成人急性髓系白血病非APL中國診療指引版精編版

1、最新資料推薦10成人急性髓系白血?。ǚ茿PL ）中國診療指南（2017年版）2017-04-14 來源：中華血液學(xué)雜志成人急性髓系白血病2017一、初診患者入院檢查、診斷（一）病史采集及重要體征?年齡?此前有無血液病史主要指骨髓增生異常綜合征（ MDS ）、骨髓增殖性腫瘤（MPN ）等?是否為治療相關(guān)性（包括腫瘤放療、化療）?有無重要臟器功能不全（主要指心、肝、腎功能等）?有無髓外浸潤主要指中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病（CNSL ）、皮膚浸潤、髓系肉瘤（二）實(shí)驗(yàn)室檢查?血常規(guī)、血生化、出凝血檢查滑髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)（包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)、組織病理學(xué)）?免疫分型?細(xì)胞遺傳學(xué)檢測染色體核型分析、熒光原位雜交（

2、FISH ）? 分子學(xué)檢測初級檢查：PML- RAFa、AML1-ETO、CBF3 -MYH11、MLL 重排、BCR-ABL 融合基因及 C-Kit、FLT3-ITD、NPM1、CEBPA、TP53、RUNX1 （AML1 ）、ASXL1 基因突變，這些 檢查是急性髓系白血病（AML ）分型和危險(xiǎn)度分組的基礎(chǔ)。次級檢查：IDH1、IDH2、DNMT3a、TET2及RNA剪接染色質(zhì)修飾基因突變 （包括 SF3B1、 U2AF1、SRSF2、ZRSR2、EZH2、BCOR、STAG2 ），這些檢查對于 AML 的預(yù)后判斷及 治療藥物選擇具有一定的指導(dǎo)意義。?有意愿行異基因造血干細(xì)胞移植（allo

3、-HSCT ）的患者可以行 HLA配型（三）診斷、分類t (8;21 )AML的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照 WHO （2016 ）造血和淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，診斷 AML的外周血或 骨髓原始細(xì)胞比例下限為 0.200。當(dāng)患者被證實(shí)有克隆性重現(xiàn)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常(q22 ; q22 )、i nv (16) ( p13q22 )或 t ( 16 ; 16) ( p13 ; q22 )以及 t( 15; 17 ) ( q22 ;q12 )時(shí)，即使原始細(xì)胞 <0.200,也應(yīng)診斷為 AML。(四) 預(yù)后和分層因素1 . AML不良預(yù)后因素：?年齡> 60歲?此前有 MDS或MPN病史?治療相關(guān)性/繼發(fā)性A

4、ML?高白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBO 100 X 10 %)?合并CNSL?伴有預(yù)后差的染色體核型或分子遺傳學(xué)標(biāo)志?誘導(dǎo)化療2個(gè)療程未達(dá)完全緩解(CR )2 細(xì)胞遺傳學(xué)/分子遺傳學(xué)指標(biāo)危險(xiǎn)度分級：目前國內(nèi)主要是根據(jù)初診時(shí)白血病細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)的改變進(jìn)行AML預(yù)后危險(xiǎn)度判定3,5,6,7。具體見表1。表1急性髓系白血病患者的預(yù)后危險(xiǎn)度分級4L£ife¥tiv <<pl3q23>(Pllq22jhPU悽冥但7:伴寫ULTJITD賓芟1 (8 21?< q22 q22)怯呂Pa歆主其正詩弟mvdS) <p«q22j1 (B 1Ui( '

5、211 g衣4-!葉伸百&旳靶£就異當(dāng)解K房單Fs糕甲壯爭).不朋t(擔(dān)訂益梓、invH瞬tp13q?S)RU'IXI (AML1;蘇w1WC1S17)qlJ)-5AS>Lla-7FLIS-IIU5qrI73iabn <rc>nv 13)1 <6 3JPq34)1 (9 22?<Q34 1：q11注：a這些異常如果發(fā)生于預(yù)后良好組時(shí)，不應(yīng)作為不良預(yù)后標(biāo)志。DNMT3a、RNA剪接染色質(zhì)修飾基因突變（SF3B1、U2AF1、SRSF2、ZRSR2、EZH2、BCOR、STAG2 ），這幾種基因突變在同時(shí)不伴有t（8;21 ）（q22;q22

6、 八 inv（ 16）（ p13q22）或 t（ 16;16）（ p13;q22）或 t（ 15;17）（ q22;q12 ）時(shí)，預(yù) 后不良。二、治療所有AML患者，可以參加臨床研究的情況下，均建議首選參加臨床研究。在沒有臨床研究的情況下，可以參照下述建議進(jìn)行治療。（一）年齡60歲的AML患者1 誘導(dǎo)緩解治療：（1）常規(guī)的誘導(dǎo)緩解方案：標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷（ Ara-C ） 100200 mg- m-2 d-1 X7 d聯(lián)合去 甲氧柔紅霉素（IDA） 12 mg -m"2 d-1 X3 d 或柔紅霉素（DNR ） 6090 mg - m-2 d-1 X3 d。IDA 和DNR的用量可以根

7、據(jù)患者的情況，按照下述化療藥物推薦劑量范圍進(jìn)行調(diào)整。（2）含中大劑量Ara-C的誘導(dǎo)治療方案： 蒽環(huán)類藥物（包括IDA、DNR等）聯(lián)合中大劑量 Ara-C :蒽環(huán)類藥物為3 d用藥，劑量同下述化療藥物推薦使用劑量；Ara-C用量為1.02.0 g/m 2，每12 h 1次，第1、3、5天或第15天。 含中劑量 Ara-C的HAD方案：高三尖杉酯堿（HHT ） 2 mg - m-2 d-1 X d , DNR 40mg - m-2 d-1 X3 d , Ara-C 前 4 天為 100 mg - m-2 d-1，第 5、6、7 天為 1.01.5 g/m 2,每 12 h 1次。（3） 其他誘導(dǎo)

8、方案：HA+蒽環(huán)類藥物組成的方案，如HAAHA+阿克拉霉素（Acla ）卜HAD（HA+DNR ）方案等。HA為HHT （或三尖杉酯堿）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C的方案。化療藥物推薦劑量：標(biāo)準(zhǔn)劑量 Ara-C 100200 mg m-2 d-1 X7 d ,DA 1012 mg -m"2 d-1 X3 d ,DNR 4590 mg - m-2 d-1 X3 d , Acla 20 mg/d X d , HHT 2.02.5 mg m-2 d-1 X d （或 4mg m-2 d-1 X3 d ）。臨床工作中可以參照上述方案、藥物劑量，根據(jù)患者情況調(diào)整。2 誘導(dǎo)治療后監(jiān)測：誘導(dǎo)治療過程中建

9、議在骨髓抑制期（?；熀蟮?14天）、恢復(fù)期（?；熀蟮?128天）復(fù)查骨髓。根據(jù)骨髓抑制期、恢復(fù)期的骨髓情況進(jìn)行治療調(diào)整。（1 ）標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C誘導(dǎo)治療后的監(jiān)測： ?；熀蟮?14天復(fù)查骨髓：a. 存在明顯的殘留白血病細(xì)胞（> 10%）,可以考慮雙誘導(dǎo)治療，建議方案：沖大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案：如聯(lián)合 IDA或DNR的方案；FLAG （氟達(dá)拉濱+Ara-C+G-CSF ）方案等淋準(zhǔn)劑量Ara-C+蒽環(huán)或蒽醌類等藥物IDA、DNR、米托蒽醌（Mitox ）等?含 G-CSF 的預(yù)激方案（如 CAG 方案：G-CSF+Ara-C+Acla ）?等待觀察（尤其是骨髓增生低下的情況

10、下）b. 殘留白血病細(xì)胞<10%，但無增生低下：可給予雙誘導(dǎo)治療，采用標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C+蒽環(huán)或蒽醌類藥物（IDA、DNR或Mitox等）；或等待恢復(fù)。c. 增生低下，殘留白血病細(xì)胞<10% :等待恢復(fù)。 ?；熀蟮?128天（骨髓恢復(fù)期）復(fù)查骨髓、血常規(guī)：a. 取得CR，進(jìn)入緩解后治療。b. 白血病細(xì)胞比例下降不足60%的患者，按誘導(dǎo)治療失敗對待。c. 未取得CR，但白血病細(xì)胞比例下降超過60%的患者可重復(fù)原方案 1個(gè)療程；也可換二線d. 增生低下，殘留白血病細(xì)胞 <10%時(shí)，等待恢復(fù)；殘留白血病細(xì)胞 > 10%時(shí)，可考慮下一步 治療（參考雙誘導(dǎo)治療的方案或按誘導(dǎo)治療

11、失敗患者選擇治療方案）。（2）含中大劑量Ara-C方案的誘導(dǎo)治療后監(jiān)測： ?；熀蟮?14天復(fù)查骨髓：a. 存在明顯的殘留白血病細(xì)胞（> 10% :按誘導(dǎo)失敗對待。b. 殘留白血病細(xì)胞<10%，但無增生低下：等待恢復(fù)。c. 殘留白血病細(xì)胞<10%，增生低下：等待恢復(fù)。 停化療后第2128天（骨髓恢復(fù)期）復(fù)查骨髓、血常規(guī)：a. 取得CR，進(jìn)入緩解后治療。b. 骨髓已恢復(fù)，但達(dá)不到CR標(biāo)準(zhǔn)的，按誘導(dǎo)治療失敗對待。c. 增生低下：殘留白血病細(xì)胞 <10%時(shí)，等待恢復(fù)；殘留白血病細(xì)胞> 10%寸，按治療失敗對待。3. CR后的治療選擇：按遺傳學(xué)預(yù)后危險(xiǎn)度分組治療；蒽環(huán)、

12、Mitox （610 mg - m-2 d-1 X3 d）的劑量同誘導(dǎo)治療方 案。（1）預(yù)后良好組： 多療程的大劑量 Ara-C :大劑量Ara-C （3 g/m 2,每12 h 1次，6個(gè)劑量），34個(gè)療程， 單藥應(yīng)用。 其他緩解后治療方案：a. 中大劑量Ara-C （12 g/m 2，每12 h 1次，6個(gè)劑量）為基礎(chǔ)的方案：與蒽環(huán)/蒽醌類、氟達(dá)拉濱等聯(lián)合應(yīng)用，23個(gè)療程后行標(biāo)準(zhǔn)劑量化療，總的緩解后化療周期4個(gè)療程。b. 23個(gè)療程中大劑量 Ara-C為基礎(chǔ)的方案鞏固，繼而行自體造血干細(xì)胞移植 （auto-HSCT ）。c. 標(biāo)準(zhǔn)劑量化療（Ara-C聯(lián)合蒽環(huán)/蒽醌類、HHT、鬼臼類等），總

13、的緩解后化療周期個(gè)療程或標(biāo)準(zhǔn)劑量化療鞏固34個(gè)療程后行auto-HSCT。（2）預(yù)后中等組： allo-HSCT :尋找供者期間行12個(gè)療程的中大劑量 Ara-C為基礎(chǔ)的化療或標(biāo)準(zhǔn)劑量化療。 多療程的大劑量 Ara-C :大劑量Ara-C （ 3 g/m 2，每12 h 1次，6個(gè)劑量），34個(gè)療 程，單藥應(yīng)用。 23個(gè)療程中大劑量 Ara-C為基礎(chǔ)的鞏固治療后行 auto-HSCT 。 其他鞏固治療方案：a. 中大劑量Ara-C （ 12 g/m 2，每12 h 1次，6個(gè)劑量）為基礎(chǔ)的方案：與蒽環(huán)/蒽醌類等藥物聯(lián)合應(yīng)用，23個(gè)療程后行標(biāo)準(zhǔn)劑量化療，總的緩解后化療周期個(gè)療程。b. 標(biāo)準(zhǔn)劑量化

14、療（Ara-C聯(lián)合蒽環(huán)/蒽醌類、HHT、鬼臼類等），總的緩解后化療周期個(gè)療程或標(biāo)準(zhǔn)劑量化療鞏固 34個(gè)療程后行造血干細(xì)胞移植。（3）預(yù)后不良組： 盡早行allo-HSCT。尋找供者期間行 12個(gè)療程的中大劑量 Ara-C為基礎(chǔ)的化療或標(biāo)準(zhǔn) 劑量化療。 無條件移植者予大劑量 Ara-C （3 g/m 2，每12 h 1次，6個(gè)劑量），34個(gè)療程，單藥應(yīng) 用。 其他鞏固治療方案：a. 23個(gè)療程的中大劑量 Ara-C為基礎(chǔ)的化療，或標(biāo)準(zhǔn)劑量化療鞏固治療，繼而行auto-HSCT。b. 標(biāo)準(zhǔn)劑量化療鞏固治療（個(gè)療程）。（4）未進(jìn)行染色體核型等檢查、無法進(jìn)行危險(xiǎn)度分組者：參考預(yù)后中等組患者治療。若診斷

15、時(shí)WBIC100X 10 9/L,則按預(yù)后不良組治療。（二）年齡 60歲的AML患者1.年齡6075歲患者的誘導(dǎo)治療：(1)適合接受強(qiáng)烈化療的患者(根據(jù)年齡、PS評分及合并基礎(chǔ)疾病判斷)：治療前應(yīng)盡量獲得遺傳學(xué)檢測結(jié)果，根據(jù)患者的預(yù)后可以分為兩種情況。 沒有不良預(yù)后因素(預(yù)后不良遺傳學(xué)異常；前期血液病病史；治療相關(guān)AML ):對于治療前沒有獲得遺傳學(xué)結(jié)果的患者，治療原則可以參照沒有不良預(yù)后因素的情況。a. 標(biāo)準(zhǔn)劑量化療：標(biāo)準(zhǔn)劑量 Ara-C (100 mg -m'2 d-1 X7 d)聯(lián)合 IDA (812 mg -m'2 d-1 )或 DNR (4060 mg - m'

16、;2 d-1 )或 Mitox (68 mg - m'2 d-1 ) 12 個(gè)療程。b. 低強(qiáng)度化療方案，具體方案見具有不良預(yù)后因素患者的低強(qiáng)度化療方案。 具有不良預(yù)后因素(預(yù)后不良遺傳學(xué)異常；前期血液病病史；治療相關(guān)AML )a. 低強(qiáng)度化療：地西他濱(20 mg - m'2 d-1 , 510 d );小劑量化療 ±G-CSF (如小劑量 Ara-C 為基礎(chǔ)的 CAG、CHG、CMG 等方案，C: Ara-C ； A : Acla ； H : HHT ； M : Mitox );地 西他濱聯(lián)合小劑量化療等。b. 標(biāo)準(zhǔn)劑量化療：標(biāo)準(zhǔn)劑量 Ara-C (100 mg

17、-m-2 d-1 X d)聯(lián)合 IDA (812 mg -m-2 d-1 )或 DNR (4060 mg - m-2 d-1 )或 Mitox ( 68 mg - m-2 d-1 ) 12 個(gè)療程。(2 )不適合標(biāo)準(zhǔn)劑量化療的患者： 低強(qiáng)度化療：地西他濱(20 mg - m-2 d-1 , 510 d );地西他濱聯(lián)合小劑量化療；小劑量化療±G-CSF (如小劑量 Ara-C為基礎(chǔ)的CAG、CHG、CMG等方案)；小劑量 Ara-C (20 mg ,每日2次，連用10 d , 46周為1個(gè)療程)。 支持治療。2 .年齡75歲或有嚴(yán)重非血液學(xué)合并癥患者的治療：(1)低強(qiáng)度化療：地西他濱

18、(20 mg - m-2 d-1 , 5 d );地西他濱聯(lián)合小劑量化療；小劑量化療±G-CSF (如小劑量 Ara-C為基礎(chǔ)的CAG、CHG、CMG等方案)；小劑量 Ara-C (20 mg ,每日2次，連用10 d , 46周為1個(gè)療程)。(2)支持治療。3 誘導(dǎo)治療后骨髓情況監(jiān)測及對策：(1) ?；熀蟮?14天復(fù)查骨髓： 骨髓仍存在明顯的殘留白血病細(xì)胞(> 10%):a. 等待恢復(fù)；b. 按誘導(dǎo)治療失敗對待。 殘留白血病細(xì)胞<10%，但無增生低下：等待恢復(fù)。 殘留白血病細(xì)胞<10%且增生低下：等待恢復(fù)。(2) 停化療后第2128天復(fù)查骨髓、血常規(guī)： 取得CR

19、，進(jìn)入緩解后治療。 白血病細(xì)胞比例下降不足 60%的患者，按誘導(dǎo)治療失敗對待。 未達(dá)CR但白血病細(xì)胞比例下降超過60%的患者，可重復(fù)原方案 1個(gè)療程或更換二線方案。 增生低下：殘留白血病細(xì)胞 <10%時(shí)，等待恢復(fù)；殘留白血病細(xì)胞> 10%時(shí)，按誘導(dǎo)治療失敗對待。4. CR后的治療選擇： 標(biāo)準(zhǔn)劑量 Ara-C (75100 mg- m-2 d-1拓7 d )為基礎(chǔ)的方案鞏固強(qiáng)化?？膳c蒽環(huán)或蒽醌類(IDA、DNR或Mitox等)、HHT、鬼臼類等聯(lián)合?？偟木徑夂蠡熤芷?6個(gè)療程。 年齡<70歲，一般狀況良好、腎功能正常(肌酐清除率>70 ml/min)、預(yù)后良好核型或伴有

20、良好分子遺傳學(xué)異常的正常核型患者可接受Ara-C 1.01.5 mg -m-2 d-1用6個(gè)劑量，12個(gè)療程。后改為標(biāo)準(zhǔn)劑量方案治療，總的緩解后治療周期46個(gè)療程。 年齡<70歲，一般狀況良好、重要臟器功能基本正常、伴有預(yù)后不良因素、有合適供者的患者，可進(jìn)行非清髓預(yù)處理的allo-HSCT。 去甲基化藥物（如地西他濱）治療，直至疾病進(jìn)展。（三）AML患者CNSL的診斷、預(yù)防和治療AML患者CNSL的發(fā)生率遠(yuǎn)低于急性淋巴細(xì)胞白血病，一般不到3%。參考NCCN的意見，在診斷時(shí)對無癥狀的患者不建議行腰椎穿刺（腰穿）檢查。有頭痛、精神混亂、感覺改變的 患者應(yīng)先行放射學(xué)檢查（CT/MRI ），排除

21、神經(jīng)系統(tǒng)出血或腫塊。這些癥狀也可能是由于白 細(xì)胞淤滯引起，可通過白細(xì)胞分離等降低白細(xì)胞計(jì)數(shù)的措施解決。若體征不清楚、無顱內(nèi)出血的證據(jù)，可在糾正出凝血紊亂和血小板支持的情況下行腰穿。腦脊液中發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞者，應(yīng)在全身化療的同時(shí)鞘內(nèi)注射（鞘注）Ara-C （4050 mg/次）和（或）甲氨蝶呤（MTX，515 mg/次）+地塞米松（510 mg/次）。若癥狀持續(xù)存在，腦脊液無異常，應(yīng)復(fù)查。已達(dá)CR的患者，尤其是治療前 WBIC40X 109/L 或單核細(xì)胞白血病 （M4和M5 ）、t（8;21 ） /AML1-ET0、inv （16）白血病患者，建議至少行腰穿、鞘注 1次，以進(jìn)行 CNSL的篩查。1 .診斷時(shí)有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者：首先應(yīng)進(jìn)行CT/MRI檢查，除外出血或腫塊。（1）未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)/脊髓腫塊者，進(jìn)行腰穿。腦脊液正常者，予以觀察；如果癥狀持續(xù)存在可以再次腰穿。腦脊液