醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上課件

1、醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上 藥物代謝動力學(xué)是研究機體對藥物的藥物代謝動力學(xué)是研究機體對藥物的處置處置(drug disposition)，即藥物在體內(nèi)的，即藥物在體內(nèi)的: 吸收吸收(absorption) 分布分布(distribution) 代謝代謝(metabolism) 排泄排泄(excretion)過程的動態(tài)變化。過程的動態(tài)變化。醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上 一、藥物通過細胞膜的方式藥物通過細胞膜的方式 濾過 被動轉(zhuǎn)運 簡單擴散：最主要方式方式 載體轉(zhuǎn)運 主動轉(zhuǎn)運 易化擴散醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上（一）被動轉(zhuǎn)運（一）被動轉(zhuǎn)運(passive transport) l是指藥物分子只能由濃

2、度高的一側(cè)擴是指藥物分子只能由濃度高的一側(cè)擴散到濃度低的一側(cè)，其轉(zhuǎn)運速度與膜散到濃度低的一側(cè)，其轉(zhuǎn)運速度與膜兩側(cè)的藥物濃度成正比。兩側(cè)的藥物濃度成正比。l特點：特點：1.不需消耗不需消耗ATP。l 2.只能順濃度差轉(zhuǎn)運。只能順濃度差轉(zhuǎn)運。醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上1濾過濾過(filtration)又稱水溶擴散又稱水溶擴散（aqueous diffusion）是指直徑小于膜孔的水溶性的極性或是指直徑小于膜孔的水溶性的極性或非極性藥物。借助膜兩側(cè)的流體靜壓非極性藥物。借助膜兩側(cè)的流體靜壓和滲透壓差被水?dāng)y帶到低壓側(cè)的過程。和滲透壓差被水?dāng)y帶到低壓側(cè)的過程。醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上l2簡單擴散簡單擴

3、散(simple diffusion) 又 稱 脂 溶 擴 散 （又 稱 脂 溶 擴 散 （ l i p i d diffusion），脂溶性的藥物可溶），脂溶性的藥物可溶于脂質(zhì)而通過細胞膜。于脂質(zhì)而通過細胞膜。醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上(1)影響簡單擴散的因素影響簡單擴散的因素 藥物的脂溶性藥物的脂溶性 越大,越容易擴散,轉(zhuǎn)運速度越快 膜兩側(cè)藥物濃度差膜兩側(cè)藥物濃度差 越大，轉(zhuǎn)運速度越快。 藥物的解離度藥物的解離度 為解離型藥物濃度與非解離型藥物濃度的比值。解離度越小,越容易轉(zhuǎn)運。藥物解離度取決于藥物的pKa(解離常數(shù)的負對數(shù)，藥物50%解離時溶液的pH或體液的pH值。醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作

4、用上醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上(2)體液體液pH對藥物跨膜轉(zhuǎn)運的影響對藥物跨膜轉(zhuǎn)運的影響 弱酸性藥物弱酸性藥物(HA A-+H+) 在酸性體液中解離度小,非解離型藥物濃度高,易通過生物膜擴散轉(zhuǎn)運；在堿性體液中解離度大,非解離型藥物濃度低,難通過生物膜擴散轉(zhuǎn)運。 弱堿性藥物弱堿性藥物(BH+ B+H+) 在堿性體液中解離度小,非解離型藥物濃度高,易通過生物膜擴散轉(zhuǎn)運；在酸性體液中解離度大,非解離型藥物濃度低,難通過生物膜擴散轉(zhuǎn)運。醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上(3)藥物跨膜單純擴散規(guī)律的簡單運用藥物跨膜單純擴散規(guī)律的簡單運用 弱酸性藥物在胃中吸收快，弱堿性藥弱酸性藥物在胃中吸收快，弱堿性藥物在小腸中

5、易吸收。物在小腸中易吸收。 哺乳期婦女應(yīng)用生物堿類藥物哺乳期婦女應(yīng)用生物堿類藥物, ,如嗎啡如嗎啡, ,易分布到乳汁中易分布到乳汁中, ,使乳兒藥物中毒。使乳兒藥物中毒。 弱酸性藥物中毒時堿化尿液弱酸性藥物中毒時堿化尿液, ,可加快藥可加快藥物從尿液排泄物從尿液排泄: :弱堿性藥物中毒時酸化尿弱堿性藥物中毒時酸化尿液，使藥物排泄加快。液，使藥物排泄加快。 醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上3載體轉(zhuǎn)運（載體轉(zhuǎn)運（carrier transport） 轉(zhuǎn)運由載體介導(dǎo)，生物膜的雙脂質(zhì)中鑲轉(zhuǎn)運由載體介導(dǎo)，生物膜的雙脂質(zhì)中鑲嵌的蛋白質(zhì)具有載體作用，當(dāng)被催化激活時嵌的蛋白質(zhì)具有載體作用，當(dāng)被催化激活時與底物（如藥

6、物）結(jié)合，產(chǎn)生構(gòu)型改變，使與底物（如藥物）結(jié)合，產(chǎn)生構(gòu)型改變，使底物通過生物膜底物通過生物膜 ，然后解離，載體恢復(fù)原，然后解離，載體恢復(fù)原狀。狀。 載體轉(zhuǎn)運的速率大大超過被動擴散。載體轉(zhuǎn)運的速率大大超過被動擴散。 載體轉(zhuǎn)運載體轉(zhuǎn)運 主動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運 易化擴散易化擴散醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上（1）主動轉(zhuǎn)運）主動轉(zhuǎn)運(active transport)又稱逆流轉(zhuǎn)又稱逆流轉(zhuǎn)運（運（countercurrent transport）其轉(zhuǎn)運需要膜上的特異性載體蛋白，需要消耗其轉(zhuǎn)運需要膜上的特異性載體蛋白，需要消耗ATP，特點是分子或離子可由低濃度或低電位，特點是分子或離子可由低濃度或低電位差的一側(cè)轉(zhuǎn)運

7、到較高的一側(cè)。差的一側(cè)轉(zhuǎn)運到較高的一側(cè)。 如：鈉、鈣、氫、胺泵等。如：鈉、鈣、氫、胺泵等。 特點：特點： 1.可發(fā)生飽和現(xiàn)象可發(fā)生飽和現(xiàn)象 2.可出現(xiàn)競爭性抑制可出現(xiàn)競爭性抑制 3.缺氧或抑制能量產(chǎn)生的藥物可抑制主動轉(zhuǎn)運缺氧或抑制能量產(chǎn)生的藥物可抑制主動轉(zhuǎn)運醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上（2） 易化擴散易化擴散(facilitated diffusion) 其特點是細胞膜上載體對藥物有特其特點是細胞膜上載體對藥物有特異選擇性，藥物的轉(zhuǎn)運是順濃度梯度進異選擇性，藥物的轉(zhuǎn)運是順濃度梯度進行的，不耗能，轉(zhuǎn)運系統(tǒng)可被某些物質(zhì)行的，不耗能，轉(zhuǎn)運系統(tǒng)可被某些物質(zhì)抑制或競爭，在藥物濃度高時可出現(xiàn)飽抑制或競爭，在

8、藥物濃度高時可出現(xiàn)飽和現(xiàn)象。和現(xiàn)象。 如葡萄糖進入紅細胞等。如葡萄糖進入紅細胞等。 醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上l解離度解離度lpHl生物膜面積生物膜面積 通通 透透 量量 = = （C C1 1-C-C2 2）（面積（面積通透系數(shù)通透系數(shù)/ /厚度）厚度）（單位時間分子數(shù)）（單位時間分子數(shù)） （C C1 1-C-C2 2） 膜兩側(cè)濃度差。膜兩側(cè)濃度差。l血流量血流量醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上l一、藥物的吸收一、藥物的吸收l吸收（吸收（absorption)是指藥物從用藥部位進是指藥物從用藥部位進入血液循環(huán)的過程。入血液循環(huán)的過程。l1.消化道吸收（小腸）消化道吸收（小腸）l2.注射部位吸收注射

9、部位吸收l3.呼吸道吸收呼吸道吸收l4.皮膚和粘膜吸收皮膚和粘膜吸收醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上影響藥物吸收的因素影響藥物吸收的因素1.1.藥物的理化性質(zhì)藥物的理化性質(zhì) （1 1）脂溶性）脂溶性 （2 2）解離度）解離度 （3 3）分子量）分子量 2.2.給藥途徑給藥途徑 除靜脈給藥外，其他給藥途徑均有吸收過程。除靜脈給藥外，其他給藥途徑均有吸收過程。吸收速率吸收速率: :吸入吸入 腹腔注射腹腔注射 舌下舌下 im sc po im sc po 直腸直腸 皮膚給藥。皮膚給藥。醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上 根據(jù)給藥方法和吸收部位的不同，可將根據(jù)給藥方法和吸收部位的不同，可將吸收途徑分為以消化道內(nèi)吸收

10、和消化道外吸收途徑分為以消化道內(nèi)吸收和消化道外吸收。吸收。（一）消化道吸收（一）消化道吸收 （1 1）口服給藥）口服給藥( (最常用、最安全的給藥途徑最常用、最安全的給藥途徑) ) 口腔吸收（硝酸甘油）口腔吸收（硝酸甘油） 胃吸收（弱酸性藥物易吸收）胃吸收（弱酸性藥物易吸收） 小腸及直腸吸收（口服給藥的主要吸小腸及直腸吸收（口服給藥的主要吸收場所）收場所）醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上 1.藥物方面的影響藥物方面的影響藥物的解離度藥物的解離度藥物的脂溶性藥物的脂溶性藥物的分子量藥物的分子量劑型（固體制劑的崩解）劑型（固體制劑的崩解）藥用輔料及生產(chǎn)工藝藥用輔料及生產(chǎn)工藝藥物粒子大小藥物粒子大小醫(yī)藥衛(wèi)

11、生機體對藥物的作用上l2.2.機體方面的影響機體方面的影響（1 1）胃腸內(nèi)）胃腸內(nèi)pH pH 決定藥物的解離度。決定藥物的解離度。（2 2）胃排空速度、腸蠕動快慢有關(guān)。）胃排空速度、腸蠕動快慢有關(guān)。（3 3）胃腸內(nèi)容物也可影響藥物吸收，如纖維素、金）胃腸內(nèi)容物也可影響藥物吸收，如纖維素、金屬陽離子屬陽離子MgMg2+2+、Fe Fe 2+2+等。等。（4 4）首關(guān)效應(yīng)（）首關(guān)效應(yīng)（first-pass effectfirst-pass effect）口服藥物在）口服藥物在胃腸道吸收后，首先進入肝門靜脈系統(tǒng)，有些藥胃腸道吸收后，首先進入肝門靜脈系統(tǒng)，有些藥物在通過腸粘膜及肝臟，部分可被代謝滅活而

12、使物在通過腸粘膜及肝臟，部分可被代謝滅活而使進入體循環(huán)的藥量減少，藥效降低的現(xiàn)象。進入體循環(huán)的藥量減少，藥效降低的現(xiàn)象。醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上（2 2）舌下給藥）舌下給藥 舌下血流豐富，吸收快，直接進入體循環(huán)，舌下血流豐富，吸收快，直接進入體循環(huán)，避免首過效應(yīng)，作用快。（如硝酸甘油）但舌避免首過效應(yīng)，作用快。（如硝酸甘油）但舌下吸收面積小。下吸收面積小。（3 3）直腸給藥）直腸給藥 優(yōu)點：防止藥物對上消化道的刺激性優(yōu)點：防止藥物對上消化道的刺激性 部分藥物可避開肝臟的首過效應(yīng)，部分藥物可避開肝臟的首過效應(yīng)，提高生物利用度。提高生物利用度。醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上（二）消化道外吸收（二）消

13、化道外吸收l（1 1）從皮膚黏膜吸收）從皮膚黏膜吸收 完整皮膚吸收能力差，涂布面完整皮膚吸收能力差，涂布面積小時，藥物吸收較少。積小時，藥物吸收較少。外用藥物時，皮膚角質(zhì)層外用藥物時，皮膚角質(zhì)層僅可使部分脂溶性高的藥物通過。（嬰幼兒皮膚僅可使部分脂溶性高的藥物通過。（嬰幼兒皮膚吸收能力強）吸收能力強）僅局部用藥治療局部病變。僅局部用藥治療局部病變。l（2）注射部位吸收注射部位吸收l動脈、靜脈注射藥物迅速進入血液循環(huán)，無吸收過程。動脈、靜脈注射藥物迅速進入血液循環(huán)，無吸收過程。l肌肉和皮下注射給藥是非消化道給予最見的方法。吸肌肉和皮下注射給藥是非消化道給予最見的方法。吸收速率取決于注射部位的血流

14、量、結(jié)締組織的量及其收速率取決于注射部位的血流量、結(jié)締組織的量及其組成。組成。醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上l(3)(3)從鼻黏膜、支氣管、肺泡吸收從鼻黏膜、支氣管、肺泡吸收l鼻黏膜極薄，毛細血管豐富，藥物吸收后直接進入鼻黏膜極薄，毛細血管豐富，藥物吸收后直接進入體循環(huán)，可避免首過效應(yīng)，此處給藥可很快進入中體循環(huán)，可避免首過效應(yīng)，此處給藥可很快進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。肺泡表面積較大且血流量大，氣體、樞神經(jīng)系統(tǒng)。肺泡表面積較大且血流量大，氣體、揮發(fā)性液體和氣霧劑等均可通過肺泡壁而迅速吸收。揮發(fā)性液體和氣霧劑等均可通過肺泡壁而迅速吸收。l優(yōu)點：吸收快，避免首關(guān)效應(yīng)，可直接作用于肺部優(yōu)點：吸收快，避免首關(guān)效應(yīng)

15、，可直接作用于肺部病灶。病灶。l缺點：難于掌握劑量，給藥方法有時復(fù)雜，藥物對缺點：難于掌握劑量，給藥方法有時復(fù)雜，藥物對肺上皮細胞有刺激性。肺上皮細胞有刺激性。醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上l（一）藥物的分布：藥物吸收后，通過各種生理（一）藥物的分布：藥物吸收后，通過各種生理屏障經(jīng)血液轉(zhuǎn)運到組織器官的過程稱分布。屏障經(jīng)血液轉(zhuǎn)運到組織器官的過程稱分布。l1.1.與血漿蛋白結(jié)合與血漿蛋白結(jié)合l結(jié)合型藥物的特點結(jié)合型藥物的特點(1)(1)無藥理活性無藥理活性; ;(2)(2)不能分布，不能通過血腦屏障，不易被代謝和排不能分布，不能通過血腦屏障，不易被代謝和排泄，為藥物的暫時儲存形式泄，為藥物的暫時儲存形

16、式; ;(3)(3)藥物與血漿蛋白是可逆性結(jié)合藥物與血漿蛋白是可逆性結(jié)合; ;(4)(4)飽和性飽和性; ;(5)(5)有競爭現(xiàn)象。有競爭現(xiàn)象。醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上l2.2.局部器官血流量局部器官血流量l3.3.組織細胞結(jié)合組織細胞結(jié)合l4.4.體液的體液的pHpH值和藥物的解離度值和藥物的解離度醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上5 5 體內(nèi)屏障體內(nèi)屏障（1 1）血）血- -腦屏障（腦屏障（blood-brain barrier)blood-brain barrier)：血：血- -腦之腦之間有一種選擇性阻止各種物質(zhì)由血入腦的屏障，間有一種選擇性阻止各種物質(zhì)由血入腦的屏障，稱血腦屏障。它有利于維

17、持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境稱血腦屏障。它有利于維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定。的相對穩(wěn)定。（2 2）胎盤屏障）胎盤屏障(placental barrier)(placental barrier)：將母親與胎：將母親與胎兒血液隔開的胎盤也起屏障作用，稱胎盤屏障。兒血液隔開的胎盤也起屏障作用，稱胎盤屏障。（3 3）血眼屏障（）血眼屏障（blood-eye barrier) blood-eye barrier) ：吸收入血：吸收入血的藥物在房水、晶狀體和玻璃體等眼組織內(nèi)的濃的藥物在房水、晶狀體和玻璃體等眼組織內(nèi)的濃度遠低于血液，此現(xiàn)象稱為血眼屏障。度遠低于血液，此現(xiàn)象稱為血眼屏障。醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作

18、用上l藥物代謝是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的結(jié)構(gòu)變化。藥物代謝是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的結(jié)構(gòu)變化。l大多數(shù)藥物主要在肝臟，部分藥物也可在大多數(shù)藥物主要在肝臟，部分藥物也可在其他組織，被有關(guān)的酶催化而進行化學(xué)變其他組織，被有關(guān)的酶催化而進行化學(xué)變化。這些酶往常己慣稱為藥物代謝酶，簡化。這些酶往常己慣稱為藥物代謝酶，簡稱藥酶。稱藥酶。l藥物生物轉(zhuǎn)化的意義在于：使藥理活性改藥物生物轉(zhuǎn)化的意義在于：使藥理活性改變。由活性藥物轉(zhuǎn)化為無活性的代謝物，變。由活性藥物轉(zhuǎn)化為無活性的代謝物，稱稱滅活滅活；由無活性或活性較低的藥物變有；由無活性或活性較低的藥物變有活性或活性較強的藥物，稱活性或活性較強的藥物，稱活化活化。醫(yī)藥衛(wèi)生

19、機體對藥物的作用上l藥物在體內(nèi)代謝的步驟，常分為兩相：其反應(yīng)方藥物在體內(nèi)代謝的步驟，常分為兩相：其反應(yīng)方式第一相：有氧化、還原及水解反應(yīng)；和第二相式第一相：有氧化、還原及水解反應(yīng)；和第二相為結(jié)合反應(yīng)。為結(jié)合反應(yīng)。l1. 第一相反應(yīng)第一相反應(yīng)l（1）氧化反應(yīng)：包括羥化、醇或醛的脫氫、脫）氧化反應(yīng)：包括羥化、醇或醛的脫氫、脫胺氧化等。這些反應(yīng)可分別通過微粒體酶系或非胺氧化等。這些反應(yīng)可分別通過微粒體酶系或非微粒體酶系催化。微粒體酶系催化。l1）微粒體酶系催化的反應(yīng)）微粒體酶系催化的反應(yīng)l2）非微粒體酶系催化的反應(yīng)和酶系：醇或醛的）非微粒體酶系催化的反應(yīng)和酶系：醇或醛的脫氫、單胺類的脫胺氧化等是非微

20、粒體酶系的氧脫氫、單胺類的脫胺氧化等是非微粒體酶系的氧化。化。l（2）還原反應(yīng)）還原反應(yīng)l（3）水解反應(yīng)）水解反應(yīng)醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上l第二相反應(yīng)即結(jié)合反應(yīng)第二相反應(yīng)即結(jié)合反應(yīng)l（1）與葡萄醛酸結(jié)合）與葡萄醛酸結(jié)合l（2）與硫酸結(jié)合）與硫酸結(jié)合l（3）乙?；Y(jié)合）乙?；Y(jié)合l（4）氨基酸結(jié)合）氨基酸結(jié)合l（5）谷胱甘肽結(jié)合）谷胱甘肽結(jié)合l（6）甲基化）甲基化l 1）O-甲基化甲基化l 2）N-甲基化甲基化醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上 肝微粒體混合功能氧化酶系又稱單加肝微粒體混合功能氧化酶系又稱單加氧酶系，能催化藥物等外源性物質(zhì)的代氧酶系，能催化藥物等外源性物質(zhì)的代謝。此酶系存在于肝細胞內(nèi)質(zhì)

21、網(wǎng)上，微謝。此酶系存在于肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，微粒體是肝細胞勻漿超速離心內(nèi)質(zhì)網(wǎng)碎片粒體是肝細胞勻漿超速離心內(nèi)質(zhì)網(wǎng)碎片形成的微粒。其中，主要的氧化酶系是形成的微粒。其中，主要的氧化酶系是細胞色素細胞色素P-450，其結(jié)構(gòu)與血紅蛋白相似，其結(jié)構(gòu)與血紅蛋白相似，有以有以Fe 2+為中心的血紅素。由于與為中心的血紅素。由于與CO結(jié)結(jié)合后的吸收主峰在內(nèi)合后的吸收主峰在內(nèi)450nm處，故名處，故名P-450酶系。酶系。醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上 某些藥物可使肝微粒體酶系的活性某些藥物可使肝微粒體酶系的活性增強或抑制。因而影響該藥本身及其他增強或抑制。因而影響該藥本身及其他藥物的作用，在臨床合并用藥時應(yīng)注意。藥物

22、的作用，在臨床合并用藥時應(yīng)注意。醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上l有些藥物可使肝藥酶合成加速或降解減慢。有些藥物可使肝藥酶合成加速或降解減慢。l藥酶誘導(dǎo)作用（藥酶誘導(dǎo)作用（induction of microsomal induction of microsomal enzyme activity) enzyme activity) 可解釋連續(xù)用藥產(chǎn)生的可解釋連續(xù)用藥產(chǎn)生的耐受性、交叉耐受性、停藥敏化現(xiàn)象、藥物耐受性、交叉耐受性、停藥敏化現(xiàn)象、藥物相互作用、遺傳差異、個體差異及性別差異相互作用、遺傳差異、個體差異及性別差異等。等。l如苯巴比妥的藥酶誘導(dǎo)作用很強，連續(xù)用藥如苯巴比妥的藥酶誘導(dǎo)作用很強，

23、連續(xù)用藥可使抗凝血藥和雙香豆素破壞加速，使凝血可使抗凝血藥和雙香豆素破壞加速，使凝血酶原時間縮短，突然停用苯巴比妥后，又可酶原時間縮短，突然停用苯巴比妥后，又可使雙香豆素血藥濃度升高。使雙香豆素血藥濃度升高。醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上l有些藥物如別嘌醇、氯霉素、異煙肼等有些藥物如別嘌醇、氯霉素、異煙肼等能抑制肝藥酶活性能抑制肝藥酶活性(inhibition of (inhibition of microsomal enzyme activity).microsomal enzyme activity).l氯霉素與苯妥英合用，可使苯妥英在肝氯霉素與苯妥英合用，可使苯妥英在肝內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化減慢，血藥

24、濃度升高，甚內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化減慢，血藥濃度升高，甚至可引起毒性反應(yīng)。至可引起毒性反應(yīng)。醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上l1.1.腎臟排泄腎臟排泄l2.2.膽汁排泄（膽汁排泄（肝腸循環(huán)肝腸循環(huán)）l3.3.乳腺排泄乳腺排泄l4.4.其他其他 藥物可從腸液、唾液、淚水或汗液中藥物可從腸液、唾液、淚水或汗液中排泄。排泄。醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上房室模型（房室模型（compartment model)： 是假設(shè)人體作為一系統(tǒng)是假設(shè)人體作為一系統(tǒng),內(nèi)分若干房室。如藥物內(nèi)分若干房室。如藥物僅在各個房室間轉(zhuǎn)運，不再從機體排出和轉(zhuǎn)化，僅在各個房室間轉(zhuǎn)運，不再從機體排出和轉(zhuǎn)化，則這些房室為則這些房室為“封閉系統(tǒng)封閉系統(tǒng)”

25、，如從機體排泄和轉(zhuǎn)，如從機體排泄和轉(zhuǎn)化，則稱為化，則稱為“開放系統(tǒng)開放系統(tǒng)”。大多藥物屬于后者。大多藥物屬于后者。l1. 一室開放型模型一室開放型模型(open one compartment model) 用藥后藥物進入血循環(huán)并迅即分布到全身體液和用藥后藥物進入血循環(huán)并迅即分布到全身體液和各組織器官中，而迅速達到動態(tài)平衡，則稱此系各組織器官中，而迅速達到動態(tài)平衡，則稱此系統(tǒng)為一室模型或一室開放型統(tǒng)為一室模型或一室開放型 模型。模型。醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上 n=0 零級動力學(xué)零級動力學(xué) n1 一級動力學(xué)一級動力學(xué)dCdt =kCnDKe醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上 二室開放型模型二室開放型模

26、型(open two compartment model)表示藥物在體內(nèi)組織器官中的分表示藥物在體內(nèi)組織器官中的分布速率不同，藥物首先進入分布容積較布速率不同，藥物首先進入分布容積較小的中央室，然后較緩慢地進入分布容小的中央室，然后較緩慢地進入分布容積較大周邊室。積較大周邊室。 大多數(shù)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和分布符大多數(shù)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和分布符合二室模型。合二室模型。醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上中央室中央室周邊室周邊室C=Ae-t + Be-tDKe醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上1.一級消除動力學(xué)一級消除動力學(xué) 一級消除動力學(xué)一級消除動力學(xué) （first order elimin

27、ation kinetics) 是指藥物的消除或是指藥物的消除或(轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)運)速率與血藥速率與血藥濃度成正比濃度成正比, 即單位時間內(nèi)消除或即單位時間內(nèi)消除或(轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)運)某某恒恒定比例定比例的藥量。此恒定值即速率常數(shù)的藥量。此恒定值即速率常數(shù)k。 第四節(jié)第四節(jié) 藥物消除動力學(xué)藥物消除動力學(xué)醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上一級速率過程與線性動力學(xué)過程一級速率過程與線性動力學(xué)過程dCdt= -KCC C：血藥濃度：血藥濃度K：為：為一級速率常數(shù)一級速率常數(shù) 醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上dCdt= -K0K0 ：為：為零級速率常數(shù)零級速率常數(shù) 零級動力學(xué)（零級動力學(xué)（zero-order kinetics)是

28、指單位時是指單位時間內(nèi)吸收或消除相等量的藥物，也稱間內(nèi)吸收或消除相等量的藥物，也稱恒量恒量吸吸收或消除動力學(xué)。收或消除動力學(xué)。醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上3. 3. 米曼氏消除動力學(xué)：米曼氏消除動力學(xué)： 體內(nèi)藥量在消除過程中使酶受到飽和，體內(nèi)藥量在消除過程中使酶受到飽和，其最大速率（其最大速率（VmVm）與特定酶或轉(zhuǎn)運系統(tǒng)）與特定酶或轉(zhuǎn)運系統(tǒng)呈函數(shù)關(guān)系。呈函數(shù)關(guān)系。 - dc/dt=VmC/(Km+C) Km- dc/dt=VmC/(Km+C) Km為米氏為米氏常數(shù)，表示下降速率為最大速率一半時常數(shù)，表示下降速率為最大速率一半時的藥物濃度。的藥物濃度。醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上 當(dāng)當(dāng)KmKmC

29、C時，即在低濃度時，上式可簡化為：時，即在低濃度時，上式可簡化為： - dc/dt=Vm/Km- dc/dt=Vm/KmC C 即米曼氏消除動力學(xué)可用一級動力學(xué)（即米曼氏消除動力學(xué)可用一級動力學(xué)（ - - dc/dt=kC dc/dt=kC ）作近似計算）作近似計算, ,表示藥物下降速率與藥物表示藥物下降速率與藥物濃度呈正比。濃度呈正比。 當(dāng)當(dāng)C C Km Km 時，上式可簡化為：時，上式可簡化為： - dc/dt=Vm - dc/dt=Vm ，表示藥物濃度下降速率已處于可能達，表示藥物濃度下降速率已處于可能達到的最大速率為零級過程。到的最大速率為零級過程。 米曼氏消除包括了零級和一級過程這兩

30、種類型。米曼氏消除包括了零級和一級過程這兩種類型。醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上l血藥濃度血藥濃度 時間曲線（時間曲線（drug concentration-time curve)血藥濃度（血藥濃度（mg/L） 藥峰時間藥峰時間 peak time,Tmax 藥峰濃度藥峰濃度Peak concentration,Cmax安全安全范圍范圍最低中毒濃度最低中毒濃度 最低有效濃度最低有效濃度代謝排泄過程代謝排泄過程吸吸收收分分布布過過程程潛伏期潛伏期Latent period持續(xù)期持續(xù)期Persistent period殘留期殘留期Residual period時間時間AUC醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上（

31、一）多次用藥后血藥濃度達穩(wěn)態(tài)的特點（一）多次用藥后血藥濃度達穩(wěn)態(tài)的特點 穩(wěn)態(tài)血漿濃度穩(wěn)態(tài)血漿濃度(steady state plasma concentration,Css)或坪濃度或坪濃度(plateau concentration)：當(dāng)用藥量與消除量：當(dāng)用藥量與消除量達到動態(tài)平衡時，鋸齒形曲線將在某一水平范圍內(nèi)達到動態(tài)平衡時，鋸齒形曲線將在某一水平范圍內(nèi)波動，此即波動，此即Css。l臨床上等劑量等間隔多次用藥臨床上等劑量等間隔多次用藥l（1）坪濃度的高低與劑量成正比）坪濃度的高低與劑量成正比l（2）坪濃度上下限的波動幅度與給藥劑量或每日用）坪濃度上下限的波動幅度與給藥劑量或每日用藥總量成正

32、比藥總量成正比l（3）趨坪時間）趨坪時間 45個個t 1/2醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上一、消除半衰期（一、消除半衰期（ t1/2） 血藥濃度下降一半所需時間，即藥物消除一半血藥濃度下降一半所需時間，即藥物消除一半時所用的時間時所用的時間 一級消除一級消除t1/2與濃度無關(guān)，恒比消除與濃度無關(guān)，恒比消除 零級消除零級消除t1/2與濃度有關(guān)，恒量消除與濃度有關(guān)，恒量消除 t1/2=0.693Kt1/2=0.5CK一級消除動力學(xué)一級消除動力學(xué)零級消除動力學(xué)零級消除動力學(xué)醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上消除半衰期消除半衰期(t12)的意義的意義 (1)(1)反映藥物消除的快慢；反映

33、藥物消除的快慢； (2)(2)反映機體消除藥物的能力；反映機體消除藥物的能力； (3)(3)一次用藥后經(jīng)過一次用藥后經(jīng)過4 46 6個半衰期，體內(nèi)藥個半衰期，體內(nèi)藥物基本全部消除物基本全部消除(93.8%(93.8%. .) )； (4)(4)每隔一個半衰期給藥一次，經(jīng)過每隔一個半衰期給藥一次，經(jīng)過個半衰期后血藥濃度基本達到穩(wěn)態(tài)個半衰期后血藥濃度基本達到穩(wěn)態(tài), ,故半衰故半衰期長短可指導(dǎo)臨床給藥間隔時間。期長短可指導(dǎo)臨床給藥間隔時間。醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上t t1/21/2不恒定，隨給藥量而改變不恒定，隨給藥量而改變消除曲線是直線，縱坐標取對數(shù)時變?yōu)榍€消除曲線是直線，縱坐標取對數(shù)時變?yōu)榍?/p>

34、線l零級消除動力學(xué)消除體內(nèi)轉(zhuǎn)運的能力有限，藥零級消除動力學(xué)消除體內(nèi)轉(zhuǎn)運的能力有限，藥物濃度超過了消除能力，屬主動轉(zhuǎn)運，需能量物濃度超過了消除能力，屬主動轉(zhuǎn)運，需能量和載體，少數(shù)藥物屬此類和載體，少數(shù)藥物屬此類零級消除動力學(xué)零級消除動力學(xué)特點特點醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上l清除率（清除率（clearance，CL）是指在單位時）是指在單位時間內(nèi)，從體內(nèi)清除表觀分布容積的部分，間內(nèi)，從體內(nèi)清除表觀分布容積的部分，即每分鐘有多少毫升血中藥量被清除，即每分鐘有多少毫升血中藥量被清除，其單位為其單位為ml.min-1.kg-1。l清除率計算方法清除率計算方法醫(yī)藥衛(wèi)生機體對藥物的作用上l當(dāng)藥物在體內(nèi)分布達到動態(tài)平衡時，體內(nèi)當(dāng)藥物在體內(nèi)分布達到動態(tài)平衡時，體內(nèi)藥量藥量與與血藥濃度血藥濃度的比值稱表觀分布容積（的比值稱表觀分布容積（apparent volume of distribution,Vd 或或V。l意義：在于表示藥物在組織中的分布范圍廣不意義：在于表示藥物在組織中的分布范圍廣不廣，結(jié)合程度高不高。廣，結(jié)合程度高不高。lVd值的大小與血藥濃度有關(guān)。血藥濃度越高，值的大小