2019年解熱鎮(zhèn)痛、非甾體抗炎、抗痛風藥

1、非甾體抗炎藥第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥臨床作用：作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的一類藥物，它可以降低發(fā)熱者的體溫。僅對頭痛、牙痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛和神經(jīng)痛等 慢性鈍痛有較好作用，對創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟平滑肌痙攣引起的絞痛無效。一 般也不易岀現(xiàn)嗎啡類藥物所引起的耐受性和成癮性。其中大多數(shù)藥物還兼有抗炎作用。按化學結(jié)構(gòu)不同，可以分為三類：1.水楊酸類（阿司匹林、貝諾酯、賴氨匹林）；2.乙酰苯胺類（對乙酰氨基酚）；3.吡唑酮類（安乃近）。、水楊酸類1阿司匹林1. 結(jié)構(gòu)及性質(zhì)：1 ）由于分子中含有 羧基而呈弱酸性，在氫氧化鈉 NaOH或碳酸鈉Na2CO溶液中溶解。2）分 子中具有酯鍵可水解，遇濕氣即緩慢水解產(chǎn)生 水楊酸，水

2、楊酸由于含有 酚羥基，在空氣中久置，易被氧化 成一系列醌型有色物質(zhì)，使阿司匹林變色。2. 機制：環(huán)氧化酶（COX的不可逆抑制劑，可以使 COX發(fā)生乙?；磻?yīng)而失去活性，從而阻斷前列腺素等 內(nèi)源性致熱、致炎物質(zhì)的生物合成，可解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎。3. 其它用途：可減少血小板血栓素 A2的生成，起到抑制血小板凝聚和 防止血栓形成的作用近來發(fā)現(xiàn)，還具 有預(yù)防結(jié)腸癌的作用。4. 毒性及副作用：（水楊酸類共性）長期大量用藥易岀現(xiàn)不良反應(yīng)，有胃腸道岀血或潰瘍 可逆性耳聾、過敏反應(yīng)和肝、腎功能損害等。2貝諾酯1. 結(jié)構(gòu)是阿司匹林和對乙酰氨基酚的酯化產(chǎn)物，是前藥，體內(nèi)水解生成兩者起作用。2. 作用機制：同阿司匹林

3、及對乙酰氨基酚，通過抑制前列腺素的合成而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛抗炎和解熱作用。3. 代謝：生成水楊酸和對乙酰氨基酚 。作用時間較阿司匹林及對乙酰氨基酚長。主要以水楊酸及對乙 酰氨基酚的代謝產(chǎn)物自尿排岀。3賴氨匹林1. 結(jié)構(gòu)為阿司匹林和賴氨酸 形成的復鹽。2. 性質(zhì)：遇濕、熱及光不穩(wěn)定。易溶于水。3. 機制及用途：抑制 COX減少前列腺素的合成，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用小結(jié)： 水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系：1. 水楊酸中的羧酸是產(chǎn)生抗炎活性的必要結(jié)構(gòu)。如酸性降低，保留鎮(zhèn)痛作用，抗炎作用基本消失。2. 若改變苯環(huán)上的羧基和羥基的鄰位關(guān)系，可使活性消失。3. 分子中游離羧基的存在是引起胃黏膜刺激的主要原因，將阿司

4、匹林制成鹽或酯，可減小副作用4. 水楊酸苯環(huán)的5位引入芳環(huán)（酯的對位），可使其抗炎活性增加。二、乙酰苯胺類對乙酰氨基酚1. 結(jié)構(gòu)有酰胺鍵、酚羥基。2. 化學性質(zhì)：具有酰胺鍵，貯藏不當可發(fā)生水解，產(chǎn)生對氨基酚（見下右結(jié)構(gòu)）。（合成過程中也會引入對氨基酚雜質(zhì)）對氨基酚 毒性較大，還可進一步被氧化產(chǎn)生有色的氧化物質(zhì)。3. 代謝產(chǎn)物及毒性：對乙酰氨基酚的代謝產(chǎn)物為對肝有毒害的N-羥基衍生物，此物質(zhì)還可轉(zhuǎn)化成毒性代謝產(chǎn)物乙酰亞胺醌，N-乙酰亞胺醌有肝毒性，導致肝壞死。當過量服用時，服N-乙酰半胱氨酸解毒。4. 藥物相互作用：與抗凝血藥同用時，可增強抗凝血作用，應(yīng)調(diào)整抗凝血藥的劑量。長期大量與阿司匹林或其

5、他非甾體抗炎藥同用時，會顯著增加腎毒性。5.用途：解熱鎮(zhèn)痛，無抗炎作用。三、吡唑酮類安乃靜1. 是吡唑酮結(jié)構(gòu)2. 為氨基比林和亞硫酸鈉相結(jié)合的化合物，易溶于水，可做注射劑。3. 特點：注射給藥可 迅速見效。4. 副作用及毒性：不良反應(yīng)嚴重 ，包括引起白細胞、粒細胞減少、血小板減少性紫癜，再生障礙性貧血。 目前在美國等國家已經(jīng)被完全禁止使用。5. 可用于高熱時的解熱。第二節(jié) 非甾體抗炎藥作用機制：抑制環(huán)氧酶(C0X-1,-2 )。減少前列腺素合成。選擇性抑制C0X-2,可減少胃腸道不良反應(yīng)。臨床用途：抗炎、治療膠原組織疾病，如風濕性關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、風濕性脊柱炎等疾病。故對代表藥不再一一列

6、臨床用途。、芳基乙酸類1吲哚美辛1. 結(jié)構(gòu)與性質(zhì)： 屬于芳基乙酸類(2個C),顯酸性。 含吲哚環(huán)，對光敏感。 是酰胺結(jié)構(gòu)，強 酸或 強堿條件下水解。2. 代謝：為去甲基衍生物，并可發(fā)生水解反應(yīng)，代謝為去氯苯甲酰衍生物，代謝產(chǎn)物均無活性。3. 作用特點：對緩解炎癥疼痛作用明顯，是最強的 COX抑制劑之一。4. 毒性大，如消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)，孕婦、哺乳婦女、兒童禁用。2雙氯芬酸納1。結(jié)構(gòu)：芳基乙酸，有刺鼻感和引濕感；2。作用機制：除抑制COX減少前列腺素的合成和血小板的生成， 還能抑制脂氧合酶，減少白三烯的生成，這種雙重的抑制作用，能夠避免由于單純抑制CO潁導致脂氧合酶活性突增而引起的不良反

7、應(yīng)3?？寡?、解熱和鎮(zhèn)痛作用很強，不良反應(yīng)少3舒磷酸1. 結(jié)構(gòu)為芳基乙酸2. 是前藥，需要在體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝之后，甲基亞砜基團還原成甲硫基才產(chǎn)生活性。而甲 硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長。因此臨床使用時，起效慢，作用持久，副作用小。3. 作用特點：適用于各種慢性關(guān)節(jié)炎，尤其對老年人、腎血流量有潛在不足者效果更好。4萘丁美酮1是非酸性的前藥，在十二指腸被吸收，經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物6-甲氧基-2-萘乙酸。2. 選擇性作用于C0X-2酶，而對胃腸道C0X-1無影響，因此不良反應(yīng)較小，副作用小。3. 藥物相互作用：與乙酰脲（說明：講義有誤，漏了“脲”字）類抗驚厥藥及磺脲類降血糖藥同用時，應(yīng)減少用藥劑量

8、。1.結(jié)構(gòu)與性質(zhì)：具5分布分酮酸型結(jié)構(gòu)，在熱堿溶液中易溶。2. 是前藥，代謝成聯(lián)苯乙酸發(fā)揮活性，可避免直接服用聯(lián)苯乙酸對胃腸道的刺激作用，胃腸道反應(yīng)較小3. 用于關(guān)節(jié)炎，也可用于牙痛、手術(shù)后疼痛和外傷疼痛。小結(jié)： 芳基乙酸類理化性質(zhì)、代謝特點和毒性1。具有酸性，對胃腸道有刺激，且對肝功能和造血系統(tǒng)有影響2。代謝特點：吲哚美辛和雙氯芬酸鈉代謝產(chǎn)物活性降低或消失；舒林酸、萘丁美酮和芬布芬均為前藥。在 體內(nèi)代謝生成活性藥物而發(fā)揮作用。3。大都具有酸性，對胃腸道有一定的刺激性，但制成前藥后，可減少此副作用。此外，吲哚美辛對中樞神 經(jīng)系統(tǒng)得影響較大，毒性最大。、芳基丙酸類1布洛芬1. 結(jié)構(gòu)為芳基丙酸，（

9、3個C），可溶于氫氧化鈉或碳酸鈉的水溶液。2.1個手性碳，臨床使用消旋體，S （ + ）型活性強，體內(nèi)代謝R型體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成 S型。3.藥物相互作用：飲酒或與其他非甾體抗炎藥同用時會增加胃腸道副作用。（乙酰氨基酚同用可增加對腎臟的毒副作用。與阿司匹林同時使用時，不良反應(yīng)發(fā)生率增高。）與肝素、雙香豆素等抗凝藥同用時有增加出血的危險。與呋塞米同用時，后者的排鈉和降壓能力減弱。與維拉帕米和硝苯地平同用時，本品的血藥濃度增高。2萘普生1. 結(jié)構(gòu)為芳基丙酸，含萘環(huán)，遇光變色需避光保存。2. 6-甲氧基的位置非常重要，若將此取代基移至其他位置，則抗炎活性減弱3. 臨床使用S-構(gòu)型右旋光學活性異構(gòu)體。4. 與

10、血漿蛋白有較高的結(jié)合能力，半衰期較長。小結(jié):小結(jié)一：|芳基丙酸類非甾體抗炎藥的構(gòu)效關(guān)系：1. 分子內(nèi)有一平面結(jié)構(gòu)芳環(huán) 或芳雜環(huán)。2. 羧基與芳環(huán)之間有一個或一個以上的碳原子。在羧基的a位有一個甲基（見布洛芬2位），以限制羧基的自由旋轉(zhuǎn)，使其保持適合與受體或酶結(jié)合的構(gòu)象，以增強抗炎鎮(zhèn)痛作用。3. 在芳環(huán)（通常是苯環(huán)）上可 以引入一個疏水基團，如烷基、芳環(huán)（苯環(huán)或芳雜環(huán)），也可以是環(huán)己基等。 這個疏水基團可以在羧基的對位或間位，活性均有所增強。小結(jié)二：|芳基丙酸類非甾體抗炎藥的理化性質(zhì)：1. 芳基丙酸類為有機酸類，具有 酸性，因而對胃腸道有一定的刺激作用。2. 這類藥物的羧基a位（見布洛芬 2位）

11、碳原子為手性碳原子，同一化合物的對映異構(gòu)體之間在生理活性、毒性、體內(nèi)分布及代謝等方面均有差異。通常S異構(gòu)體的活性高于 R異構(gòu)體。小結(jié)三：|芳基丙酸類非甾體抗炎藥的代謝特點：在體內(nèi)手性異構(gòu)體間會發(fā)生轉(zhuǎn)化，通常是無效的R異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為有效的S異構(gòu)體。其中，以布洛芬最為顯著，發(fā)生構(gòu)型逆轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)變?yōu)?S- （ +）-布洛三、1,2-苯并噻嗪類塞來昔布1。結(jié)構(gòu)含苯磺酰胺。吡唑；2.代謝：氧化代謝，苯環(huán)上4-甲基的羥基化，之后可進一步氧化成羧酸。3. 毒性：不良反應(yīng)有磺胺過敏反應(yīng)、消化道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)以及心血管系統(tǒng)反應(yīng)等。4. 藥物相互作用：主要通過細胞色素P450CYP2C9代謝，故CYP2C9抑制劑氟

12、康唑能夠抑制其代謝而使其血藥濃度增高，抗酸劑能夠降低本品的吸收。5. 特殊用途：除治療類風濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎引起的疼痛，也可用于減少家族性腺瘤性息肉患者結(jié)直腸 息肉數(shù)目的輔助治療。四、選擇性C0X-2抑制劑帕瑞昔布1. 結(jié)構(gòu)含苯磺酰胺，異噁唑。2. 全球第一種注射用選擇性C0X-2抑制劑。3. 是伐地昔布的前體藥物。注射后經(jīng)肝酶水解，迅速轉(zhuǎn)化為有藥理學活性的伐地昔布。4. 半衰期短，適用于手術(shù)后疼痛的短期治療。五、新結(jié)構(gòu)類型尼美舒利1. 結(jié)構(gòu)含苯磺酰胺，為黃色或淡黃色結(jié)晶粉末。2. 其作用機制：多重機制，與抑制前列腺素的合成、白細胞介質(zhì)的釋放和多形核白細胞的氧化反應(yīng)有關(guān)。3. 非甾體抗炎藥，

13、具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用。第三節(jié)抗痛風藥痛風病因：嘌吟代謝產(chǎn)物尿酸，當體內(nèi)嘌吟代謝紊亂或尿酸排泄減少引起痛風，患者的血漿、尿中的 尿酸根水平增高。 減少尿酸的機制：1、減少合成；2、加速尿酸的排泄。按作用機制可以分為三類：1.控制尿酸鹽對關(guān)節(jié)造成炎癥的藥物，秋水仙堿；2.增加尿酸排泄的藥物,丙磺舒、苯溴馬隆；3.黃嘌呤氧化酶抑制劑（黃嘌呤氧化酶催化尿酸的生物合成，抑制黃嘌呤氧化酶的活 性，通過阻斷尿酸的生成達到治療痛風），別嘌醇。1秋水仙堿1.植物來源的生物堿 酰胺結(jié)構(gòu)，雙庚環(huán)，四個甲氧基。2.代謝產(chǎn)物為酰胺鍵水解后的伯胺衍生物。 3.用 于急性痛風、消炎，對一般性疼痛、炎癥及慢性痛風無效。能

14、抑制細胞有絲分裂，有抗腫瘤作用。4.毒性大，不良反應(yīng)與劑量有明顯的相關(guān)性，口服比注射安全性高。不良反應(yīng)主要有胃腸道癥狀，肌肉和周圍神經(jīng)的病變，骨髓抑制作用，致畸等。胃腸道反應(yīng)是嚴重中毒的前兆，癥狀岀現(xiàn)后應(yīng)該立即停藥2丙磺舒1.結(jié)構(gòu)特點：對羧基苯磺酰胺，強酸性，在稀氫氧化鈉溶液中溶解。2作用機制：抑制尿酸鹽重吸收，增加尿酸排泄，緩解或防止尿酸鹽結(jié)晶的生成，減少關(guān)節(jié)的損傷， 亦可促進已形成的尿酸鹽的溶解。適用慢性痛風。藥物相互作用：增加青霉素血藥濃度，延長其作用時間（注：本章未寫，是抗生素章的內(nèi)容）。與水楊酸鹽和阿司匹林同用時可抑制本品的排尿酸作用?？捎绊懤Ｆ?、肝素、甲氨蝶呤、磺胺類藥物、口服降糖藥的代謝，同時使用時，使這些藥的血藥濃度增高，毒性加大。和別嘌醇同時用，可加速別嘌醇的排出，而別嘌醇可延長本品的半衰期。3苯溴馬隆1. 結(jié)構(gòu)屬苯并呋喃衍生物，重點取代。2. 作用機制：抑制腎小管對尿酸的重吸收，降低血中尿酸濃度，為促尿酸排泄藥。4別嘌醇1. 結(jié)構(gòu)特點：嘌吟結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體，N在8位，顯酸性，在堿性溶液中易溶，pH3.1