試論吉非替尼治療晚期復(fù)治的非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

1、試論吉非替尼治療晚期復(fù)治的非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察         09-08-27 17:06:00     作者：徐艷霞徐媺高煒    編輯：studa090420論文關(guān)鍵詞吉非替尼；非小細(xì)胞肺癌；靶向治療  論文摘要目的：對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)應(yīng)用吉非替尼后的療效及毒副作用進(jìn)行觀察。方法：選擇8例住院接受治療的期非小細(xì)胞肺癌患者,且均為手術(shù)、放療、化療等治療

2、后失敗的病例。治療方案為Gefitinib單藥口服250 mg，1次/d，直至死亡或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或病灶進(jìn)展。全組服藥的中位時(shí)間為8.6個(gè)月。結(jié)果：8例患者中4例部分緩解(PR)，2例穩(wěn)定(NC)，2例進(jìn)展（PD）；癥狀緩解6例，緩解最為明顯的癥狀為憋氣、咳嗽和疼痛，出現(xiàn)癥狀緩解的中位時(shí)間為14 d。最常見的毒副作用為易于控制和逆轉(zhuǎn)的皮疹和腹瀉。結(jié)論：口服吉非替尼單藥對(duì)于經(jīng)手術(shù)、放療、化療失敗的NSCLC是有效的且具有良好的耐受性。  肺癌發(fā)病率上升的速度居癌癥之首。盡管手術(shù)、化療、放療等措施不斷發(fā)展，但晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的愈后仍然很差，治愈率不到151。靶向治療是近年

3、來進(jìn)入肺癌臨床試驗(yàn)的新治療方法，給治療提供了新的希望。分子靶向治療的代表性藥物酪氨酸激酶受體抑制劑吉非替尼（Gefitinib, ZD1839，商品名：Iressa）是其中之一，用于治療既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，它是以表皮生長因子受體(EGFR)為靶點(diǎn)的藥物。初步的臨床試驗(yàn)已證實(shí)對(duì)現(xiàn)代腫瘤治療手段治療失敗后的難治性NSCLC患者，仍有一定的療效，包括生存質(zhì)量的改善和生存期的延長2。我院自2003年3月開始應(yīng)用吉非替尼治療復(fù)治性NSCLC，初步觀察結(jié)果報(bào)道如下：    1 資料與方法    1.1 一般資料  病人均被病理

4、組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為；年齡18歲；接受治療前經(jīng)過手術(shù)和（或）以鉑類為基礎(chǔ)的化療或放療而疾病進(jìn)展；接受本方案前1個(gè)月內(nèi)未接受其他抗腫瘤治療。患者預(yù)期的生存期大于1個(gè)月。 2003年3月2006年2月共8例符合條件的患者接受治療。8例患者中男3例，女5例。年齡3879歲，中位年齡59歲。PS評(píng)分12分者3例，34分者5例。 腺癌5例，肺泡細(xì)胞癌1例，鱗癌2例。兩肺彌漫性轉(zhuǎn)移4例，心包轉(zhuǎn)移1例，肺內(nèi)播散并多發(fā)骨轉(zhuǎn)移2例,肺內(nèi)轉(zhuǎn)移并腦轉(zhuǎn)移1例為。繼往曾接受手術(shù)+放療+化療3例，手術(shù)+化療2例，放療+化療2例，單純化療1例。3例接受6個(gè)化療周期，4例8個(gè)化療周期，1例10個(gè)化療周期。  1.2

5、 治療方法  吉非替尼為阿斯利康公司產(chǎn)品， 250 mg/片，每天于早餐后1 h服用1片，用藥期間不使用抑制胃酸藥物，以免影響藥物正常吸收，用藥直至病人死亡或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或病情進(jìn)展。所有患者服藥前及服藥后1個(gè)月、以后每3個(gè)月復(fù)查血常規(guī)，肝、腎功能，心電圖及超聲波，肺及腦，骨ECT檢查。服藥期間 1例骨轉(zhuǎn)移病人因疼痛重予以姑息性放療。  1.3 療效及毒副作用評(píng)價(jià)  療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)按WHO（1981）使用的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(NC)和進(jìn)展(PD)。治療的毒性反應(yīng)按照WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分為0度?；颊吲R床的主要癥狀改善用

6、治療前后患者的自我評(píng)價(jià)。療效于服藥 1個(gè)月評(píng)定。生存期： 口服吉非替尼的第 1天至死亡時(shí)間或末次隨訪時(shí)間，疾病進(jìn)展時(shí)間從服藥至病情或病灶進(jìn)展或有新發(fā)病灶的時(shí)間。    2 結(jié)果    2.1 療效  隨訪至2006年7月。中位隨訪時(shí)間7個(gè)月(315個(gè)月)。8例服用吉非替尼的中位時(shí)間為8.6個(gè)月(114個(gè)月)。全組無CR病人，4例病人部分緩解(PR), 2例病情穩(wěn)定(NC),2例進(jìn)展（PD）。癥狀緩解6例，緩解最為明顯的癥狀為憋氣、咳嗽和疼痛，出現(xiàn)癥狀緩解的中位時(shí)間為14 d。中位生存時(shí)間為5.6個(gè)月(219個(gè)月)，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間為6.7個(gè)月，

7、治療開始至總結(jié)時(shí)間滿1年4例。2例骨轉(zhuǎn)移及1例腦轉(zhuǎn)移的患者中,骨及腦部病灶無好轉(zhuǎn),但是他們?cè)却嬖诘姆蝺?nèi)轉(zhuǎn)移灶仍在控制中。另有2例女患者服藥均滿1年，1例在服藥12個(gè)月后,新出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，還有1例骨轉(zhuǎn)移病人骨轉(zhuǎn)移部位增加。在上述患者中, 其原先的肺內(nèi)播散灶仍在控制中，處于CR和PR。  2.2 毒副作用  最主要的毒副作用為、度的皮疹(5/8)，有4例為PR病人，1例NC病人。、度腹瀉(3/8)，度腹瀉(1/8)，多在用藥后1周內(nèi)出現(xiàn)，皮疹表現(xiàn)為痤瘡樣囊泡型皮疹,主要分布在面部和軀干的上半部,無瘙癢感，一般不需特殊處理。有1例發(fā)生口角炎。8例患者未見肺纖維化，亦未見心、肝、腎

8、功能損害等毒副作用。    3 討論    吉非替尼是一種苯胺喹唑啉化合物，是強(qiáng)有力的選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，可阻斷EGF誘導(dǎo)的體外腫瘤細(xì)胞的生長3，該酶通常表達(dá)于上皮來源的實(shí)體瘤。對(duì)于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨礙腫瘤的生長，轉(zhuǎn)移和血管生成，并增加腫瘤細(xì)胞的凋亡。30%60%的NSCLC高表達(dá)表皮生長因子受體(EGFR)，激活EGFR可導(dǎo)致細(xì)胞增殖和血管生成，通過信號(hào)傳導(dǎo)使細(xì)胞生長失控4，5。由于EGFR酪氨酸激酶(EGFR TK)是EGFR通路中信號(hào)傳導(dǎo)的必要條件，因而成為腫瘤治療的重要靶分子。、期臨床試驗(yàn)顯示，吉非替

9、尼對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的部分非小細(xì)胞肺癌有良好的療效。臨床試驗(yàn)證明日本患者明顯優(yōu)于歐美患者（27.5%和10.4%），除了種族的差異，女性、不吸煙的腺癌患者相對(duì)有更好的療效2,68。      09-08-27 17:06:00     作者：徐艷霞徐媺高煒    編輯：studa090420本文觀察的8例患者服用吉非替尼最主要的毒副作用為、度的皮疹（5/8) 和、度腹瀉(3/8)、 度腹瀉(1/8)，未見間質(zhì)性肺炎和急性肺損傷，亦未見心、肝、腎功能損害等毒副作用。本觀察發(fā)現(xiàn)吉非替

10、尼對(duì)不同的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位有不同的效應(yīng)，對(duì)兩肺內(nèi)的粟粒樣播散的有效率高于其他臟器的轉(zhuǎn)移，而且肺內(nèi)播散仍在或PR時(shí)卻出現(xiàn)了新的腦轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移部位。這說明吉非替尼對(duì)不同臟器或部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的抑制效應(yīng)不完全一致，對(duì)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的抑制效應(yīng)強(qiáng)于其他臟器或部位的轉(zhuǎn)移灶，這可能與表皮生長因子在體內(nèi)器官分布上差異有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。發(fā)生、度的皮疹有4例為PR病人，1例NC病人，出現(xiàn)皮膚毒性的患者預(yù)示療效好于沒有皮膚毒性的患者，由于我們的樣本量小，其療效有待進(jìn)一步驗(yàn)證。吉非替尼的毒性和副作用顯著小于細(xì)胞毒類化療,能為已經(jīng)過反復(fù)治療后失敗的患者耐受，它特別對(duì)粟粒樣的肺內(nèi)播散有更大的抑制作用，說明吉非替尼可能對(duì)微小的病灶,

11、即血供佳,且每個(gè)腫瘤的負(fù)荷較小,可能產(chǎn)生更大的抑制作用。由此可考慮把它從第三線治療推向第二線,甚至第一線的治療9。用于根治性手術(shù)后,作為輔助治療,以抑制可能已發(fā)生的遠(yuǎn)處微小轉(zhuǎn)移,以期減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率或延遲它們的發(fā)生時(shí)間。由于我們觀察的病例數(shù)少，其療效及毒副作用有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。    參考文獻(xiàn)  1Jemal A, Thomas A, Murray T, et al. Cancer statistics,2002J.CA Cancer J Clin, 2002,52（1）:23-47.  2Herbst RS, MaddoxAM,Rothenberg

12、 ML,et al. Selective oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor ZD1839 is generally well-tolerated and has activity in non-small-cell lung cancer and other solidtumors: results of a phasetrialJ.J Clin Oncol, 2002,20(18)3815-3825.  3CiardielloF,CaputoR,Bianco R,et al.Antitum

13、or effect and potentiationof cytotoxic drugs activityin human cancer cells by ZD-1839 (Iressa).an epidermal growth factor receptor selective tyrosine kinase inhibitorJ.Clin Cancer Res,2000,6(5):2053 .  4Mendelson J.Blockade of receptors for growth factors: an anticancer therapythe fourth annual

14、 Joseph H Burchenal American Association of Cancer Research Clinical Research Award LectureJ.Clin Cancer Res,2000,6(3)747-753.  5Ryan PD,Chabner BA.On receptor inhibitors and chemotherapyJ.Clin Cancer Res,2000,6(12)4607-4609.  6Nakagawa K,Tamura T,Negoro S,et al.Phasepharmacokinetic trial

15、of the selective oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor gefitinib(Iressa,ZD1839)in Japanese patients with solid m alignant tumorsJ. Ann Oncol,2003,14(6):922.  7 Fukuoka M, Yano S, Giaccone G,et al.Multi-institutional randomized phase trial of gefitinib for previously tr

16、eated patients with advancednon-small-cell lung cancer(The IDEALTrial)correctedJ.J Clin Oncol,2003,21(12):2237.  8Argiris A, Mittal N.Gefitinib as first-line, compassionate use therapy in patients with advanced non- small-cell lung cancerJ.Lung Cancer,2004,43(3):317-322.     

17、; 09-08-27 17:06:00     作者：徐艷霞徐媺高煒    編輯：studa090420本文觀察的8例患者服用吉非替尼最主要的毒副作用為、度的皮疹（5/8) 和、度腹瀉(3/8)、 度腹瀉(1/8)，未見間質(zhì)性肺炎和急性肺損傷，亦未見心、肝、腎功能損害等毒副作用。本觀察發(fā)現(xiàn)吉非替尼對(duì)不同的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位有不同的效應(yīng)，對(duì)兩肺內(nèi)的粟粒樣播散的有效率高于其他臟器的轉(zhuǎn)移，而且肺內(nèi)播散仍在或PR時(shí)卻出現(xiàn)了新的腦轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移部位。這說明吉非替尼對(duì)不同臟器或部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的抑制效應(yīng)不完全一致，對(duì)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的抑制效應(yīng)強(qiáng)于

18、其他臟器或部位的轉(zhuǎn)移灶，這可能與表皮生長因子在體內(nèi)器官分布上差異有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。發(fā)生、度的皮疹有4例為PR病人，1例NC病人，出現(xiàn)皮膚毒性的患者預(yù)示療效好于沒有皮膚毒性的患者，由于我們的樣本量小，其療效有待進(jìn)一步驗(yàn)證。吉非替尼的毒性和副作用顯著小于細(xì)胞毒類化療,能為已經(jīng)過反復(fù)治療后失敗的患者耐受，它特別對(duì)粟粒樣的肺內(nèi)播散有更大的抑制作用，說明吉非替尼可能對(duì)微小的病灶,即血供佳,且每個(gè)腫瘤的負(fù)荷較小,可能產(chǎn)生更大的抑制作用。由此可考慮把它從第三線治療推向第二線,甚至第一線的治療9。用于根治性手術(shù)后,作為輔助治療,以抑制可能已發(fā)生的遠(yuǎn)處微小轉(zhuǎn)移,以期減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率或延遲它們的發(fā)生時(shí)間。

19、由于我們觀察的病例數(shù)少，其療效及毒副作用有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。    參考文獻(xiàn)  1Jemal A, Thomas A, Murray T, et al. Cancer statistics,2002J.CA Cancer J Clin, 2002,52（1）:23-47.  2Herbst RS, MaddoxAM,Rothenberg ML,et al. Selective oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor ZD1839 is generally well-to

20、lerated and has activity in non-small-cell lung cancer and other solidtumors: results of a phasetrialJ.J Clin Oncol, 2002,20(18)3815-3825.  3CiardielloF,CaputoR,Bianco R,et al.Antitumor effect and potentiationof cytotoxic drugs activityin human cancer cells by ZD-1839 (Iressa).an epidermal grow

21、th factor receptor selective tyrosine kinase inhibitorJ.Clin Cancer Res,2000,6(5):2053 .  4Mendelson J.Blockade of receptors for growth factors: an anticancer therapythe fourth annual Joseph H Burchenal American Association of Cancer Research Clinical Research Award LectureJ.Clin Cancer Res,2000,6(3)747-753.  5Ryan PD,Chabner BA.On receptor inhib