑量大時(shí)可出現(xiàn)胃納減少與胃痛，用藥時(shí)間長者有的出現(xiàn) 便秘，為 9.23%。劑量較大時(shí)有的患者可出現(xiàn)眩暈、體位性低血壓、頭痛等，個(gè)別高劑量的使用者可能出現(xiàn)幻覺、精神運(yùn)動性興奮、心率紊亂或小腿痙攣甚至血管收縮、高血壓、腦血管意外或心肌梗死等。文獻(xiàn)報(bào)道，對于高泌乳素血癥， 月經(jīng)恢復(fù)率平均可達(dá) 95%，恢復(fù)排卵率平均 73%。對于垂體微腺瘤（腫瘤直徑 <10mm）， 溴隱亭治療 1 周后血清 PRL可下降 50%

9、以上，其妊娠率明顯高于手術(shù)組。 對于垂體巨腺瘤 （腺瘤的體積 >10mm），可根據(jù)情況使用藥物或手術(shù)治療， 有主張對于垂體 PRL微腺瘤或大腺瘤而無視野缺損的病人以溴隱亭作為首選的藥物治療方法，即使手術(shù)后也可根據(jù)情況再用溴隱亭。新型的溴隱亭長效注射劑 ( Parlodel LAR) 可克服口服造成的胃腸道不良反應(yīng)。 Parlodel LAR注射第一天即可使血 PRL迅速下降，并可使 PRL的水平低于治療前達(dá) 28 天，達(dá)到迅速及長時(shí)間抑制 PRL水平的效果。 Parlodel LAR適用于有明顯胃腸道反應(yīng)的患者及較大腺瘤的患者。 用法為每 28 天注射一次 50-100mg，起始劑量為

10、50mg，首劑給藥后兩周重復(fù)使用一次。 其副 作用相同于口服溴隱亭， 但較口服用藥輕。 副作用隨著注射次數(shù)的增加逐漸減少，因此長效溴隱亭用于治療泌乳素大腺瘤是一種安全有效的基本治療方法。 可長期控 制腫瘤的生長并使瘤體縮小， 副作用較少，用藥方便?，F(xiàn)有資料認(rèn)為溴隱亭在妊娠期的使用未發(fā)現(xiàn)有致畸作用，但一般建議一旦妊娠確立后應(yīng)停止使用。但值得強(qiáng)調(diào)的是對妊娠婦女在撤藥期應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)控，如在妊娠中發(fā)現(xiàn)垂體腫瘤生長的證據(jù)，必要時(shí)可重新使用溴隱亭。諾果寧 (Norprolac)又稱 Quinagolide 或 CV205-502，由 SANDOS制造，其藥物成分是鹽酸 8 氫芐喹啉。諾果寧是一種消旋新型非麥角

11、類長效多巴胺激動劑。與溴隱亭相比，其副作用少，可能是因?yàn)橹Z果寧是選擇性 D2 受 體激動劑，而溴隱亭興奮多巴胺 D2 及 D1 受體和腎上腺素能及血清素受體系統(tǒng)。 而且諾果寧對 PRL的抑制作用則比溴隱亭強(qiáng) 35 倍以上，半衰期長達(dá) 17 小時(shí)。 此外，諾果寧容易通過血腦屏障。因此，對不能耐受溴隱亭的患者，可以改用諾果寧，而且其作用維持時(shí)間長，每日只需給藥一次。每日75mg劑量時(shí)，大多數(shù)高 泌乳素血癥的病人血中泌乳素的水平可下降。維持量一般為 75mg150mg。因此對于大腺瘤、 對溴隱亭耐藥或不能耐受的高泌乳素血癥治療更有效。非固醇類雌激素類似物的治療枸櫞酸克羅米酚枸櫞酸克羅米酚 (Clom

12、iphene Citrate ， CC) 是與己烯雌酚相類似的非甾體激素，國內(nèi)又名氯米芬及舒經(jīng)酚，國外名為 Clomid ，可口服，是誘導(dǎo)排卵的首選藥物?；瘜W(xué)和生物學(xué)特性克羅米酚化學(xué)結(jié)構(gòu)上與已烯雌酚近似，兼有雌激素和抗雌激素的作用?？诜蠼?jīng)腸道吸收進(jìn)入血液循環(huán)，半衰期 5 日。和胞漿受體結(jié)合力低于雌二醇，但在靶細(xì)胞核內(nèi)作用持久，在脂肪組織中并不過多貯存，所以 肥胖或消瘦病人對藥物的反應(yīng)無異。其結(jié)構(gòu)有順式和逆式之分。目前商用制劑為順式與逆式的混合型，兩者比例為 11，有弱雌激素作用，但以抗雌激素作用為主。作用機(jī)制克羅米酚能與內(nèi)源性雌激素競爭結(jié)合雌激素受體，可能是通過竟?fàn)幮越Y(jié)合下丘腦細(xì)胞內(nèi)的雌激素

13、受體， 抑制補(bǔ)充雌激素受體而使靶細(xì)胞對雌激素不敏感。 從而解除了雌激素對下丘腦的負(fù)反饋?zhàn)饔?，下丘腦反應(yīng)性釋放促性腺激素釋放激素(GnRH )，進(jìn)而使垂體釋放 FSH、LH。 FSH促使卵泡發(fā)育成熟，同時(shí)雌二醇水平上升引起正反饋?zhàn)饔?，促成中樞釋放大?GnRH，垂體釋放 LH 和 FSH峰，誘發(fā) 排卵。其發(fā)揮作用有賴于下丘腦一垂體一卵巢軸正負(fù)反饋機(jī)制的完整性，一般在黃體酮試驗(yàn)陽性的病人誘發(fā)排卵有效。治療對象包括多囊性卵巢綜合征、繼發(fā)性的低或正常促性腺激素閉經(jīng)如下丘腦性閉經(jīng)、用避孕藥后閉經(jīng)等病人； 溢乳閉經(jīng)用溴隱亭無效時(shí)， 可加用氯米芬； 無排卵性功血、特別是青春期無排卵性功血和黃體功能不足的病人

14、。用藥方法第一次療程從小劑量開始，于月經(jīng)周期第 5 日起， 50mg/日，連續(xù) 5 日。若 1-2 個(gè)周期無效，可加至每日 100 mg，共 5 日。文獻(xiàn)報(bào)道在適當(dāng)?shù)谋O(jiān)護(hù)下，每日最大劑量可達(dá) 200 mg。如為閉經(jīng)，應(yīng)先用黃體酮產(chǎn)生撤藥性陰道流血，隨后于出血的第 5 日起開始用藥。為了提高排卵率和妊娠率，可和其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。(1) 克羅米酚 +hCG：適用于單用克羅米酚后卵泡發(fā)育良好，但不能自發(fā)排卵者。一般于停用克羅米酚后第 4 日起，以超監(jiān)測卵泡發(fā)育并觀察宮頸粘液，待卵泡成熟時(shí)使用 hCG5000IU，肌肉注射 1 次。單用克羅米酚無效的病例，加用hCG后促排卵效果提高。(2)克羅米酚 +

15、雌激素：適用于單用克羅米酚后宮頸粘液少而稠者，可在卵泡中、晚期酌情加服適量的天然雌二醇（如14mg/日的戊酸雌二醇）數(shù)日。(3)克羅米酚 +皮質(zhì)激素：對高雄激素患者可于月經(jīng)周期第 5-14日間，每日用地塞米松 0.5mg；或自月經(jīng)周期第5 日起先用潑尼松5mg/ 日，共 5 日，然后才用克羅米酚。也有合并用藥者，在月經(jīng)周期第2 日開始用地塞米松0.5mg / 日，周期第 5 日起用克羅米酚。(4) 克羅米酚 +溴隱亭：適用于高泌乳素血癥引起的無排卵病例， 經(jīng)溴隱亭治療后仍不能排卵患者。一些正常泌乳素不排卵的女性，用克羅米酚無效，亦可改用聯(lián)合治療。(5) 克羅米酚 +HMG（或 FSH）-hCG

16、：在超排卵中聯(lián)合應(yīng)用克羅米酚可以降低昂貴的 HMG（或 FSH）用量，或在誘發(fā)排卵中聯(lián)用 HMG（或 FSH）可改善 CC 的療效。如使用克羅米酚 50mg/日，共 5 日，然后每日肌內(nèi)注射 HMG（或 FSH）75IU，待卵泡成熟時(shí)再用 hCG誘發(fā)排卵。副作用一般較輕，常見有血管舒縮性潮紅 (11%)、卵巢壇大 (14%)、腹部不適 (7.4%) 及少見的視物模糊、惡心、嘔吐、頭痛、疲乏等，停藥后數(shù)天至 數(shù)周可消失，并不產(chǎn)生永久損害。若所用劑量過大或在個(gè)別敏感的病人可出現(xiàn)卵巢過度刺激、卵巢增大甚至形成囊腫。但常用的50150 mg/日的劑量，很少會發(fā)生卵巢過度刺激。資料顯示使用 CC后的妊娠

17、先天異常的累積率并不超過一般人群。有認(rèn)為克羅米酚本身或過度增加劑量、延長使用時(shí)間會降低子宮內(nèi)膜對胚胎的接受性或增加自然流產(chǎn)率。他莫昔芬其促排卵效果與克羅米酚相近。 主要用于月經(jīng)稀發(fā)的無排卵患者和對克羅米酚無反應(yīng)的患者。自月經(jīng)周期第 5 日起予 10mg，每日 2 次，共 5 日，為一療程。副作 用有經(jīng)量減少、粉刺、體重增加、頭暈、潮熱、頭痛等，卵巢過度刺激癥少見。排卵率 60%-80%，妊娠率 10%-56%。促性腺激素促性腺激素 (Gonadotropin ， Gn)包括卵泡刺激素（ FollicleStimulatingHormone，F(xiàn)SH）、黃體生成素（ Luteinizing，LH）

18、和人絨毛膜促性腺激素(hCG)。 FSH和 LH由垂體產(chǎn)生，絕經(jīng)期女性血中水平很高，尿液中含大量的FSH和 LH。近四十年來，先后有從絕經(jīng)婦女尿中提練出來的促性腺激素包括人絕經(jīng)后促性激素 (Human Menopausal Gonadotropin ， HMG)、人卵泡刺激素（Follicle Stimulating Hormone，F(xiàn)SH）和純化的人卵泡刺激素以及重組人卵泡刺激素在臨床廣泛應(yīng)用。 瑞士雪蘭諾公司的產(chǎn)品的商品名分別為為 Pergonal 、Metrodin 、Metrodin-HP 和 Gonal-F 。 Pergonal 每支含 FSH、LH各 75IU， Metrodin

19、含 FSH75IU，幾乎不含 LH，但仍含有少量尿液中的雜質(zhì)蛋白 質(zhì)， Metrodin-HP 為進(jìn)一步提純的 FSH。上述產(chǎn)品均為從絕經(jīng)期婦女的尿液中提取后經(jīng)醇化的激素。 Gonal-F 是以重組基因工程技術(shù)產(chǎn)生的重組 FSH，它既不含 LH，也不含尿液中雜質(zhì)蛋白質(zhì)。絨毛膜促性腺激素 (Human Chorionic Gonadotropin ，hCG)是從孕婦尿中提取的由胎盤產(chǎn)生的促性腺激素?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)垂體促性腺激素 (FSH、LH)、絨毛膜促性腺激素 (hCG)都屬糖蛋白激素，由 2 個(gè)非共價(jià)結(jié)合的含糖的亞單位即 a 和 b 亞單位組成。它們的 a 的 亞單位均含有一個(gè)相同的多肽骨架或輔基

20、蛋白， a 亞單位的氨基酸序列相同而 b 亞單位的氨基酸序列各異，b 亞單位決定激素的生物學(xué)活性。糖基與激素的生物學(xué)活 性密切有關(guān)。 LH的亞單位和 hCG的 b 亞單位高度同源，有 80%的相似。b生物學(xué)作用與 FSH的生理作用相似，在卵泡發(fā)生過程中對卵泡的募集和生長有增強(qiáng)的作用，刺激卵泡的生長和成熟， FSH促進(jìn)顆粒細(xì)胞內(nèi)的芳香化酶的活性， 使雄激 素轉(zhuǎn)化為雌激素，增加雌激素的水平和促進(jìn)子宮內(nèi)膜的增殖，可用于誘發(fā)排卵或超排卵。FSH、LH協(xié)同作用，刺激卵泡內(nèi)各種細(xì)胞的增殖和分化，刺激卵泡生長 發(fā)育。 LH 主要刺激卵泡膜細(xì)胞產(chǎn)生雄激素，后者作為芳香化酶的底物。因此， LH 協(xié)同 FSH發(fā)揮

21、在激素生成中的作用， 并促進(jìn)卵泡和卵母細(xì)胞的最后成熟、 觸發(fā) 排卵、促進(jìn)黃體的形成和維持黃體的功能。 hCG不但結(jié)構(gòu)上與 LH相似，生物學(xué)功能上也與 LH接近，它可模仿 LH 峰刺激排卵，形成黃體后亦能促進(jìn)黃體功能。FSH、 LH的半衰期則分別為 3 小時(shí)和 1 小時(shí)，而 hCG半衰期 5-6 小時(shí)，作用時(shí)間 23 小時(shí)。肌注 hCG10000IU可產(chǎn)生相當(dāng)于自然排卵周期 LH 峰值的 20 倍，并持續(xù)數(shù)日，有助于黃體發(fā)育。適應(yīng)征促性腺激素起一種替代性治療作用，適用于缺乏促性腺激素，而靶器官性腺反應(yīng)正常的病人，目前臨床亦用于其他類型的患者。由于藥費(fèi)昂貴且有一定副作用，故應(yīng)嚴(yán)格選擇病人。主要用于

22、下述三類病例。(1) 下丘腦 - 垂體功能衰竭時(shí)的替代性治療：患者血清 FSH、LH、E2 均低于正常，而 PRL值正常，稱低促性腺激素性閉經(jīng)。包括 Sheehan綜合征，垂體瘤手術(shù)后和 ( 或) 放射治療垂體部位后、空蝶鞍綜合征。(2)下丘腦 - 垂體功能不全時(shí)的刺激性治療：血清 FSH、LH、E2 值正常，但不排卵，常為 I 度閉經(jīng)。(3)為體外受精 - 胚胎移植 (IVF-ET) 或其它配子移植術(shù) (GIFT) 作準(zhǔn)備。血清促性腺激素正常， 性腺軸調(diào)節(jié)和反饋功能正常。 使用促性腺激素的目的是在卵泡的募集階段提高外周血中的促性腺激素的水平使之超過更多的募集前階段的卵泡進(jìn)入募集的所需的閾值，

23、 從而達(dá)到多各卵泡募集的目的， 同時(shí)在卵泡的發(fā)育過程中促使更多的卵泡能克服卵泡的選擇機(jī)制而繼續(xù)發(fā)育成為成熟卵泡，從而達(dá)到超排卵的目的，以利于回收更多的卵子，提高輔助生殖技術(shù)的成功率。禁忌征有些閉經(jīng)或不排卵者不宜用促性腺激素治療，如：卵巢早衰、高泌乳素血癥、伴有卵巢腫瘤者。至于卵巢對促性腺激素抵抗綜合征，有些學(xué)者認(rèn)為可先用雌激素或 GnRH激動劑抑制內(nèi)源性促性腺激素， 而后再用較大劑量的 Gn治療，偶而有成功排卵或受孕的病例。用藥前必須全面了解病史， 作詳細(xì)的體格檢查 ( 包括婦科檢查 ) 和必要的內(nèi)分泌測定 ( 包括常規(guī)檢查血清 H、 LH、PRL、 E2 ，等特別是 PRL甚為重要，因?yàn)楦?

24、PRL 者常伴有低 FSH、LH，用 Gn治療，不僅效果差而且增加病者痛苦和費(fèi)用。使用方法Gn的使用較為復(fù)雜。 根據(jù)不同的治療目的以及患者的不同情況， 治療的方案有較大的變化，以下將有詳述。副作用極少可出現(xiàn)注射部位的局部反應(yīng)、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等。由于 Gn特異性的對卵巢的刺激作用，在部分對 Gn敏感的患者特別是在使用不恰當(dāng)?shù)母邉┝康那闆r 下，可發(fā)生嚴(yán)重的卵巢過度刺激綜合征，重度者可危及各器官、系統(tǒng)的功能，以下詳述。文獻(xiàn)報(bào)道使用促性腺激素后的妊娠其多胎妊娠的發(fā)生率可達(dá)1553%。 使用 hCG，可有局部的疼痛、頭痛、困綣、精神壓抑、激惹、爆燥等，極少見過敏反應(yīng)。使用 hCG 是引起卵巢過度刺激綜合征

25、的重要因素。促性腺激素釋放激素促性腺激素釋放激素 (Gonadotropic Releasing Hormone， GnRH)來自下丘腦正中隆突神經(jīng)元，呈脈沖式分泌，可通過甘氨酸基與垂體促性腺激素細(xì)胞表面的 GnRH受體相結(jié)合，通過腺苷酸環(huán)化酶 ( 第二信使 ) 和鈣離子作用， 促使垂體前葉的促性腺激素細(xì)胞釋放 FSH和 LH。1971 年 Schally 最早分離出了 10 肽的 GnRH，并測定了它的氨基酸順序。此后迅速實(shí)現(xiàn)了 GnRH的人工合成。小劑量脈沖式 GnRH可使垂 體產(chǎn)生適量 FSH和 LH，稱為正向調(diào)節(jié) (Up Regulation) ，臨床上可用來治療下丘腦性無排卵； Gn

26、RH亦用于治療多囊性卵巢綜合征、 Kallman 綜合征、精神性厭食癥等。而大劑量的或用連續(xù) GnRH 給藥可使 FSH、LH下降，此為降調(diào)節(jié) (Down Regulation) 作用。產(chǎn)生降調(diào)節(jié)作用的原因是由于脫敏 (Desensitization) 作用使受體不能和 GnRH相結(jié)合，及尚未結(jié)合的受體數(shù)減 少，垂體不能對 GnRH發(fā)生反應(yīng)， FSH、LH分泌均減少，卵泡的發(fā)育受到抑制，出現(xiàn)低促性腺激素、性腺功能低下性閉經(jīng) (Hypogoadotropic Hypogonadism Amenorrhea) ，又稱為藥物性去勢 (Medical Castration) 或藥物性卵巢切除 (Med

27、icalOophorectomy) ，臨床上用來治療性激素依賴性疾病， 如子宮內(nèi)膜異位癥、 子宮肌瘤 、性早熟等。治療對象主要用于下丘腦性無排卵或閉經(jīng)。 這類病例的特點(diǎn)是： (1) 閉經(jīng)或無排卵 1 年以上；(2) 孕激素試驗(yàn)陰性； (3) 第二性征如?；蚵圆?； (4)PRL 值正常， FSH、LH 值低或正常低限水平； (5) 對克羅米酚試驗(yàn) (100-150mg/ 日，共 5 日 ) 無反應(yīng)； (6) 垂體興奮試驗(yàn)陽性。劑量和用法目前常用的方法有兩種，單次非脈沖式和脈沖式。前者使用于卵泡能自然成熟或用 HMG后卵泡成熟的病例，用 GnRH50-100mg肌注或靜脈注射，誘發(fā) LH 峰和排卵

28、。脈沖式現(xiàn)多用微泵 (Automatic Portable Pump 或 Computerized Infusion Pump) 模仿生理狀態(tài)下的下丘腦的 GnRH脈沖式釋放，靜脈注射或皮下注射 GnRH，每次脈沖的劑量是 3.4-20mg，脈沖間隔 60-120min ， 用藥后周期性排卵率達(dá) 85%-100%，妊娠率 33%-80%。治療監(jiān)護(hù)主要觀察微泵功能和治療反應(yīng)。 (1) 由于導(dǎo)管埋注時(shí)間長， 應(yīng)嚴(yán)格局部消毒， 預(yù)防感染； (2) 控制微泵功能，調(diào)節(jié)好脈沖間隔和用藥劑量； (3) 按時(shí)測定 FSH、 LH、 E2 值，以了解病人對治療的反應(yīng)并調(diào)整用藥劑量； (4) 超聲檢查卵泡發(fā)育狀

29、況，當(dāng) B 超發(fā)現(xiàn)主導(dǎo)卵泡平均直徑 18mm時(shí)，可用 hCG誘發(fā)排卵并指導(dǎo)性交時(shí)間或進(jìn)行丈夫人工授精。 (5) 測量基礎(chǔ)體溫和孕酮值，以了解排卵情況和黃體功能。副作用少數(shù)病例出現(xiàn) OHSS，但與 HMG-hCG方案相比明顯減少。 30%用藥后發(fā)生黃體功能不足，可發(fā)生局部注射處的靜脈炎，甚至出現(xiàn)全身的敗血癥，必須警惕。促性腺激素釋放激素類似物促性腺激素釋放激素（ GnRH）是由下丘腦促垂體區(qū)肽能神經(jīng)元分泌的十肽激素，由神經(jīng)突觸末端釋放后通過垂體門脈系統(tǒng)，刺激垂體前葉細(xì)胞分泌FSH和 LH。1971年， Schally 等成功從豬的下丘腦中分離出 GnRH，再經(jīng) 6 年研究才闡明其一級結(jié)構(gòu)的氨基酸

30、順序 3下丘腦以一系列小脈沖的形式每 60-120 分鐘釋放一次促性腺激素釋放激素， 通過門脈系統(tǒng)進(jìn)入垂體后與垂體的促性腺激素細(xì)胞表面的 GnRH受體結(jié) 合，促進(jìn)細(xì)胞分泌LH和 FSH。生理狀態(tài)下，垂體相應(yīng)的腺體細(xì)胞內(nèi)常有多余的和重新合成的受體，因而保證了有足夠的受體對下次促性腺激素釋放激素脈沖作出反應(yīng)。GnRH的十肽中某些部位如 1、2、3 位的氨基酸與其生物學(xué)活性有關(guān)，某些部位又與其穩(wěn)定性有關(guān)，如第 56，67 和 910 位氨基酸鏈穩(wěn)定性 差，極易受肽鏈內(nèi)切酶作用而裂解，因而在體內(nèi)血漿半衰期僅為 24min。通過將不同位置的氨基酸進(jìn)行置換或去除，可得到一些化學(xué)結(jié)構(gòu)與 GnRH相似的化 合

31、物，稱促性腺激素釋放激素類似物（ gonadotropin releasing hormone analog ），它們與自然的促性腺激素釋放激素相比，或者生物學(xué)功能有所改變，或者其穩(wěn)定性不同而在體內(nèi)維持更長的作用時(shí)間。依據(jù)它們對垂體的促性腺激 素釋放激素受體的作用性質(zhì)而分為它包括GnRH激動劑（ GnRH agonist ）及 GnRH拮抗劑（ GnRH antagonist ）。促性腺激素釋放激素激動劑促性腺激素釋放激素激動劑 （Gonadotropin Releasing HormoneAnalogue，GnRH-a）在天然 GnRH十肽基礎(chǔ)上的第 6、10 位以不同的氨基酸、酰胺取代原來

32、氨基酸的結(jié)構(gòu)，這種改變可使其在體內(nèi)不易被肽鏈內(nèi) 切酶裂解，因而穩(wěn)定性大大增強(qiáng)，半衰期延長，且與 GnRH受體的親和力也大為增強(qiáng)， 從而使 GnRH激動劑的生物學(xué)效應(yīng)增加 50 200 倍。目前已合成的 GnRH激動劑有多種。由于 GnRH激動劑口服時(shí)可被腸肽酶滅活，故需經(jīng)皮下注射或噴鼻給藥。 為避免每日使用的麻煩， 一些 GnRH激動劑被制備成能緩慢釋 放的針劑，每支含一定量的 GnRH激動劑（如 goserelin 3.6mg ，triprorelin3.75mg ， leuprolide 3.75mg）， GnRH激動劑彌散在可被生物降解的聚合多聚體中，藥物可在28 天內(nèi)持續(xù)釋放，臨床上常

33、用的有以下幾種，見下表。常用的促性腺激素釋放激素激動劑相用對藥藥物 及 商品名化學(xué)簡式生劑量用藥間物( 支)途徑隔效時(shí)應(yīng)間脈25 或沖GnRH（relisorml）十肽1靜脈式100 g給藥Triptorelin(diphereline，長效、28達(dá)菲林 )6.GnRH100 3.75mg緩釋D-Trp天(decapeptyl CR，肌肉達(dá)必佳 )注射長效、goserelin 戈舍瑞林6,Aza.Gly 10.GnRH 50緩釋28D-Ser(tBu)3.6mg（zoladex, 諾雷德）皮下天注射長效、LeuprolideD-Leu 6,Pro 9NHEt.GnRH 503.75mg緩釋28

34、(enantone ，抑那通 )皮下天注射BuserelinD-Ser(tBu)6915mg分次6-8(suprecur),Pro -NEt.GnRH 100噴小時(shí)使用 GnRH-a后，由于這是一種激動劑并且作用更為強(qiáng)， 與垂體細(xì)胞的受體結(jié)合后同樣會促使其分泌 FSH和 LH，引起用藥初期的一個(gè)短促的血漿促性 腺激素高峰即激發(fā)作用 (Flare Up Effect) 。而此后，又由于 GnRH-a對 GnRH受體有更高的親和力，與 GnRH受體的結(jié)合更為持久， 當(dāng) GnRH-a持續(xù)存在時(shí)，大部分的受體被占 據(jù)并內(nèi)移至細(xì)胞內(nèi)，使垂體細(xì)胞表面的 GnRH受體明顯地丟失并得不到補(bǔ)充而缺乏 GnRH受

35、體，不能對內(nèi)源性或外源性的促性腺激素釋放激素進(jìn)一步發(fā)生反應(yīng)。 此外，持續(xù)而非脈沖式興奮垂體可能增加了垂體的無反應(yīng)性。 其結(jié)果就是垂體的 LH 和 FSH分泌顯著減少，在用藥 5 至 7 天后開始下降， 14 天之內(nèi)降低到基礎(chǔ)值以下，呈藥物去垂體狀態(tài)，繼發(fā)的效果是卵巢內(nèi)的卵泡停止生長和發(fā)育，體內(nèi)雌激素經(jīng)過給藥初期的上升后，隨著 GnRH激動劑持續(xù)使用則處于低于卵泡早期甚至達(dá)絕經(jīng)期的水平。這種現(xiàn)象被稱為垂體的降調(diào)節(jié)。但這種藥物去垂體狀態(tài)可隨停藥而恢復(fù)。由于 GnRH-a的這種藥理學(xué)特征，目前的超排卵周期中普遍使用結(jié)合使用其主要的目的是抑制自然發(fā)生的 LH 峰，詳見后述。GnRH-a，促性腺激素釋放

36、激素拮抗劑發(fā)展促性腺激素釋放激素拮抗劑的初始目的是產(chǎn)生一種沒有雌孕激素的副作用的避孕藥。與 GnRH激動劑不同，對 GnRH的 1、2 或 3 位氨基酸的修飾形成的拮抗物與GnRH受體結(jié)合后卻不產(chǎn)生信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而阻斷 GnRH對垂體的作用。早期合成的GnRH拮抗劑由于會引起組 織胺的分泌而帶來明顯的不良反應(yīng)，從而限制了它的使用。新一代的 GnRH拮抗劑較好地解決了這一問題， 文獻(xiàn)報(bào)道的較多應(yīng)用于輔助生殖臨床的有 Centrorelix和 Ganirelix兩種商品。 Centrorelix的有效血藥濃度可維持 8 小時(shí)，半衰期為 36 小時(shí)，而 Ganirelix 的有 效血藥濃度可維持 4

37、 小時(shí)，半衰期為 13 小時(shí)。GnRH拮抗劑的作用特點(diǎn)是： (1) 與垂體 GnRH受體競爭性結(jié)合； (2)即時(shí)產(chǎn)生抑制效應(yīng)，降低 Gn和性激素水平，無開始使用時(shí)對垂體的激發(fā)現(xiàn)象； (3)它的抑制效果呈劑量依賴型； (4) 保留垂體反應(yīng)性。生長激素 (GH)近年來認(rèn)為卵泡生長不僅受垂體促性腺激素及卵巢類固醇影響,而促進(jìn)生長肽類(growth-promoting peptides)如胰島素、生長激素及類胰島素生長因子(insulin-like growth factor.IGF)在調(diào)節(jié)正常卵泡發(fā)育均有很重要作用。研究顯示卵巢內(nèi)存在一個(gè)生長激素釋放激素¤生長激素¤類胰島素生長因

38、子- I(GHRH¤GH¤IGF-I) 的軸，其活動與顆粒細(xì)胞的分化過程有關(guān)。 顆粒細(xì)胞本身產(chǎn)生IGFs，也有 IGFs 的受體 (IGFR) 和結(jié)合蛋白 (IGFBP) 的基因表達(dá)，構(gòu)成完整的旁¤自分泌系統(tǒng)；實(shí)驗(yàn)顯示外源性 GH明顯增加卵巢的 IGF-I ，F(xiàn)SH增加 IGFs 受體水平，而 IGF-I 協(xié)同 FSH 明顯加強(qiáng) GC的細(xì)胞分化及 E2 的產(chǎn)生， IGF-I 增加 FSH誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)、外糖旦白的合成，使 FSH誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞的 LH 受體結(jié)合容量增加，并提高孕 酮（ P）的產(chǎn)量。資料提示 FSH對卵子生成功能的調(diào)節(jié)與 IGF 系統(tǒng)有關(guān)， GC對 FS

39、H的反應(yīng)需要 GHRH¤GH¤IGF-I 軸的表達(dá)；因此現(xiàn)在認(rèn)為： 1) IGF 有加強(qiáng)促性腺激素在促進(jìn)卵泡發(fā)育中的關(guān)鍵作用； 2) 整合 GC和 TC在卵泡發(fā)育中的協(xié)同作用； 3) 在主導(dǎo)卵泡的選擇中發(fā)揮作用。 綜上所述，由 FSH調(diào)節(jié)的卵子發(fā)生功能與 GC的 IGF 系統(tǒng)直接相關(guān)。臨床上也有資料顯示聯(lián)用 Gn和 GH可減少誘發(fā)排卵所需 Gn 的總量，使超排卵反應(yīng)不足病人的反應(yīng)性增強(qiáng)，而有些 GH水平低下的病人對外源性 Gn治療不敏感，。臨床研究顯示，使用 GH或 GH釋放激素可提高外周血 中的 IGF-I 的水平，協(xié)同 Gn增加 LH的受體水平和刺激卵巢芳香化酶的活性，

40、 從而加強(qiáng)外源性 Gn的作用，改善卵巢對超排卵的反應(yīng)性， 或者與 hCG協(xié)同作 用，增加黃體細(xì)胞的黃體酮的產(chǎn)生，改善胚胎的植入過程，從而增加妊娠率。GH用于誘發(fā)排卵時(shí)的有效劑量及其使用時(shí)間仍在探討之中，自 12im周期至周期的不同劑量均見于文獻(xiàn)報(bào)道。一般采用4-24IU/ 日，隔天一次肌注，共亦有采用每日一次，共12 次，其療效均無顯著差異，多在卵泡期使用。144im6 次，GH在超排卵中應(yīng)用的機(jī)理多認(rèn)為是通過提高體內(nèi)的 IGF-I 的水平，間接影響卵巢的功能，而 GH使用后，體內(nèi)的 IGF-I 的水平經(jīng)數(shù)天至一周的時(shí)間 達(dá)到高峰水平。而強(qiáng)化卵巢反應(yīng)性關(guān)鍵在于改善發(fā)生在黃體極晚期或卵泡早期的卵

41、泡的募集，以增加卵泡的數(shù)目。據(jù)此，我們認(rèn)為在超排卵中使用 GH可能在月經(jīng)前 后的數(shù)天使用更為合理，經(jīng)驗(yàn)上在部分反應(yīng)不良的患者也獲得一定的療效，資料的可靠性有待總結(jié)。然而，截至目前為止 IGF 系統(tǒng)在介導(dǎo) FSH或 GH對卵巢功能調(diào)節(jié)過程中的確切地位仍有待更深入的研究， 在超排卵中合用 GH的確切療效、合用的方式、 劑量等仍然是頗有爭議的問題。糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素作用較廣，婦科主要用于替代治療、或用于高雄激素血癥等。(1) 高雄激素血癥 (Hyperandrogenism) ：治療時(shí)先作地塞米松試驗(yàn)，即地塞米松 2-4mg/日，共 3-4 日，用藥后若血清睪酮值恢復(fù)正常， 可用 潑尼松 5-7.

42、5mg/ 日，此劑量很少產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，亦可改善粉刺和使月經(jīng)正常，但對減少毛發(fā)生長僅有 25%的效果。(2)激素地塞米松高雄激素性不孕癥：當(dāng)用克羅米酚等誘發(fā)排卵無效時(shí)，可加用糖皮質(zhì)0.5mg，每日 1 次周期使用。(3) 替代性治療：用于阿狄森病或 21 羥化酶缺乏癥， 糖皮質(zhì)激素的替代治療法是本癥的基本療法，常用氫化可的松 10-30mg/日、可的松 12.5-37.5mg/ 日或9a 醋酸氟氫可的松，劑量應(yīng)根據(jù)尿 17 酮固醇、孕醇、血 17- 羥孕酮和 DHEA-S值調(diào)整。手術(shù)治療目前促排卵的藥物及使用藥物的手段較多，促排卵治療的效果較為肯定，極少的病例因?yàn)榇倥怕讯枰中g(shù)治療。通常僅

43、在某些特定的情況下才考慮手術(shù)的手段，例如藥物治療失敗的難治性多囊卵巢綜合征或基于經(jīng)濟(jì)的原因難于承受反復(fù)的超排卵藥物的費(fèi)用。一、卵巢楔形切除術(shù)卵巢楔形切除術(shù)始于20 世紀(jì)初，在當(dāng)時(shí)促排卵藥物手段非常有限的年代，曾是治療無排卵的重要手段。早年的文獻(xiàn)資料總結(jié)卵巢楔形切除術(shù)后 85%月經(jīng)變規(guī)則，妊娠率高達(dá) 63%，16%多毛消退。二、腹腔鏡下手術(shù)腹腔鏡下的手術(shù)可采用鏡下電灼多點(diǎn)穿刺術(shù)或激光打孔術(shù)。前者使用單極電凝發(fā)生器調(diào)至恰當(dāng)?shù)墓β?，電凝針垂直于卵巢表面，每個(gè)點(diǎn)電灼約5 秒，穿透皮質(zhì)層 3至 5mm，形成的孔的直徑2 至 4mm，讓濾泡內(nèi)的液體流出?？组g距離約1cm，依卵巢的大小電凝 4 至 20 個(gè)

44、孔。手術(shù)時(shí)注意不要電灼卵巢門附近并距離卵巢系膜 1cm以上，以免損傷系膜血管，術(shù)后影響卵巢血流。此外，應(yīng)采取防止粘連措施以防術(shù)后粘連發(fā)生。激光打孔術(shù)則采用鏡下激光按上述要求作孔。文獻(xiàn)資料顯示術(shù)后的妊娠率達(dá) 40%至 70%。病例的選擇是手術(shù)的效果的重要影響因素。高雄激素是多囊卵巢的主要病理生理表現(xiàn)之一，其卵巢內(nèi)眾多的閉鎖卵泡內(nèi)含高水平的雄激素并進(jìn)一步抑制其它的卵泡的發(fā)育，進(jìn)入血液循環(huán)后在外周組織轉(zhuǎn)化為雌酮，改變了各種雌激素的比例，失調(diào)的雌激素比例可影響下丘腦、垂體的LH和 FSH的分泌，形成多囊卵巢特有的激素改變。 手術(shù)治療多囊卵巢綜合征的機(jī)理被認(rèn)為是手術(shù)引流和減少了局部的雄激素，解除起對卵泡

45、發(fā)育的抑制，或增加了局部的血流量，有利于卵泡的發(fā)育和成熟。 研究也觀察到手術(shù)后血中雄激素如睪酮以及 LH/FSH比值的下降。目前普遍認(rèn)為手術(shù)治療多囊卵巢綜合征的短期效果是滿意的，但期長期療效難盡人意。此外還存在手術(shù)難于反復(fù)進(jìn)行、術(shù)后粘連、手術(shù)創(chuàng)傷甚至導(dǎo)致卵巢早衰等問題。因此必須嚴(yán)格手術(shù)指征。促排卵的治療方案在充分掌握了各種促排卵藥物相關(guān)知識的基礎(chǔ)上，應(yīng)根據(jù)治療的目的為病人制定詳盡的促排卵方案。 促排卵方案通常包括以下一項(xiàng)或多項(xiàng)內(nèi)容： 1）促進(jìn)卵泡 的募集、生長發(fā)育和成熟； 2 ）誘發(fā)卵細(xì)胞的最后成熟和觸發(fā)排卵； 3）調(diào)整卵泡期的 LH水平和抑制早發(fā)的 LH峰； 4）黃體期的支持。它們相輔相成，

46、構(gòu)成有機(jī)的整體。只有在充分掌握了 不同病人的特點(diǎn)的基礎(chǔ)上， 輔以恰當(dāng)?shù)纳鲜龈鞣N措施， 才能獲得理想的超排卵效果。促進(jìn)卵泡的募集、生長發(fā)育和成熟前已述及，自然周期單個(gè)卵泡發(fā)育和成熟的基礎(chǔ)包括卵泡的募集、選擇和主導(dǎo)化。超排卵的基本原理是通過使用外源性的促性腺激素，增加在同一周期的卵泡 的募集，克服肌體內(nèi)在的選擇單個(gè)卵泡的機(jī)制以及主導(dǎo)卵泡對次級卵泡生長發(fā)育的抑制作用，從而使多個(gè)卵泡同時(shí)生長發(fā)育并達(dá)到或接近成熟。根據(jù)前述的卵泡募集和選擇的機(jī)理， 不同的卵泡有不同的對 FSH刺激起反應(yīng)的閾值，卵泡的被募集和被選擇從而具備繼續(xù)發(fā)育、 避免閉鎖的能力， 取決于卵 泡對促性腺激素敏感的閾值和當(dāng)時(shí)的 FSH水平

47、。因此，在卵泡的募集階段提高 FSH的水平使之超出更多的卵泡的敏感閾值，可使更多的卵泡獲得募集如下圖。相應(yīng)地，在更多的卵泡募集的基礎(chǔ)上，繼續(xù)提高 FSH的水平，將使更多的卵泡可以克服卵泡的選擇機(jī)制，避免閉鎖的命運(yùn)。這樣，就有更多的卵泡可以繼續(xù)發(fā)育，走向成熟，從而達(dá)到超排卵的目的（如下圖）。因此，使用外源性的促性腺激素是超排卵的主要手段。然而，在制定超排卵方案、使用促性腺激素的過程中應(yīng)該注意并掌握下述兩個(gè)要點(diǎn)：其一是劑量，包括啟動的劑量和維持的劑量及其調(diào)整；其二是時(shí)間，包括啟動的時(shí)間和對劑量調(diào)整的時(shí)間以及觸發(fā)排卵或中斷治療的時(shí)間。顯然，越高的促性腺激素劑量，患者血中 FSH水平越高，將募集更多的

48、卵泡，并有更多的卵泡克服卵泡的選擇機(jī)制而繼續(xù)發(fā)育成為成熟的卵泡。 而啟動使用 促性腺激素的時(shí)間主要影響卵泡募集的數(shù)量，在卵泡募集的時(shí)間窗（一般在月經(jīng)的第天）內(nèi)，越早使用促性腺激素，越多的卵泡被募集。1 至 5在常規(guī)的超排卵治療中，多在月經(jīng)周期的第 5 天啟動超排卵。啟動和維持的劑量多使用 FSH150im天，一般用于女方對促超排卵的反應(yīng)程度不明確的 首個(gè)治療周期或具有恰當(dāng)?shù)姆磻?yīng)性的再次治療周期，在多數(shù)情況下可獲得滿意的治療效果。我們在年齡 30 歲以下、無基礎(chǔ) FSH水平升高和可疑過度反應(yīng)（如 PCOS）的患者首次超排卵時(shí)均采用常規(guī)的超排卵方案。一般在常規(guī)的超排卵方案治療過程中，如患者對使用中

49、的劑量有恰當(dāng)?shù)姆磻?yīng)，則不必要對使用的劑量進(jìn)行調(diào)整。對于卵巢的儲備不足、對超排卵反應(yīng)不良的患者，可進(jìn)一步增加促性腺激素的啟動劑量和維持劑量。 在個(gè)別有明確的反應(yīng)不良證據(jù)的患者， 于嚴(yán)密的監(jiān)測下我 們使用啟動和維持劑量達(dá) FSH600150im天。在自然的卵泡生長周期，卵泡在卵泡早期較高的 FSH水平支持下啟動生長到一定程度后，因?yàn)榇藭r(shí)卵泡已具備更為豐富的 FSH 受體，仍 然能在卵泡晚期較低的 FSH水平下繼續(xù)生長直至成熟。 據(jù)此，在一些反應(yīng)不良患者的超排卵周期，為了減少患者在支付藥物上的負(fù)擔(dān)，可以以較高的啟動劑量募集更多的卵泡并促使其生長至一定程度后，適當(dāng)降低維持的劑量。此外，對超排卵反應(yīng)不良

50、的患者，也可利用促性腺激素釋放激素激動劑用藥初期的一個(gè)短促的血漿促性腺激素高峰即激發(fā)作用 (Flare Up Effect) ，在用藥方案的設(shè)計(jì)時(shí)，把激發(fā)作用導(dǎo)致的促性腺激素高峰有意識地放在卵泡的募集階段，以增加卵泡的募集，改善超排卵的反映不良。 這通常是在 月經(jīng)周期的第二天同時(shí)開始使用促性腺激素和促性腺激素釋放激素激動劑（詳見后述）。相反，對于可疑過度反應(yīng)或既往有過度反應(yīng)歷史的患者，要特別注意啟動和維持劑量的調(diào)整。過度反應(yīng)的患者存在較低的卵泡選擇的閾值，即在較低的 FSH 水平下，卵泡即可克服卵泡的選擇機(jī)制而成長為成熟的卵泡，部分患者可能還有較低的募集閾值。因此，即使在一個(gè)常規(guī)的超排卵劑量下

51、， 這些患者有大量的卵泡募 集和被選擇并繼續(xù)生長發(fā)育，最后形成過度反應(yīng)。PCOS患者中很多都是過度反應(yīng)的患者。令超排卵變得更為復(fù)雜和困難的是在這些PCOS患者的卵巢中保留有大量停止生長的但沒有閉鎖的、可在促性腺 激素刺激下重新生長的小卵泡。可能由于長期處于不利于卵泡生長的環(huán)境如過高的雄激素水平、失調(diào)的旁自分泌等， 啟動卵泡的生長和發(fā)育需要較高水平的促性腺 激素，而一旦生長啟動后，大量的卵泡同時(shí)生長發(fā)育，很容易形成過度反應(yīng)，導(dǎo)致卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生。 因此，對于該種病人， 必須針對性地制定超排卵方 案。遞增或遞減方案是可供選擇的方法之一。遞增方案是從最低劑量開始，逐漸增加劑量，直至選擇出對促

52、性腺激素最敏感的少數(shù)幾個(gè)卵泡，再以維持劑量使之生長發(fā)育直至成熟。啟動劑量從 FSH 37.5 至 75im 天始，首次隔 10 至 14 天、以后每 7 至 10 天步增劑量 FSH37.5 至 75im天，直至超聲或激素監(jiān)測顯示卵泡開始生長時(shí)， 此時(shí)的 劑量為閾值劑量， 再以此劑量作為維持量至卵泡成熟。該方法對病人和醫(yī)生均要求有足夠的耐心。遞減方案是以較高的劑量啟動一批卵泡的生長，然后通過減量降低促性腺激素的水平，只讓最敏感的卵泡繼續(xù)生長和發(fā)育， 其它較不敏感的卵泡通過選擇機(jī)制 而閉鎖。啟動劑量可從 150 至 225im天始，當(dāng)超聲監(jiān)測顯示卵泡開始生長達(dá)直徑 10 至 12mm時(shí)開始減量。

53、這樣的治療方案更接近于自然周期的激素變化過程。無論采用何種超排卵方案，都要求在超排卵的過程中嚴(yán)密監(jiān)測，為治療方案的調(diào)整提供參考。試管嬰兒過程排卵是成功關(guān)鍵。誘發(fā)卵母細(xì)胞的最后成熟和觸發(fā)排卵隨著卵泡的生長發(fā)育和成熟，卵泡內(nèi)的卵母細(xì)胞也發(fā)生一系列的變化，但卵母細(xì)胞的最后成熟特別是核的成熟和卵子最后從卵泡的排出即排卵的過程需要 LH 峰的激發(fā)。促排卵中通常使用 hCG模擬 LH峰達(dá)到這一目的。 正確掌握注射 hCG的時(shí)機(jī)是獲得高質(zhì)量的卵子的關(guān)鍵。過早使用 hCG，卵泡的形態(tài)和功能未完全 成熟，卵泡的顆粒細(xì)胞上的 LH 受體不夠豐富，不能對 hCG作出恰當(dāng)?shù)姆磻?yīng)， 卵子不能在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間排出，或回收的卵丘復(fù)合體不夠松散且緊附于卵泡壁， 卵子回 收率低；也可能影響卵母細(xì)胞的最后成熟，回收的卵子中不成熟卵比例增高，隨后的受精率、卵裂率受影響。過遲使用 hCG，卵子可能已度過了最適當(dāng)?shù)氖芫珪r(shí) 機(jī)，特別卵泡分泌的雌激素達(dá)到一定水平后，如果沒有恰當(dāng)?shù)囊种?LH峰的措施或者個(gè)別病人的垂體在促性腺激素釋放激素激動劑或抑制劑的抑制下依然可發(fā)生“逃逸”現(xiàn)象，從而出