中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指引版精編版

1、醫(yī)藥資料推薦中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南 2014*中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組中華神經(jīng)科雜志,2015,48(04): 258-273. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2015.04.003缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作 (transient ischemic attack, TIA) 是最常見的腦血管病類型，我國腦卒中亞型中，近70%的患者為缺血 性腦卒中1。最新數(shù)據(jù)顯示，我國缺血性腦卒中年復發(fā)率高達 17.7%2。有效的二級預防是減少復發(fā)和死亡的重要手段。自2010年中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組發(fā)布

2、中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南20103以來，世界范圍內(nèi)缺血性腦卒中及TIA二級預防領(lǐng)域增添了豐富的循證醫(yī)學證據(jù)。世界各國也先后發(fā)布或更新了指南和共識。為了規(guī)范中國腦血管病二級預防臨床 實踐，中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組的專家對2010年二級預防指南進行了更新修訂。撰寫組通過復習相關(guān)研究證據(jù)，結(jié)合中國 國情和臨床現(xiàn)狀，征求各方意見并充分討論達成共識，集體制定了中 國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南2014，以期為神經(jīng)科醫(yī)生提供針對缺血性腦卒中和 TIA合理、科學的二級預防治療策 略，從而減少我國缺血性腦卒中及 TIA患者的死亡率、復發(fā)率和致殘 率。本指南中對推薦

3、意見的推薦強度及證據(jù)的評定標準與本期246257頁發(fā)表的中國急性缺血性腦卒中診治指南2014相同。危險因素控制腦血管病的危險因素包括可預防和不可預防兩類， 應積極控制可 預防的危險因素， 減少腦血管病的發(fā)生或復發(fā)。 相關(guān)危險因素可參考 以往腦卒中一級預防指南及二級預防指南。 本文重點介紹循證醫(yī)學證 據(jù)充分、關(guān)注度高且可以進行干預的危險因素。一、高血壓高血壓是腦卒中和 TIA 最重要的危險因素。 在近期發(fā)生過缺血性 腦卒中的患者中，高血壓的診斷率高達 70%4,5,6。目前我國約有 3.25 億高血壓患者，但高血壓的知曉率、治療率及控制率均較低(分別為42.6%、 34.1%和 9.3%)7。第

4、 1 個證實腦卒中二級預防降壓治療有效性的隨機對照試驗(ran domized con trolled trial, RCT是我國開展的腦卒中后降壓治療研究 (Post-stroke Antihypertensive Treatment Study, PATS)8該研究入選 5 665例近期發(fā)生TIA或小腦卒中(包括出血性和缺血性)的患者，完全 隨機法分為吲達帕胺組和安慰劑組，平均隨訪 24 個月，結(jié)果顯示吲 達帕胺組的再發(fā)腦卒中率顯著低于安慰劑組(30.9%與 44.1%),腦卒中復發(fā)的相對風險降低 30%，提示對于我國以高鈉型為主的高血壓人 群，利尿劑有顯著預防腦卒中復發(fā)的作用。 隨后進行

5、的早期培哚普利 預防腦卒中復發(fā)研究 (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study, PROGRES再)次證實控制血壓在腦卒中二級預防中的有效性 9。2009 年的一項薈萃分析證實了降壓治療可以顯著降低腦卒中和 TIA的再發(fā)風險，且收縮壓降低越多，降低腦卒中復發(fā)風險的效果越顯著10。目前，國際指南多推薦缺血性腦卒中或TIA 患者的降壓目標為<140/90 mmHg(1 mmHg= 0.133 kPa)11,12。但對于不同病因的缺 血性腦卒中或 TIA 患者，降壓的目標值確定尚缺乏依據(jù)。皮質(zhì)下小腦 卒中的二級預防 (Secon

6、dary Prevention of Small Subcortical Strokes， SPS3研究13入組了 3 020例腔隙性梗死患者，隨機(非盲法)分為目 標收縮壓<130 mmHg與130 149 mmHg兩組，盡管兩組間的腦卒中 年復發(fā)風險差異無統(tǒng)計學意義，但收縮壓 <130 mmHg 組患者的腦出 血比例大幅減少， 且兩組間嚴重低血壓的比例差異無統(tǒng)計學意義。 安 全性相似， 提示對可能為小血管病病因的皮質(zhì)下小梗死， 控制收縮壓 <130 mmHg 可能更為適宜。支架和積極藥物管理預防顱內(nèi)動脈狹窄 患者卒中復發(fā) (Stenting versus Aggressi

7、ve Medical Management for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis SAMMPRIS研究中 14，對伴有癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的缺血性腦卒中或TIA患者，無論顱內(nèi)動脈支架治療組和單純強化內(nèi)科治療組均給予了強化降壓治療 使收縮壓降至140 mmHg以下，單純強化內(nèi)科治療組顯示了更好的治 療效果。但對于由顱內(nèi)外動脈狹窄造成的低血流動力學原因?qū)е碌募?性缺血性腦卒中或 TIA15,早期降壓可能會加重腦灌注不足并引發(fā) 腦卒中加重或腦卒中再發(fā)，但缺乏相關(guān)的臨床研究證據(jù)。目前缺血性腦卒中或TIA急性期降壓時機尚不明確，最

8、新公布的 中國急性缺血性腦卒中降壓研究 (the China Antihypertensive Trial in Acute Ischemic Stroke, CATIS)1探討了發(fā)病48 h內(nèi)的缺血性腦卒中急 性期(入院24 h后)接受強化降壓治療，對14 d內(nèi)或出院時以及3個月 的死亡率和嚴重殘疾預后的影響， 結(jié)果表明急性期強化降壓組并無顯 著獲益。盡管小血管病組表現(xiàn)出獲益的趨勢， 但總體結(jié)果差異無統(tǒng)計 學意義。 這一研究提示在缺血性腦卒中急性期降壓可能是安全的， 是 否有部分患者可以從急性期降壓中獲益，尚需更多的研究進一步證 實。降壓治療減少腦卒中發(fā)病風險的獲益主要來自降壓本身， 常用的

9、各類 降壓藥物都可以作為控制腦卒中患者血壓的治療選擇， 應結(jié)合腦卒中 領(lǐng)域的RCT研究證據(jù)、不同降壓藥物的藥理特征以及患者的個體情況 恰當?shù)剡x擇降壓藥物。 多數(shù)腦卒中患者需要降壓藥物的聯(lián)合使用， 應 結(jié)合藥物機制和患者的耐受性及經(jīng)濟狀況和愿望， 恰當組合或選擇新 型的復方制劑。推薦意見：（1）既往未接受降壓治療的缺血性腦卒中或 TIA患者， 發(fā)病數(shù)天后如果收縮壓 140 mmH或舒張壓 90 mmHg應啟動降壓 治療（I級推薦，A級證據(jù)）；對于血壓140/90 mmHg的患者，其降壓 獲益并不明確（H級推薦，B級證據(jù)）。（2）既往有高血壓病史且長期接 受降壓藥物治療的缺血性腦卒中或 TIA患者

10、，如果沒有絕對禁忌，發(fā) 病后數(shù)天應重新啟動降壓治療（I級推薦，A級證據(jù)）。（3）由于顱內(nèi)大 動脈粥樣硬化性狹窄（狹窄率70%99%）導致的缺血性腦卒中或 TIA 患者，推薦收縮壓降至140 mmHg以下，舒張壓降至90 mmHg以下（H 級推薦，B級證據(jù)）。由于低血流動力學原因?qū)е碌哪X卒中或 TIA患者， 應權(quán)衡降壓速度與幅度對患者耐受性及血液動力學影響 （W級推薦，D 級證據(jù)）。 （4）降壓藥物種類和劑量的選擇以及降壓目標值應個體化， 應全面考慮藥物、腦卒中的特點和患者3方面因素（H級推薦，B級證 據(jù)）。二、脂代謝異常膽固醇水平是導致缺血性腦卒中或 TIA復發(fā)的重要因素。降低膽 固醇水平可以

11、減少缺血性腦卒中或 TIA的發(fā)生、復發(fā)和死亡。強化降 低膽固醇預防腦卒中 （Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARC研究 17是迄今為止唯一針對非心源性缺 血性腦卒中或TIA二級預防的RCT其結(jié)果顯示強化降低膽固醇（阿托 伐他汀，每日 80 mg）5 年可使腦卒中的相對風險降低 16%。 SPARCL 研究的亞組分析也表明，不同病因亞型、年齡、性別、基線膽固醇水 平或是否存在頸動脈狹窄及糖尿病的患者， 長期的他汀類藥物治療均 有獲益18,19,20,21,22,23,24。 2013 年，動脈粥

12、樣硬化相關(guān)的缺血性 腦卒中或TIA在ACC/AHA降低成人動脈粥樣硬化風險膽固醇治療指 南中被劃歸”動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease, ASCVD）"2范疇。他汀類藥物降膽固醇治療的 目標被進一步提升為降低 ASCVD風險（ASCVD包括：動脈粥樣硬化相 關(guān)的缺血性腦卒中或TIA,急性冠狀動脈綜合征、心肌梗死病史、穩(wěn) 定或不穩(wěn)定心絞痛、 冠狀動脈或其他動脈血運重建或動脈粥樣硬化性 外周動脈疾?。☆愃幬镆渤蔀榱?ASCVD二級預防的基礎(chǔ)治療方 案之一。由于目前尚缺乏以低密度脂蛋白膽固醇（LDL£）目標

13、值為干預靶點的大型RCT研究數(shù)據(jù)，因此，對于缺血性腦卒中或 TIA二級預防的患者，并不能對LDL£治療目標值做出明確的推薦。因此，目前對于 缺血性腦卒中或TIA患者他汀類藥物治療的推薦基于其降低LDL-C的強度而非目標值。正在進行的"Treat Stroke to Target, TST研究（Cli nical T注冊號：NCT01252875旨在評估不同他汀類藥物治療目標值 的獲益，該研究將為LDL-C治療目標值提供直接的證據(jù)。綜合我國國 情和國際指南建議，推薦他汀類藥物治療的強度分為高強度（LDL-C降 低50%和中等強度（LDL£降低30%

14、50%）12,25。在實際工作中， LDL-C的目標值仍然是臨床醫(yī)生評估他汀類藥物治療療效和依從性的 重要參考，建議將LDL£v1.8 mmol/L（70 mg/dl）作為評估降低膽固醇 治療的參考目標值。 但此目標值缺乏充分證據(jù)， 不宜作為治療評價的 唯一標準。由于動脈粥樣硬化源性缺血性腦卒中或 TIA患者的他汀類藥物治 療獲益明確， 因此，無論患者是否伴有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等 其他類型的ASCVD也無論其LDL-C的基線高低，原則上均需要在生 活方式干預的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的個體情況，啟動他汀類藥物治療。 總體上，長期使用他汀類藥物是安全的。雖然SPARCL研究提示，他汀類藥

15、物可以顯著減少缺血性腦卒中的復發(fā)， 但是有出血性腦卒中史 且正在服用他汀類藥物的患者， 再次出血的比例增加， 因此腦出血患 者 的 他 汀 類 藥 物 治 療 是 否 應 該 使 用 一 直 存 在 爭 議 18,19,20,21,22,23,24。有研究顯示，腦出血后使用他汀類藥物治療 與未使用他汀類藥物或腦出血后停用他汀類藥物治療的患者相比較， 可以增加良好預后的比例 26,27，盡管這些研究結(jié)果提示腦出血后短 7醫(yī)藥資料推薦期使用他汀類藥物治療安全， 且可改善臨床預后， 但仍應該謹慎權(quán)衡 他汀類藥物的使用風險和獲益， 實行個體化使用。 他汀類藥物引起的 肝酶異常通常為一過性的， 停藥或減

16、量后多可恢復。 對于有腎功能損 害的患者，應恰當選擇他汀類藥物的劑量。推薦意見：（1）對于非心源性缺血性腦卒中或 TIA患者，無論是否 伴有其他動脈粥樣硬化證據(jù)， 推薦予高強度他汀類藥物長期治療以減 少腦卒中和心血管事件的風險（I級推薦，A級證據(jù)）。有證據(jù)表明， 當LDL-C下降50喊LDLC 1.8mmol/L（70 mg/dl）時，二級預防更為有 效（H級推薦，B級證據(jù)）。（2）對于 LDL- C>2.frimol/L（100 mg/dl）的非 心源性缺血性腦卒中或TIA患者，推薦強化他汀類藥物治療以降低腦 卒中和心血管事件風險 （I級推薦，A級證據(jù)）；對于 LDL-X2.6 mmo

17、l/L（100 mg/dl）的缺血性腦卒中/TIA患者，目前尚缺乏證據(jù)，推薦 強化他汀類藥物治療（H級推薦，C級證據(jù)）。（3）由顱內(nèi)大動脈粥樣硬 化性狹窄（狹窄率70%99%導致的缺血性腦卒中或TIA患者，推薦高 強度他汀類藥物長期治療以減少腦卒中和心血管事件風險， 推薦目標 值為LDL- C< 1.8 mmol/L（70 mg/dl I級推薦，B級證據(jù)）。顱外大動脈 狹窄導致的缺血性腦卒中或 TIA患者，推薦高強度他汀類藥物長期治 療以減少腦卒中和心血管事件（I級推薦，B級證據(jù)）。（4）長期使用他 汀類藥物治療總體上是安全的。 有腦出血病史的非心源性缺血性腦卒 中或TIA患者應權(quán)衡風險

18、和獲益合理使用（H級推薦，B級證據(jù)）。（5） 他汀類藥物治療期間，如果監(jiān)測指標持續(xù)異常并排除其他影響因素， 或出現(xiàn)指標異常相應的臨床表現(xiàn)，應及時減藥或停藥觀察 （參考：肝酶超過 3 倍正常值上限，肌酶超過 5 倍正常值上限，應停藥觀察 )； 老年人或合并嚴重臟器功能不全的患者，初始劑量不宜過大(H級推薦， B 級證據(jù) )。三、糖代謝異常和糖尿病在缺血性腦卒中患者中，60%70%存在糖代謝異常或糖尿病28,29,30。我國缺血性腦卒中住院患者糖尿病的患病率高達45.8%，糖尿病前期包括空腹血糖受損(impaired fasti ng glucose, IFG和(或)糖 耐量受損(impaired

19、 glucose toleranee, IGT)的患病率為 23.9%,其中餐 后高血糖是主要類型 31。同時，糖尿病是缺血性腦卒中患者臨床預 后不良的重要危險因素 5,32 ，中國國家卒中登記 (China National Stroke Registry, CNS數(shù)據(jù)顯示，糖尿病是缺血性腦卒中患者發(fā)病 6個 月發(fā)生死亡或生活依賴的獨立危險因素 29。中國腦卒中住院患者糖 代謝異常患病率及結(jié)局前瞻性研究 (Abnormal Glucose Regulation in Patie nts with Acute Stroke Across Chi na, ACROSSChi na)結(jié)果顯示糖尿

20、病前期是缺血性腦卒中患者發(fā)病 1 年內(nèi)發(fā)生死亡的獨立危險因素 31。鑒于此，臨床醫(yī)師應提高對缺血性腦卒中和TIA患者糖代謝異常管理的重視。目前尚缺乏專門針對腦卒中患者糖尿病和糖尿病前期進行干預 的大型二級預防臨床研究。我國大慶研究顯示對IGT患者進行生活方 式干預可顯著降低遠期糖尿病、心血管事件及死亡的發(fā)生風險 33,34。糖尿病預防項目試驗 (the Diabetes Prevention Program, DPP) 發(fā)現(xiàn)生活方式干預和藥物治療均能預防IGT向糖尿病發(fā)展，而生活方式干預明顯優(yōu)于二甲雙胍口服藥物治療 35。而更嚴格的控制血糖， 如糖化血紅蛋白(glycosylated hemo

21、glob in, HbA1c)<6.0%或 <6.5%,與 當前的目標(HbA1c<7%- 8%)相比對于預防非致死性冠狀動脈粥樣硬 化性心臟病事件尤其是心肌梗死是有益的 36,37,38,但強化降糖治療 并沒有降低全因死亡或腦卒中的風險, 而且強化治療成倍增加嚴重低 血糖風險38。ADVANCE(Actionin Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicro n MR Con trolled Evaluatio n研究發(fā)現(xiàn)，嚴格控制 血糖使HbA1c<6.5%血管事件的復合終點將顯著下降36。在吡格列 酮大血

22、管事件臨床試驗(Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events, PROactiv研究中，吡格列酮能使有腦卒中病史 的患者再發(fā)腦卒中的相對風險降低 47%,使腦卒中、心肌梗死或血管 性死亡的相對風險降低 28%39。目前尚無足夠的證據(jù)推薦某一種降 糖藥物針對預防腦卒中更有優(yōu)勢?？傮w建議目標HbA1cC 7%但要進行個體化調(diào)整。 對于沒有合并癥的年輕患者， 早期應鼓勵嚴格控制血 糖。自我監(jiān)測血糖有助于控制血糖水平， 尤其是用胰島素治療的糖尿 病患者 40。對于病程短、預期壽命長和不伴有明顯心血管疾病的患 者，如果能避

23、免低血糖或其他不良反應， 可以考慮更嚴格的血糖控制 目標(HbA1c為 6.0%6.5%)41。參考美國糖尿病協(xié)會(American Diabetes Association指南，建議臨 床醫(yī)師采用以患者為中心的個體化治療原則， 基于HbA1c預期值、藥 物不良反應和毒性、 潛在的非血糖性獲益和花費等因素， 為患者提供 個體化的合理降糖方案。 對于伴有糖尿病的缺血性腦卒中患者, 嚴格 的生活方式干預、 合理的營養(yǎng)、 脂代謝異常和高血壓的治療以及抗血 小板藥物的長期治療 42,43同等重要。推薦意見：（1）缺血性腦卒中或TIA患者糖代謝異常的患病率高， 糖尿病和糖尿病前期是缺血性腦卒中患者腦卒中

24、復發(fā)或死亡的獨立 危險因素，臨床醫(yī)師應提高對缺血性腦卒中或 TIA患者血糖管理的重 視（H級推薦，B級證據(jù)）。（2）缺血性腦卒中或TIA患者發(fā)病后均應接 受空腹血糖、HbAlc監(jiān)測，無明確糖尿病病史的患者在急性期后應常 規(guī)接受口服葡萄糖耐量試驗來篩查糖代謝異常和糖尿?。℉級推薦，B級證據(jù)）。 （3）對糖尿病或糖尿病前期患者進行生活方式和 （或）藥物干預 能減少缺血性腦卒中或TIA事件，推薦HbAlc治療目標為7%（1級推 薦，B級證據(jù)）。降糖方案應充分考慮患者的臨床特點和藥物的安全性， 制訂個體化的血糖控制目標，要警惕低血糖事件帶來的危害（H級推薦，B級證據(jù)）。（4）缺血性腦卒中或TIA患者在

25、控制血糖水平的同時， 還應對患者的其他危險因素進行綜合全面管理（H級推薦，B級證據(jù)）。四、吸煙多項研究證實， 吸煙 44,45,46和被動吸煙 （或稱二手煙 ）47,48,49 均為首次腦卒中的明確危險因素。 在我國不吸煙的女性中， 發(fā)生腦卒 中的風險與其丈夫吸煙所帶來的被動吸煙密切相關(guān) 50，另一項研究 顯示，中國不吸煙的女性中， 被動吸煙與缺血性腦卒中和周圍動脈病 的發(fā)生密切相關(guān) 48。研究已證實，戒煙有助于腦卒中風險的下降 51,52。關(guān)于戒煙方式的選擇，勸告、行為干預、藥物干預以及聯(lián)合 干預對于吸煙者戒煙均可能是有效的 53,54。但是，目前關(guān)于吸煙與(Cardiovascular腦卒

26、中復發(fā)的相關(guān)性研究仍很少。心血管健康研究Health Study, CHS發(fā)現(xiàn)，吸煙與老年人腦卒中復發(fā)風險增加顯著相關(guān) 5。尚無臨床研究證明戒煙是否有助于腦卒中或 TIA 患者降低腦卒中 復發(fā)風險。推薦意見：（1）建議有吸煙史的缺血性腦卒中或 TIA患者戒煙（I 級推薦，A級證據(jù)）。（2）建議缺血性腦卒中或TIA患者避免被動吸煙， 遠離吸煙場所（H級推薦，B級證據(jù)）。（3）可能有效的戒煙手段包括勸 告、尼古丁替代產(chǎn)品或口服戒煙藥物（H級推薦，B級證據(jù)）。五、睡眠呼吸暫停阻塞性睡眠呼吸暫停是腦卒中的危險因素 55,56。一項薈萃分析 結(jié)果顯示腦卒中或TIA患者合并睡眠呼吸暫停的比例為 43%93

27、%, 其中最常見的是阻塞性睡眠呼吸暫停 57。腦卒中患者合并睡眠呼吸 暫停的死亡率 58,59及殘疾率均顯著增加 58,60。因此,推薦對合并 有睡眠呼吸事件的腦卒中或 TIA患者進行多導睡眠圖的監(jiān)測61。 治療睡眠呼吸暫停的方法首選持續(xù)正壓通氣（continuous positiveairways pressure, CPAP）但是目前對于CPAP臺療腦卒中后合并睡眠 呼吸暫停有效性的RCT相對較少，且結(jié)論并不一致。對于腦卒中急性 期使用CPAP的患者可以改善預后62,63,64,65,而針對亞急性期使用 CPAP的效果仍存在爭議66,67,68。推薦意見：（1）鼓勵有條件的醫(yī)療單位對缺血性

28、腦卒中或 TIA患者 進行睡眠呼吸監(jiān)測（H級推薦，B級證據(jù)）。（2）使用CPAP可以改善合并 睡眠呼吸暫停的腦卒中患者的預后，可考慮對這些患者進行 CPAP臺 療(H級推薦，B級證據(jù))。六、高同型半胱氨酸血癥高同型半胱氨酸血癥可增加腦卒中的風險， 已發(fā)表研究顯示高同 型半胱氨酸血癥可使腦卒中的風險增加 2 倍左右69 。兩項基于人群隊列研究的大樣本薈萃分析發(fā)現(xiàn)， 將同型半胱氨酸 降低25%,可將腦卒中風險降低11%16%70,71。補充葉酸超過36 個月，將同型半胱氨酸降低 20%，似乎可以預防腦卒中的發(fā)生。 然而， 針對CVD或腦卒中的二級預防進行葉酸補充的臨床試驗并沒有發(fā)現(xiàn) 補充降低同型半

29、胱氨酸的維生素可降低腦卒中的再發(fā)風險。 目前缺乏 大樣本量的同型半胱氨酸相關(guān)基因(MTHFR 677S T)與卒中風險的相 關(guān)研究72。心臟結(jié)局預防評估研究(the Heart Outcomes Prevention Evaluatio n2 HOPEE)73在伴有血管疾病或糖尿病的患者中比較了 降低同型半胱氨酸治療 (口服維生素 )與安慰劑對心腦血管事件的預防 效果。入組人群包括12%的 TIA或腦卒中患者。結(jié)果顯示，維生素治 療沒有降低 5 年主要終點事件的風險 (包括心血管疾病所致復合性死 亡、心肌梗死和腦卒中 ),但能夠降低腦卒中風險。維生素預防腦卒 中(the Vitamin In

30、terve ntion for Stroke Preve ntio n, VISP)研究74將非心 源性腦卒中患者隨機分組, 輕度到中度高同型半胱氨酸血癥的患者接 受高劑量或低劑量維生素治療 2 年,結(jié)果顯示腦卒中發(fā)生風險與同型 半胱氨酸的水平有關(guān), 高劑量維生素治療組同型半胱氨酸水平的平均 降低幅度更大,但腦卒中發(fā)生風險卻并未下降。 維生素預防腦卒中 (the VITAmi ns TO Preve nt Stroke trial, VITATOPS）研究同樣未能證實近期 發(fā)生腦卒中或TIA患者給予維生素治療能夠預防腦卒中、 心肌梗死或 血管性死亡的復合終點事件。推薦意見：對近期發(fā)生缺血性腦卒

31、中或 TIA且血同型半胱氨酸輕 度到中度增高的患者，補充葉酸、維生素 B6以及維生素B12可降低 同型半胱氨酸水平。 尚無足夠證據(jù)支持降低同型半胱氨酸水平能夠減 少腦卒中復發(fā)風險（H級推薦，B級證據(jù)）。口服抗血小板藥物在非心源性缺血性腦卒中或TIA二級預防中的應用研究顯示抗血小板治療能顯著降低既往伴有缺血性腦卒中或TIA患者嚴重血管事件的發(fā)生風險 （非致命性心肌梗死、非致命性腦卒中和血 管源性死亡 ）。目前循證醫(yī)學證據(jù)充分的抗血小板藥物包括：阿司匹 林、氯吡格雷、阿司匹林和雙嘧達莫復方制劑、噻氯匹定 12。我國 臨床應用較多的是阿司匹林和氯吡格雷。阿司匹林、氯吡格雷、阿司 匹林和雙嘧達莫復方制

32、劑、 噻氯匹定抗血小板治療的證據(jù)充分， 已經(jīng) 得到臨床醫(yī)生的廣泛認可和熟練運用， 我們將重點介紹近年來聯(lián)合抗 血小板治療以及西洛他唑等新藥的相關(guān)臨床研究。快速評價腦卒中和 TIA 預防早期復發(fā)研究 （Fast Assessment of Stroke and Transient ischemic attack to prevent Early Recurrence, FASTER）7對發(fā)病24 h內(nèi)的TIA或輕型缺血性腦卒中患者，隨機分組 后分別給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療和阿司匹林單 藥治療，觀察并比較兩組患者 90 d 的臨床預后情況，結(jié)果顯示早期 雙聯(lián)抗血小板治療降低了腦卒中

33、復發(fā)絕對風險的趨勢， 且未增加顱內(nèi)出血風險。該試驗因病例募集過慢而停止，且未能得出確定性結(jié)論。 氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管事件高危人群的療效 (Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Treatment of High -risk Patients with Acute Non -disabling Cerebrovascular Event, CHANCE)究 77在 5 170例伴有高復發(fā)風險急性輕型缺血性腦卒中或TIA患者中比較了氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療與阿司匹林單藥的有效性與 安全性，結(jié)果顯示相對于阿司匹

34、林單藥，雙聯(lián)抗血小板治療組 90 d 腦卒中發(fā)生的相對風險降低 32%，絕對危險度降低 3.5%，且未增加 出血風險。對于伴有癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的 TIA和缺血性腦卒中患者， 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與單獨使用阿司匹林對于減少急性癥狀性腦 動脈或頸動脈狹窄患者的栓塞研究 (Clopidogrel Plus Aspirin versus Aspirin Alone for Reducing Embolisation in Patients with Acute Symptomatic Cerebralor Carotid Artery Ste no sis, CLAIR)7結(jié)果顯示，短 期內(nèi)給予氯吡

35、格雷聯(lián)合阿司匹林治療較阿司匹林單獨治療可顯著減 少微栓子數(shù)量，且未增加出血風險。SAMMPRIS研究中14,79針對伴有癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的TIA和缺血性腦卒中患者給予氯吡格雷聯(lián)合 阿司匹林治療持續(xù) 90 d， 30 d 腦卒中或死亡的發(fā)生率為 5.8%， 1 年時 為 12.2%， 2年時為 10.1%， 3年時為 14.9%，低于以往華法林和阿司 匹林治療癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄疾病 (the Warfarin -sprin Symptomatic Intracranial Disease)80研究中的腦卒中發(fā)生風險(在30 d和1年時腦 卒中或死亡的發(fā)生率分別為 10.7%和25.0%)。但是

36、受不同的危險因素 控制水平和醫(yī)療體系的限制， 不同臨床試驗在不同時期進行比較有很 大的局限性，氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合治療比阿司匹林單藥治療顱內(nèi) 動脈狹窄的TIA和缺血性腦卒中的療效仍需要皿期隨機平行對照試驗 研究來加以證實。TIA或腦卒中高危患者應用氯吡格雷治療動脈粥樣硬化性血栓形 成研究(Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High -Risk Patients with Recent Transient Ischemic Attacks or Ischemic Stroke, MATCH)81比較了在近期發(fā)生缺血性腦卒中或

37、TIA的患者中，氯吡格 雷阿司匹林聯(lián)合治療與氯吡格雷單藥治療預防血管事件的有效性 和安全性。與氯吡格雷單藥治療相比， 聯(lián)合治療在減少缺血性事件 (心 肌梗死、腦梗死、血管相關(guān)死亡、因急性缺血性事件再住院)方面無顯著優(yōu)勢，但針對嚴重出血事件療效顯著增高。同樣，用于動脈粥樣 硬化性血栓形成高?；颊呒皩θ毖录姆€(wěn)定、處理和規(guī)避 (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization， Management, and Avoidanee, CHARISMA研究82結(jié)果顯示，在伴有 心血管疾病或多種危險因素的患者中，

38、 氯吡格雷阿司匹林聯(lián)合治療 與阿司匹林單藥治療比較, 雙抗不能減少心肌梗死、 腦卒中及心血管 性死亡的發(fā)生風險。在對缺血性腦卒中和TIA患者進行的一項亞組分 析結(jié)果顯示 83,與阿司匹林單藥治療相比,聯(lián)合治療的出血風險增 高而未能減少缺血事件。SPS3研究84證實在近期發(fā)生皮質(zhì)下梗死的 腦卒中患者中, 長期氯吡格雷阿司匹林聯(lián)合治療與阿司匹林單藥治 療比較,也不能減少腦卒中的復發(fā)風險且能夠顯著增加出血風險。 上 述 3 項研究結(jié)果均提示長期應用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板治療在腦卒中二級預防中增加出血風險而不減少腦卒中復發(fā)風險。 最新 的薈萃分析 85也指出對于缺血性腦卒中或 TIA 患者， 1

39、 年以上雙聯(lián) 抗血小板治療會增加出血風險而不能減少腦卒中復發(fā)風險。 對于伴有癥狀性主動脈動脈粥樣硬化斑塊的缺血性腦卒中和 TIA 患 者，主動脈弓相關(guān)腦血管病風險 （Aortic Arch Related Cerebral Hazard Trial, ARCH研究86針對伴有主動脈動脈粥樣硬化斑塊的TIA或缺血性腦卒中動脈栓塞患者， 比較了阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療和華法林 單獨治療對聯(lián)合血管性事件 （腦梗死、心肌梗死、血管性死亡及顱內(nèi) 出血）的預防作用。結(jié)果顯示兩種治療方案中聯(lián)合血管性事件發(fā)生率 差異無統(tǒng)計學意義。西洛他唑與阿司匹林對缺血性腦卒中二級預防作用的比較研究 （Cilostazol

40、versus Aspirin for Secondary Ischemic Stroke Prevention, CASISP）87和西洛他唑腦卒中二級預防研究 （Cilostazol for prevention of seco ndary stroke, CSPS2）8均表明，在亞洲缺血性腦卒中和 TIA人 群中，西洛他唑在預防血管性事件發(fā)生方面不劣于阿司匹林， 且不增 加出血風險，但西洛他唑組相對于阿司匹林組停藥率高，頭痛、頭暈 和心動過速等不良反應發(fā)生率較阿司匹林治療組高 88。西洛他唑在 腦卒中二級預防中的作用是否優(yōu)于阿司匹林尚需要更大樣本的皿期 臨床試驗加以證實。推薦意見：（1）對

41、非心源性栓塞性缺血性腦卒中或 TIA患者，建議 給予口服抗血小板藥物而非抗凝藥物預防腦卒中復發(fā)及其他心血管 事件的發(fā)生（I級推薦，A級證據(jù)）。（2）阿司匹林（50 325 mg/d）或氯吡格雷（75 mg/d）單藥治療均可以作為首選抗血小板藥物（I級推薦，A級證據(jù)）。阿司匹林單藥抗血小板治療的最佳劑量為75 150 mg/d。阿司匹林（25 mg） +緩釋型雙嘧達莫（200 mg）2次/d或西洛他唑（100 mg）2次/d ,均可作為阿司匹林和氯吡格雷的替代治療藥物（H級推薦， B級證據(jù)）?？寡“逅帒诨颊呶ｋU因素、費用、耐受性和其他臨床特性基礎(chǔ)上進行個體化選擇（I級推薦，C級證據(jù)）。（3）

42、發(fā)病在24 h內(nèi)， 具有腦卒中高復發(fā)風險（ABCD2評分4分）的急性非心源性TIA或輕型 缺血性腦卒中患者（NIHSS評分W3分），應盡早給予阿司匹林聯(lián)合氯吡 格雷治療21 d（I級推薦，A級證據(jù)），但應嚴密觀察出血風險。此后 可單用阿司匹林或氯吡格雷作為缺血性腦卒中長期二級預防一線用 藥（I級推薦，A級證據(jù)）。（4）發(fā)病30 d內(nèi)伴有癥狀性顱內(nèi)動脈嚴重狹 窄俄窄率70%99%）的缺血性腦卒中或TIA患者，應盡早給予阿司匹 林聯(lián)合氯吡格雷治療90 d （H級推薦，B級證據(jù)）。此后阿司匹林或氯 吡格雷單用均可作為長期二級預防一線用藥（I級推薦，A級證據(jù)）。 （5）伴有主動脈弓動脈粥樣硬化斑塊證據(jù)

43、的缺血性腦卒中或TIA患者，推薦抗血小板及他汀類藥物治療（H級推薦，B級證據(jù)）。口服抗凝藥 物與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療效果的比較尚無肯定結(jié)論（H級推薦，B級證據(jù)）。（6）非心源性栓塞性缺血性腦卒中或 TIA患者，不推薦 常規(guī)長期應用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療 （I級推薦，A級證 據(jù)）。心源性栓塞的抗栓治療一、心房顫動心房顫動 (atrial fibrillation) 的重要并發(fā)癥是心源性腦栓塞。 研究表 明，心房顫動患者口服華法林抗凝治療能有效預防缺血性腦卒中 89,90，使腦卒中發(fā)生風險下降 60%以上 91。因此，若無禁忌證， 理論上所有發(fā)生過腦卒中事件的心房顫動患者都需要長期口

44、服抗凝 藥物治療， 但在臨床實踐中， 心房顫動患者的華法林使用卻存在嚴重 不足92,93，我國伴有心房顫動的缺血性腦卒中患者華法林治療率僅 為 16.2%94。華法林在心房顫動患者腦卒中一級預防91及二級預防 95 中均有明確的治療價值。 華法林抗凝治療的最佳劑量是維持國際標準化比 值(international normalized ratio, INR)在 2.03.0 可以兼顧療效與出 血風險96。對于接受抗凝治療仍發(fā)生缺血性腦卒中或TIA 的心房顫動患者，沒有證據(jù)支持增加用藥劑量能夠預防缺血性事件。 一項薈萃分析結(jié)果提示對于合并心房顫動的缺血性腦卒中或 TIA 患 者，若不能接受口服抗

45、凝藥物治療，阿司匹林單藥治療有效97 。氯吡格雷聯(lián)合厄貝沙坦預防心房顫動患者發(fā)生血管事件研究(AtrialFibrillation Clopidogrel Trial With Irbesartan for Prevention of Vascular Events ACTIV)98證實了不適宜抗凝治療的心房顫動患者使用阿 司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療的益處，但會增加出血風險。ACTIVEW研究99證實了在心房顫動患者中，抗凝優(yōu)于雙聯(lián)抗血小板治療。歐洲 心房顫動試驗(European Atrial Fibrillation Trial, EAFT)95同樣證實，對 于合并心房顫動的TIA或輕型腦卒中

46、患者，抗凝治療優(yōu)于抗血小板治 療。新型口服抗凝藥服用方便且無需調(diào)整劑量和頻繁監(jiān)測INR值，且非瓣膜心房顫動患者獲益明確、 出血風險低， 而得到近年各國指南的 推薦。多項RCT研究100,101,102,103,104驗證了達比加群、利伐沙 班、阿哌沙班以及依度沙班在心房顫動患者中預防腦卒中及栓塞事件 的有效性及安全性。 新型口服抗凝藥物為心房顫動患者血栓栓塞并發(fā) 癥的預防提供了新的選擇，但由于在我國應用的時間和臨床經(jīng)驗有 限，廣泛使用仍有困難，華法林仍然是首選的口服的抗凝藥物。肝素 急性腦栓塞中使用的研究 (Heparin in Acute Embolic Stroke Trial, HAES

47、T)105是唯一探討抗凝時機的 RCT研究。結(jié)果顯示，無出血高危 因素的患者30 h內(nèi)應用低分子肝素或阿司匹林的出血風險低106。 EAFT研究提示發(fā)病14 d內(nèi)啟動抗凝治療有效95。美國胸科醫(yī)學會 (American College of Chest PhysiciansACCF于 2012 年推薦96，對于 非大面積腦梗死和未合并其他出血風險的心源性栓塞患者，推薦在 2 周內(nèi)啟動抗凝治療。 對于出血風險高， 栓塞面積大或血壓控制不良的 患者，抗凝時間應延長到14 d之后。2013年歐洲心臟節(jié)律協(xié)會非瓣 膜性心房顫動患者服用新型口服抗凝劑臨床實踐指南建議， 抗凝的時 機要考慮腦卒中病灶大小和

48、嚴重程度，建議 TIA后1 d即可抗凝；非 致殘性的小面積梗死，應在 3 d后抗凝，中度面積梗死應在 6 d后使 用；而大面積梗死應等待至少 23周106,107。2014年加拿大心房 顫動管理指南 108強調(diào)：具有口服抗凝藥適應證的機械瓣膜、 風濕性 二尖瓣狹窄、腎小球濾過率 1530 ml min - 1.73 m2的患者應該首 選華法林而非新型口服抗凝藥物。在我國，首發(fā)缺血性腦卒中或 TIA 患者心房顫動的患病率為 11.45%,這一數(shù)據(jù)顯著低于國外（17.8%24.6%）109,110,111,112,提 示我國缺血性腦卒中或TIA患者心房顫動的檢出率低。在目前常規(guī)檢 測手段下（常規(guī)心

49、電圖或24 h心電監(jiān)測），約10%的缺血性腦卒中或TIA 患者在住院期間檢出新發(fā)心房顫動 113。卒中患者陣發(fā)性心房顫動監(jiān) 測登記（the Stroke and Monitoring for PAF in Real Time SMART）114采 用連續(xù)30 d心電監(jiān)測方法，可將心房顫動檢出率提高11% EMBRACE 研究（Eve nt Mon itor Belt for Record ing Atrial Fibrillati on after a Cerebral Ischemic Event）115以常規(guī)24 h動態(tài)心電監(jiān)測未發(fā)現(xiàn)心房顫動的近期 隱源性缺血性腦卒中或TIA患者為研究人群

50、，比較30 d心電監(jiān)測和重 復 24 h 動態(tài)心電監(jiān)測檢出陣發(fā)性心房顫動的檢出率,結(jié)果顯示,重 復24 h動態(tài)心電監(jiān)測記錄中只發(fā)現(xiàn) 4%的心房顫動，而在30 d的心電 記錄中發(fā)現(xiàn) 20%。延長心電監(jiān)測時間可提高心房顫動的檢出率,這對于預防心房顫動導致的心源性栓塞意義重大。推薦意見 ：（1）對伴有心房顫動 （包括陣發(fā)性 ）的缺血性腦卒中或 TIA患者，推薦使用適當劑量的華法林口服抗凝治療，預防再發(fā)的血 栓栓塞事件。華法林的目標劑量是維持INR在2.03.0（ I級推薦，A級證據(jù)）。 （2）新型口服抗凝劑可作為華法林的替代藥物,新型口服抗 凝劑包括達比加群、利伐沙班、阿哌沙班以及依度沙班（I級推薦

51、，A級證據(jù) ）,選擇何種藥物應考慮個體化因素。（3）伴有心房顫動的缺血性腦卒中或TIA患者，若不能接受口服抗凝藥物治療，推薦應用阿司 匹林單藥治療（I級推薦，A級證據(jù)）。也可以選擇阿司匹林聯(lián)合氯吡 格雷抗血小板治療（H級推薦，B級證據(jù)）。（4）伴有心房顫動的缺血性 腦卒中或 TIA 患者，應根據(jù)缺血的嚴重程度和出血轉(zhuǎn)化的風險，選擇 抗凝時機。建議出現(xiàn)神經(jīng)功能癥狀 14 d 內(nèi)給予抗凝治療預防腦卒中 復發(fā)，對于出血風險高的患者，應適當延長抗凝時機 （H級推薦，B 級證據(jù)）。（5）缺血性腦卒中或TIA患者，盡可能接受24 h的動態(tài)心電 圖檢查。對于原因不明的患者，建議延長心電監(jiān)測時間，以確定有無

52、抗凝治療指征（H級推薦，B級證據(jù)）。二、其他心源性栓塞急性心肌梗死后缺血性腦卒中為心肌梗死的心臟外并發(fā)癥之一。 大面積心肌梗死尤其是前壁心肌梗死伴心尖受累容易出現(xiàn)左心室附 壁血栓，若患者出血風險較低，應考慮抗凝治療以預防血栓的發(fā)生。 附壁血栓一旦診斷， 需應用維生素 K 拮抗劑口服抗凝治療， 但在已行 支架置入術(shù)治療并進行雙聯(lián)抗血小板治療時， 加用口服抗凝劑可增高 患者的出血風險， 因此在充分考慮患者意愿的情況下， 抗凝加雙聯(lián)抗 血小板治療僅用于ST段抬高型心肌梗死（STegment elevationmyocardial i nfarctio n）出現(xiàn)體循環(huán)或靜脈血栓栓塞事件風險大于出血 風

53、險時。當需要采用三聯(lián)抗栓治療時，需控制INR范圍在2.02.5。瓣膜性心臟病 （二尖瓣狹窄、二尖瓣環(huán)鈣化、二尖瓣反流，二尖瓣脫 垂、主動脈瓣病變、人工心臟瓣膜、生物瓣膜 ）也能增加心源性栓塞 導致的腦血管病事件。 瓣膜性心臟病的抗栓治療對減少血栓形成具有 重要意義，但同時必須考慮到其可能會增加出血風險，因此，抗栓治 療需要在血栓形成和出血風險之間尋找最佳平衡點116,117,118?？?之，心臟疾病導致的心源性栓塞腦卒中患者應盡早于心血管病科就 診。推薦意見：（1）伴有急性心肌梗死的缺血性腦卒中或 TIA患者，影像學 檢查發(fā)現(xiàn)左室附壁血栓形成， 推薦給予至少 3 個月的華法林口服抗凝 治療（目

54、標INR值為2.5;范圍2.03.0；n級推薦，B級證據(jù)）。如無 左室附壁血栓形成，但發(fā)現(xiàn)前壁無運動或異常運動，也應考慮給予 3 個月的華法林口服抗凝治療（目標INR值為2.5;范圍2.03.0;H級 推薦， B 級證據(jù) ）。 （2）對于有風濕性二尖瓣病變但無心房顫動及其他 危險因素 （如頸動脈狹窄 ）的缺血性腦卒中或 TIA 患者，推薦給予華法 林口服抗凝治療（目標INR值為2.5;范圍2.03.0;H級推薦，B級 證據(jù)）。 （3）對于已使用華法林抗凝治療的風濕性二尖瓣疾病患者，發(fā) 生缺血性腦卒中或TIA后，不應常規(guī)聯(lián)用抗血小板治療（皿級推薦，C 級證據(jù) ）。但在使用足量的華法林治療過程中仍

55、出現(xiàn)缺血性腦卒中或 TIA時，可加用阿司匹林抗血小板治療（H級推薦，B級證據(jù)）。（4）不伴 有心房顫動的非風濕性二尖瓣病變或其他瓣膜病變（局部主動脈弓、二尖瓣環(huán)鈣化、二尖瓣脫垂等）的缺血性腦卒中或TIA患者，可以考慮 抗血小板聚集治療（H級推薦，B級證據(jù)）。（5）對于植入人工心臟瓣膜 的缺血性腦卒中或TIA患者，推薦給予長期華法林口服抗凝治療（H級 推薦， B 級證據(jù) ）。 （6）對于已經(jīng)植入人工心臟瓣膜的既往有缺血性腦 卒中或TIA病史的患者，若出血風險低，可在華法林抗凝的基礎(chǔ)上加 用阿司匹林（H級推薦，B級證據(jù)）。癥狀性大動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中或TIA的非藥物治療24醫(yī)藥資料推薦一、頸

56、動脈顱外段狹窄目前，頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)(carotid endarterectomy, CEA和頸動脈 支架置入術(shù)(carotid artery stenting, CAS已成為癥狀性頸動脈狹窄除 內(nèi)科藥物治療外的主要治療手段。北美癥狀性頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)研究 (North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial， NASCET)119、 歐洲頸動脈手術(shù)試驗 (European Carotid Surgery Trial， ECST)120以及退伍軍人合作研究 (Vetera ns Affairs Cooperative Study Pr

57、ogram)1213 項研究結(jié)果顯示， 重度頸動脈狹窄(狹窄程度70%99%)患者，CEA聯(lián)合藥物治療在預防 致殘性腦卒中復發(fā)或死亡風險優(yōu)于單純藥物治療， 而中度頸動脈狹窄 (狹窄程度50%69%)患者，可權(quán)衡手術(shù)利弊后考慮施行 CEA對于輕 度頸動脈狹窄 (狹窄程度50%)的患者，手術(shù)風險大于獲益。上述 3項 研究結(jié)果的薈萃分析顯示， 對于頸內(nèi)動脈顱外段近全狹窄 (99%)或閉 塞的患者，CEA遠期療效不佳122。治療時機方面，上述3項研究結(jié) 果表明，腦卒中復發(fā)多發(fā)生于首次缺血事件后2周內(nèi)。對NASCE及ECST研究結(jié)果的進一步分析發(fā)現(xiàn)，在急性輕型腦卒中或TIA發(fā)病后2周內(nèi)早期施行CEA能夠

58、顯著減低發(fā)病30 d內(nèi)的腦卒中風險及病死率 123,因此，如無手術(shù)禁忌，應盡早施行 CEA患者性別、年齡及伴 發(fā)疾病等因素可能會影響CEA的手術(shù)風險，部分RCT亞組分析提示男 性、年齡70歲的患者可能從CEA中更多獲益124,125,126。手術(shù)技 術(shù)水平是圍手術(shù)期腦卒中事件發(fā)生的重要因素， 現(xiàn)有的大樣本研究報 道圍術(shù)期死亡和卒中復發(fā)率約為 6%127，考慮到麻醉及圍術(shù)期管理 水平的提高， 因此，美國腦卒中協(xié)會建議由圍術(shù)期死亡和卒中復發(fā)率 <6%的醫(yī)療中心及術(shù)者開展 CEA128。CAS已經(jīng)成為除CEA以外，治療顱外頸動脈狹窄的另一種重要治 療方法，在頸動脈狹窄腦卒中二級預防研究中，將CAS與 CEA進行了多項對比研究， 目前以頸動脈血管形成動脈內(nèi)膜切除術(shù)與支架試驗對 比研究 （Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stenting Trial, CRESTS代表的幾項大型研究結(jié)果證實125,