醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套課件

1、2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套12003年研究生臨床試驗(yàn)課2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套2l病人的心理作用：l 癔病的治療；l 英國的醫(yī)院中的催眠師和剖腹產(chǎn)。l醫(yī)生的偏好：肝癌的治療方法。l針麻的效果：l 針麻組長的甲狀腺手術(shù)。l xx醫(yī)院某醫(yī)師的研究。我們的研究。l 兩組穴位的輸卵管結(jié)扎。2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套3l設(shè)盲（BlindingMasking）：臨床試驗(yàn)中使一方或多方不知道受試者治療分配的程序。單盲指受試者不知，雙盲指受試者、研究者均不知治療分配。l 2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套4l開放（open label)本應(yīng)當(dāng)是指不設(shè)盲

2、。國內(nèi)常用于指不設(shè)對照。要注意。l不設(shè)對照常用于第四期臨床試驗(yàn)。l一個(gè)開放試驗(yàn)的例子血管性癡呆2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套5偏性的避免：l醫(yī)生的偏性l病人的偏性l評定者的偏性（幅照食品的例子）2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套6l醫(yī)生方面：l知道病人用的是新藥或舊藥可能會影響到：l評定的偏性（對新療法的傾向）；l檢查病人的頻度；l輔助治療的應(yīng)用；l護(hù)士的關(guān)心程度；l暗示的程度對病人病情的影響。2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套7l病人方面：l心理作用。知道自己用的是新藥或舊藥可能會影響到：l對治療的態(tài)度；l對研究的配合；l對問題的回答（慢性支氣管炎的治療）；l影響

3、病情。2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套8l研究者、病人都不知道病人所用的藥物是試驗(yàn)藥還是對照藥。l一般不知道的還有評定者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員和統(tǒng)計(jì)分析者等。l其優(yōu)點(diǎn)是對療效和不良反應(yīng)的評定更為客觀。使試驗(yàn)更為科學(xué)。2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套9l由于倫理問題不能進(jìn)行雙盲：l 鏈霉素治療肺結(jié)核。不能對對照進(jìn) l 行許多次注射。l不可行：l 手術(shù)與保守療法的比較。手術(shù)組可以 l 用安慰劑，對照組不能開一刀。l 腫瘤化療需要經(jīng)常調(diào)節(jié)劑量。2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套10l藥物反應(yīng)對雙盲有時(shí)有影響：l塞尼可最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，多為油性斑點(diǎn)及油性大便，這也

4、是塞尼可在胃腸道抑制脂肪的吸收，發(fā)揮其藥物作用的表現(xiàn)。2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套11l陽性對照藥l安慰劑對照2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套12 臨床試驗(yàn)中，凡有有效 的藥物可作為對照者應(yīng)當(dāng)用陽性對照藥物。2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套13l如果陽性對照藥的療效很好。如一種新的降壓藥與絡(luò)活喜比較療效，可能要比不過（但價(jià)格和不良反應(yīng)方面有優(yōu)點(diǎn)）?？梢杂玫刃曰蚍橇有栽囼?yàn)。2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套14l 對照組不用藥物則更能確定受試藥的療效，但這時(shí)病人和醫(yī)生都很清楚那一組病人在用藥，因而，偏性可能很大。也無法進(jìn)行雙盲試驗(yàn)。2022-1-15

5、醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套15l要求在各方面和試驗(yàn)藥相同l要符合倫理的要求l如果已有有效的藥物，宜做陽性對照2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套16l為此用一種不含有效成分，各方面與試驗(yàn)藥一致的試驗(yàn)藥物。l 外型l 顏色l 味道l膠囊，內(nèi)容為淀粉或乳糖。 2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套17l為了做到外觀一致而用膠囊技術(shù)。但劑型的改變可能改變藥物代謝動力學(xué)或藥效學(xué)的特性。因此，需要建立劑型的生物等效性。2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套18l由不參與臨床試驗(yàn)的人員根據(jù)已產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)對試驗(yàn)用藥物進(jìn)行分配編碼的過程稱為藥物編盲，2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套19l

6、在雙盲試驗(yàn)中需特別小心!l一個(gè)失敗的例子 (一種干擾素治療肝炎）解決辦法: 試驗(yàn)藥和對照藥分開進(jìn)行隨機(jī)分配2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套20l隨機(jī)化的結(jié)果列出一張隨機(jī)安排表。l隨機(jī)安排表中按病人入組順序?qū)懗霾∪怂诮M別。如：l 病人順序 組別l 1 Al 2 Bl 3 Bl 4 Bl 5 Al 6 A 2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套21l多中心研究在每一個(gè)中心建立一張隨機(jī)安排表。l其他層的考慮。 考慮區(qū)組隨機(jī)化。2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套22l按照隨機(jī)安排表對藥物進(jìn)行編碼。如：l 病人順序 組別 藥物編號l 1 A 1l 2 B 2 l 3 B 3l 4

7、 B 4l 5 A 5 l 6 A 62022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套23l列出兩張隨機(jī)安排表：lA藥分配表： B藥分配表：l藥盒編號 藥盒編號l1 2 l5 3l6 4lA藥和B藥分開兩處編號。編好后按編號排好。l第一位病人給1號藥；第二為病人給2號藥。2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套24l兩種治療濕疹的藥物。新藥每天用一次；舊藥每天用兩次。l 早 晚l新藥用法 新藥 安慰劑l舊藥用法 舊藥 舊藥l如果是注射藥則有道德問題。2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套25l雙模擬技術(shù)：雙模擬技術(shù)：即為試驗(yàn)藥與對照藥各準(zhǔn)備一種安慰劑，以達(dá)到試驗(yàn)組與對照組在用藥的外觀與給藥方法

8、上的一致。這一技術(shù)有時(shí)也會使用藥計(jì)劃較難實(shí)施，以至影響受試者的依從性。 2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套26l息斯敏組 克敏能組lA藥：息斯敏 A藥： 克敏能lB藥：克敏能樣 B藥：息斯敏樣l 安慰劑 安慰劑2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套27l隨機(jī)數(shù)、產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的參數(shù)及試驗(yàn)用藥物編碼統(tǒng)稱為雙盲臨床試驗(yàn)的盲底, 用于編盲的隨機(jī)數(shù)產(chǎn)生時(shí)間應(yīng)盡量接近于藥物分配包裝的時(shí)間，編盲過程應(yīng)有相應(yīng)的監(jiān)督措施和詳細(xì)的編盲記錄，完成編盲后的盲底應(yīng)一式二份密封，分別交臨床研究負(fù)責(zé)單位和藥物注冊申請人保存。2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套28 為了在緊急情況下醫(yī)生能知道病人所用藥物以便

9、進(jìn)行搶救。應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)備好外面有病人編號，內(nèi)部有所用藥物的應(yīng)急信封。以便醫(yī)生在緊急情況是拆開。這稱為緊急破盲2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套29l為了提供醫(yī)生在緊急情況時(shí)能及時(shí)知道病人服用的是何種藥物，可制備“應(yīng)急信件”。l應(yīng)急信件內(nèi)包括病人的編號及所用藥物名稱。應(yīng)急信件隨所分配的藥物一起送交研究者。應(yīng)急信件為密封信件。打開應(yīng)急信件時(shí)要在信封上寫上打開應(yīng)急信件的日期、簽名和理由并立即通知主要研究者及申辦者。2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套30l按照統(tǒng)計(jì)方案的要求進(jìn)行盲態(tài)審核，盲態(tài)審核中考慮是否需剔除某些受試者或某些數(shù)據(jù)；是否需定義離群值；是否需在統(tǒng)計(jì)模型中加入某些影響因素作為協(xié)變

10、量。以上任何決定都需用文件形式記錄下來。盲態(tài)審核下所作的決定不應(yīng)該在揭盲后被修改。主要要確定分析集2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套31l在盲態(tài)審核并認(rèn)為所建立的數(shù)據(jù)庫正確無誤后，由主要研究者、藥物注冊申請人、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員和保存盲底的有關(guān)人員對數(shù)據(jù)庫進(jìn)行鎖定。鎖定后的數(shù)據(jù)文件不允許再作變動并將數(shù)據(jù)庫保存?zhèn)洳?。然后進(jìn)行第一次揭盲，將數(shù)據(jù)庫交生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套32l當(dāng)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)束后進(jìn)行第二次揭盲，此次揭盲標(biāo)明即A、B兩組中哪一組為試驗(yàn)組。 2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套33l葉酸預(yù)防神經(jīng)管畸型l癌癥臨床試驗(yàn)用安慰劑

11、作對照l沒有臨床前研究（藶蘆 治療血吸蟲?。?022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套34l世界醫(yī)學(xué)大會赫爾辛基宣言l人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套35l第18屆世界醫(yī)學(xué)大會 芬蘭 赫爾辛基 1964年 6月l第29屆世界醫(yī)學(xué)大會 日本 東京 1975年10月l第35屆世界醫(yī)學(xué)大會 意大利 威尼斯 1983年10月l第41屆世界醫(yī)學(xué)大會 香港 1989年 9月l第48屆世界醫(yī)學(xué)大會 南非 1996年10月l第52屆世界醫(yī)學(xué)大會 蘇格蘭 愛丁堡 2000年10月 2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套36l知情同意（Informed Consent Form

12、）：指向受試者告知一項(xiàng)試驗(yàn)的各個(gè)方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套37l赫爾辛基宣言：l醫(yī)師應(yīng)當(dāng)?shù)玫窖芯繉ο笞栽傅厣昝魍?，最好是書面的。l如果醫(yī)師認(rèn)為有必要不征求病人同意，則在試驗(yàn)方案中應(yīng)當(dāng)寫明其理由。2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套38l美國：法律規(guī)定必須取得病人的書面同 l 意并知情。l英國：醫(yī)學(xué)會建議，要取得病人同意， l 實(shí)際上由地方倫理委員會決定。l法國：一般不要求取得同意，特別是癌 l 癥。l德國：每個(gè)試驗(yàn)都要經(jīng)過律師審查。2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套39l知情同意書（Informed Consent Form）：是每位受試者表示自愿參加某一試驗(yàn)的文件證明。研究者須向受試者說明試驗(yàn)性質(zhì)、試驗(yàn)?zāi)康?、可能的受益和危險(xiǎn)、可供選用的其他治療方法以及符合赫爾辛基宣言規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分了解后表達(dá)其同意。l (語言要通俗,對于不良反應(yīng)要充分說明)2022-1-15醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案全套40l倫理委員會（Ethics Committee）：由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨(dú)立組織，其職