醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)申報(bào)資料的常見問題及建議

1、醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)申報(bào)資料的常見問題及建議110O中國(guó)藥事2011年第25卷第11期醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)申報(bào)資料的常見問題及建議賈娜,汪審評(píng)中心,沈陽麗,張珂良,胡春麗,沈文娟,陳福軍(遼寧省食品藥品監(jiān)督管理局技術(shù)110003)摘要:目的通過對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料進(jìn)行審查分析,以藥學(xué)為主從技術(shù)角度闡述醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑現(xiàn)狀及常見問題,促進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑向更規(guī)范的方向發(fā)展.方法對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)審評(píng)工作進(jìn)行梳理,總結(jié),歸納.結(jié)果與結(jié)論醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑在彌補(bǔ)市場(chǎng)不足的同時(shí)也存在較多問題,應(yīng)在各方共同努力下逐步完善,健全,以適應(yīng)臨床需要.關(guān)鍵詞:醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑;制劑注冊(cè)中圖分類號(hào):R95文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):10027777

2、(2011)11110004TheProblemsontheDeclaredDateforRegistrationofPreparationsinMedicalInstitutionsandCorrespondingSuggestionsJiaNa,WangLi,ZhangKeliang,HuChunli,ShenWenjuanandChenFujun(TechnicalEvaluationCenterofLiaoningProvincialFoodandDrugAdministration,Shenyang110003)ABSTRACT:ObjectiveThroughthecheckupa

3、ndanalyzeofthedeclareddateforregistration,expatiatedtheactualityofpreparationsinmedicalinstitutionsandfamiliarproblemsintheangleoftechniquemainlyinpharmacy,accordinglytoadvancethecanonicaldevelopmentofpreparationsinmedicalinstitutions.MethodsTheissuesfoundinthecheckupofthedeclareddateforregistration

4、ofpreparationsinmedicalinstitutionsweresummedup.ResultsandConclusionPreparationsinmedicalinstitutionsstillexistslotsofproblemsalthoughitmadeupthelackofmarket.Itneedsanactivecooperationandcollectiveeffortsbetweendepartmentsconcernedforthoseunsolvedproblems,andtoadapttheneedofclinic.KEYWORDS:preparati

5、onsinmedicalinstitutions;preparationregistration醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑,是指醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要經(jīng)批準(zhǔn)而配制,自用的固定處方制劑.醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制的制劑,應(yīng)當(dāng)是市場(chǎng)上沒有供應(yīng)的品種”Eli.醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑作為一種特殊的新藥形式,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局出臺(tái)了一系列政策法規(guī)進(jìn)行規(guī)范與扶持_2,在很大程度上鼓勵(lì)和推進(jìn)了醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的發(fā)展.但是,醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)申報(bào)資料存在較多問題.本文對(duì)本省申報(bào)資料的審評(píng)情況進(jìn)行匯總分析,對(duì)發(fā)現(xiàn)的常見問題進(jìn)行闡述,以引起申報(bào)單位的注意,從而促使醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑向更規(guī)范的方向發(fā)展.1申報(bào)品種情況1.1申報(bào)品種的治療范圍申報(bào)資料中制劑治

6、療范圍較廣,涉及14大類疾病,基本涵蓋臨床各科,見表1.申報(bào)資料中最多的為消化系統(tǒng)疾病,占22.1,其次為皮膚科疾病,占20.1.其他科疾病,占6O以下.有些中藥制劑只作為疾病的輔助治療藥,如癌癥,外傷性骨折等.有些用于疑難雜癥的調(diào)理藥,如重癥肌無力,小腦萎縮,糖尿病并發(fā)癥(如糖尿病足)等.從中醫(yī)辯證角度來看,所涉及疾病的主要證候有腎陰虛證,腎陽虛證,脾氣虛證,濕熱蘊(yùn)脾證,脾胃兩虛證,肝胃不和證,肝腎陰虛證,肝郁氣滯證,胃陰虛證,氣虛證,血虛證,氣血兩虛證,血瘀證,氣陰兩虛證,氣滯血瘀證,風(fēng)寒濕痹證等.作者簡(jiǎn)介:賈娜,碩士,主管藥師;從事藥品注冊(cè)審評(píng)工作;TelE-m

7、ail:dsqjjnn163.corn中國(guó)藥事2011年第25卷第11期1l01表1醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑申報(bào)品種治療疾病分類治療病癥類別疾病名稱呼吸系統(tǒng)疾病心血管系統(tǒng)疾病精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病消化系統(tǒng)疾病泌尿生殖系統(tǒng)疾病腫瘤內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)疾病婦科疾病兒科疾病外科疾病皮膚科疾病眼科疾病骨科疾病哮喘,小兒肺炎,氣管炎,肺結(jié)核冠心病,心絞痛,高血壓中風(fēng),失眠,抑郁癥類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,骨性關(guān)節(jié)炎,風(fēng)濕痞滿癥,泄瀉,胃潰瘍,膽道感染,膽結(jié)石,慢性膽囊炎,腸炎前列腺炎,不孕不育胃癌,食道癌糖尿病,甲亢乳腺囊性增生,月經(jīng)不調(diào),痛經(jīng),盆腔炎,陰道炎,宮頸炎,子宮肌瘤sl,JL咳嗽,小兒肺炎,小兒消化不良,小兒泄

8、瀉,bJL濕疹,小兒遺尿痔瘡銀屑病,白癜風(fēng),痤瘡,玫瑰糠疹弱視,眼底出血,青光眼外傷性骨折,軟組織損傷,股骨頭壞死,原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥1.1涉及劑型申報(bào)品種中最多的劑型為丸劑,占24.2,其次為顆粒劑,占17.4,其他依次遞減為合劑,膠囊劑,散劑,口服溶液劑,片劑,軟膏劑,栓劑,搽劑,酒劑.利用傳統(tǒng)工藝配制的中藥制劑,如散劑,合劑等不方便患者服用,申報(bào)單位力圖把處方開發(fā)成方便患者用藥的現(xiàn)代劑型如膠囊劑.但前期受醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法(以下簡(jiǎn)稱辦法)的限制,申報(bào)單位還維持傳統(tǒng)劑型,這在一定程度上阻礙了醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的發(fā)展.關(guān)于印發(fā)加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑管理意見的通知(以下簡(jiǎn)稱通知)發(fā)布后解決了類似問

9、題,降低了要求,使采用傳統(tǒng)工藝配制的現(xiàn)代劑型能夠充分應(yīng)用在醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑中,大大方便了患者使用.目前符合減免主要藥效學(xué)試驗(yàn),急性毒性試驗(yàn)和長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)要求的品種占53.2技術(shù)審評(píng)中發(fā)現(xiàn)的常見問題2.1制劑處方中存在的問題2.1.1制劑名稱不符合醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑命名原則,常見的有:未采用法定標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的劑型;或采用功能加劑型命名時(shí),對(duì)制劑功能的描述未采用中醫(yī)術(shù)語,如”××降糖丸”,”××藥酒(酒劑)”.1.1.2藥味書寫不規(guī)范,未按法定標(biāo)準(zhǔn)書寫,而是采用別名,如”龍膽”寫為”龍膽草”,”熟地黃”寫為”熟地”.2.1.3單味藥制劑不符合辦法的規(guī)定和中醫(yī)理論組方原則

10、,如木香一味藥材制成的散劑.2.1.4處方中含有非藥典收載藥材,若收載于地方標(biāo)準(zhǔn)還有據(jù)可尋,若各地方標(biāo)準(zhǔn)均無收載的只能自行制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),對(duì)于研發(fā)能力不是很強(qiáng)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)來說比較困難,制定的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行性較差,如黃藥子,蓰草.2.1.5珍稀藥材來源受到一定的限制,購買或使用需具有一定的資質(zhì),所以醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)含有此類藥材的制劑應(yīng)充分考慮其大生產(chǎn)的可持續(xù)性,如熊膽粉,穿山甲.2.1.6處方組成不合理,不符合中醫(yī)”寒者熱之”,”熱者寒之”,”虛則補(bǔ)之”,”實(shí)則瀉之”的治療原則.如治療脾胃氣虛和脾腎兩虛病癥,處方中使用苦寒藥龍膽;又如多食,易饑不會(huì)存在氣虛證候,不應(yīng)用黨參,白術(shù)等補(bǔ)氣藥,處方亦不應(yīng)入山楂之類.2

11、.1.7處方的理,法,方,藥(即方解)敘述不科學(xué),不合理,沒有說明方中的君,臣,佐,使藥,對(duì)組方及配伍缺乏系統(tǒng)研究,有的甚至不能涵蓋方中的所有藥味.2.2標(biāo)簽及說明書設(shè)計(jì)樣稿存在的問題2.2.1含有興奮劑成份的中藥制劑說明書和標(biāo)簽中未標(biāo)識(shí)”運(yùn)動(dòng)員慎用”字樣.如含麻黃,麝香(人工麝香),馬錢子,罌粟殼的中藥制劑.2.1.2功能主治過于寬泛,或用語不規(guī)范,易誤導(dǎo)患者,不能很好地指導(dǎo)用藥.如治療白癜風(fēng)的藥物功能主治中還用于治療白斑及白發(fā),有的后面還加”等癥”描述.2.1.3用法用量表述不合理,不方便患者用藥.如”每次750丸”的描述,應(yīng)修改為”每次x×克”;含有毒的制劑或用于治療/J,JL

12、疾病的制劑中含有小毒藥材,未明確規(guī)定用藥療程,僅以”不能長(zhǎng)期服用”或”兒童酌減”來表述;用法與用量項(xiàng)與該制劑規(guī)格不相符,如一次最大服用量為4g的制劑,則每袋裝5g;處方中藥材日服量經(jīng)折算后高于藥典規(guī)定用量,但未按辦法的要求進(jìn)行長(zhǎng)期毒性試驗(yàn).2.1.4說明書和標(biāo)簽中不良反應(yīng)項(xiàng)缺失,或簡(jiǎn)單寫成”未見明顯毒副作用及不良反應(yīng)”.對(duì)于無具體內(nèi)容的應(yīng)用”尚不明確”表述,有內(nèi)容的也應(yīng)納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案,并在今后制劑的臨床使用過程中全面監(jiān)測(cè)藥品不良反應(yīng)情況.2.2.5處方中藥材執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)注意項(xiàng)內(nèi)容未列入制劑的說明書中.如含有紅花,枳殼等的制劑,未在說明書:LDil”孕婦慎用”;含有益母草,1102中國(guó)藥事2

13、011年第25卷第11期丹參等的制劑未在禁忌項(xiàng)增加”孕婦禁用”;加入輔料蔗糖的制劑未列出糖尿病病人禁忌;含有細(xì)辛等現(xiàn)代藥理證明有肝腎毒性的藥材未在注意事項(xiàng)中增加”定期監(jiān)測(cè)肝腎功能”,且未列出肝腎功能不全病人禁忌.2.2.6貯藏項(xiàng)中的貯藏條件未根據(jù)穩(wěn)定性試驗(yàn)考察結(jié)果及樣品的貯藏條件來確定,隨意書寫,且與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案描述不一致,如一個(gè)為”陰涼”;一個(gè)為”涼暗”.2.3配制工藝研究資料存在的問題2.3.1工藝設(shè)計(jì)不合理.如含有揮發(fā)性成份的藥材,以揮發(fā)性成分起主要藥效作用,未進(jìn)行單獨(dú)提取,如蒼術(shù),薄荷;需特殊處理的貝殼,礦物類藥亦未進(jìn)行先煎,如鱉甲,磁石;原粉入藥處方中含有貴細(xì)藥材未單獨(dú)粉碎,如冰片,

14、血竭;原粉入藥制劑處方中含有藥材鮮品,粉碎困難,可操作性差,如生山楂;無純化的工藝過程,造成制劑雜質(zhì)較多,服用劑量過大4.2.3.2未進(jìn)行詳細(xì)的工藝確定過程研究.如缺少藥材粉碎的出粉率,制劑的成品率,提取時(shí)未對(duì)影響提取的因素進(jìn)行考察,制劑成型工藝未對(duì)加入輔料種類篩選和數(shù)量的確定進(jìn)行研究.2.3.3工藝描述簡(jiǎn)單,無關(guān)鍵的工藝參數(shù),可操作性差.如只寫”干燥”,無具體干燥方法,時(shí)間,溫度等技術(shù)參數(shù),濃縮時(shí)無方法,濃縮成浸膏程度,即相對(duì)密度的描述不客觀,如”不低于1.005”,滅菌也無具體方法,條件等.2.3.4滅菌工藝中散劑采用60Co一射線輻射滅菌,劑量為10kGy.衛(wèi)生部1997年發(fā)布的60Co

15、輻照中藥滅菌劑量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定_7,散劑的最高耐受劑量為3kGy;美國(guó)藥典規(guī)定高劑量有效滅菌為2.5kGy,中劑量為lkGy,低劑量為0.2O.4kGy.滅菌工藝不符合要求,可能導(dǎo)致安全隱患.2.4制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明存在的問題2.4.1制法中提供處方用量,但未明確制成制劑后的成品量.如標(biāo)識(shí)處方中各藥材用量,經(jīng)一系列工藝處理后,未明確詳細(xì)的制劑單位,是否為1000g或1000片等.2.4.2薄層色譜鑒別指標(biāo)性成份選擇不專屬,兩味藥材含有同一種指標(biāo)性成份,則該成份就不能作為其中任何一味藥材的薄層色譜鑒別特征.如人參和三七中均含有人參皂苷Rgl,就不可用該指標(biāo)成份鑒別人參或三七;噴灑顯色劑或在紫外

16、燈(254nm)下檢識(shí)的薄層色譜,提供的圖片與實(shí)際情況明顯不符,看不出特殊的色譜條件;處方中含有幾十味藥材,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中僅對(duì)兩三味藥材進(jìn)行薄層鑒別,鑒別項(xiàng)過少,對(duì)于君藥,貴細(xì)藥,處方中用量較大的藥材均應(yīng)進(jìn)行充分研究,對(duì)于重現(xiàn)性好,分離度高的方法應(yīng)酌情列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案中;對(duì)有陰性干擾,重現(xiàn)性差或分離度不高,難以列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的,也需提供相應(yīng)的研究方法和試驗(yàn)圖譜等研究資料.2.4.3顯微鑒別對(duì)藥材的顯微特征描述不規(guī)范,未按藥典術(shù)語描述;顯微特征同樣存在不專屬現(xiàn)象,如處方中既含有山藥又含有天花粉,顯微鑒別以淀粉粒為其中某一味藥材的顯微鑒別特征,應(yīng)選擇其他鑒別或含量測(cè)定方式;圖譜為手繪,無實(shí)際照片,試

17、驗(yàn)的真實(shí)性難以考證.2.4.4檢查項(xiàng)設(shè)置不全,未按藥典附錄制劑通則相應(yīng)劑型項(xiàng)下要求,如酒劑缺少甲醇量檢查,片劑缺少微生物限度檢查;含有毒藥材(如川烏)未按藥典規(guī)定設(shè)置限量檢查指標(biāo).2.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)低下或可重復(fù)性差,達(dá)不到穩(wěn)定可控l_8.如缺少含量測(cè)定,申報(bào)單位應(yīng)對(duì)處方中各藥材進(jìn)行深入研究,摸索試驗(yàn)條件,進(jìn)行含量測(cè)定方法學(xué)研究,確立較成熟的試驗(yàn)條件和檢測(cè)指標(biāo)納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案,以更好地控制產(chǎn)品的質(zhì)量.2.4.6前期制劑的質(zhì)量研究過程不充分,缺乏文獻(xiàn)考證,導(dǎo)致質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案起草說明申報(bào)資料簡(jiǎn)單,對(duì)制劑的可控性差;起草說明中顯微鑒別未指明具有顯微特征藥材的名稱,薄層鑒別未進(jìn)行陰性對(duì)照試驗(yàn)或缺少該項(xiàng)資料

18、;未進(jìn)行重金屬,砷鹽等試驗(yàn),尤其是含有礦物藥(如自然銅,朱砂)的制劑,應(yīng)認(rèn)真進(jìn)行該方面研究,含量符合藥典規(guī)定的可不納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案,含量較高的應(yīng)確定安全限度納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案.2.5制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)資料存在的問題2.5.1穩(wěn)定性試驗(yàn)考察未注明溫度,相對(duì)濕度等試驗(yàn)條件.2.5.2穩(wěn)定性試驗(yàn)考察結(jié)果有具體試驗(yàn)數(shù)據(jù)的(如水份,崩解時(shí)限)未予體現(xiàn),而以”符合規(guī)定”形式表述.2.5.3穩(wěn)定性試驗(yàn)中不同時(shí)間進(jìn)行的薄層鑒別圖譜照片完全一致,且不同批次間的薄層鑒別圖譜照片亦完全一致,表現(xiàn)為斑點(diǎn)形狀,原點(diǎn)和溶劑前沿特征,Rf值,薄板邊角特征等均一致.2.5.4處方中藥材或制劑檢驗(yàn)報(bào)告中部分檢查項(xiàng)結(jié)果不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草

19、案的規(guī)定或檢驗(yàn)未按質(zhì)量標(biāo)中國(guó)藥事2011年第25卷第11期1103準(zhǔn)草案進(jìn)行,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案中通常有”其他”項(xiàng),如”應(yīng)符合丸劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定”,實(shí)際試驗(yàn)時(shí)對(duì)這類未明確列出的檢查未進(jìn)行,缺少”水分”檢查等.2.5.5考察結(jié)束后未得出確定有效期的結(jié)論,或穩(wěn)定性試驗(yàn)考察進(jìn)行的時(shí)間與確定的有效期不符.如說明書中的有效期為”二年”,而穩(wěn)定性試驗(yàn)只進(jìn)行了18個(gè)月,無法支持18個(gè)月后產(chǎn)品的質(zhì)量;需特殊保存的劑型如合劑,未加入防腐劑苯甲酸鈉,但有效期確定為6個(gè)月,即使穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果符合要求,但如果貯存不當(dāng),亦難以保證制劑在有效期內(nèi)的質(zhì)量.2.6其他2.6.1主要藥效學(xué)試驗(yàn)未完全按照處方功能主治進(jìn)行,或超出功

20、能主治的范圍,如藥效學(xué)試驗(yàn)進(jìn)行了慢性心衰的動(dòng)物模型試驗(yàn),未進(jìn)行冠心病動(dòng)物模型試驗(yàn),不支持主治病癥中”冠心病”的結(jié)論.2.6.2申報(bào)資料和補(bǔ)充資料在處方組成,用法用量,檢驗(yàn)報(bào)告結(jié)果等前后不一致,如前后兩次處方藥味有明顯差別,同一批號(hào),同一檢驗(yàn)日期,同一檢驗(yàn)報(bào)告書號(hào),同一檢查項(xiàng)結(jié)果數(shù)據(jù)完全不同.2.6.3同一醫(yī)療機(jī)構(gòu)申報(bào)的兩個(gè)品種處方和功能主治均相似,屬重復(fù)申報(bào).3建議3.1加大科研投入醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為制劑研究的主體應(yīng)加大科研投入,充分借鑒藥品生產(chǎn)企業(yè)新藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn),包括處方篩選,配制工藝,質(zhì)量研究,藥效學(xué),藥理學(xué),毒理學(xué)等相應(yīng)的臨床前研究及臨床研究,充分查閱文獻(xiàn)資料,確保制劑的安全性,有效性,質(zhì)量可控

21、性9,參考新藥的思路來進(jìn)行科研開發(fā).3.2提高人員素質(zhì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)切實(shí)提高人員素質(zhì),通過培訓(xùn)等方式不斷提高相關(guān)人員的專業(yè)技術(shù)水平口,注冊(cè)申報(bào)資料避免出現(xiàn)上述問題.同時(shí)應(yīng)投入現(xiàn)代化的生產(chǎn)設(shè)備,配備必要的檢驗(yàn)設(shè)備,對(duì)每批產(chǎn)品均應(yīng)按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全面檢驗(yàn),確保產(chǎn)品質(zhì)量.制定系統(tǒng),完善的質(zhì)量保證體系,建立健全有效的內(nèi)部監(jiān)督管理機(jī)制1,并嚴(yán)格執(zhí)行.3.3按照藥品的要求實(shí)行嚴(yán)格管理醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑作為藥品的一種特殊形式,也應(yīng)按照藥品來嚴(yán)格管理,在申報(bào)注冊(cè)時(shí)也應(yīng)進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查,確保申報(bào)資料和實(shí)際生產(chǎn)情況的一致性,科學(xué)性,可行性,并現(xiàn)場(chǎng)抽取3批樣品送省藥檢所進(jìn)行檢驗(yàn).對(duì)于工藝條件不成熟,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)重復(fù)性差的品種應(yīng)予淘汰.3.4嚴(yán)格按照批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)制劑品種應(yīng)嚴(yán)格按照批準(zhǔn)的生產(chǎn)條件和生產(chǎn)工藝來生產(chǎn),真正實(shí)施醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范(GPP),并參考藥品執(zhí)行一定期限的認(rèn)證周期.對(duì)于生產(chǎn)條件落后,實(shí)際生產(chǎn)執(zhí)行情況不好的單位應(yīng)及時(shí)予以處理,直至取消其生產(chǎn)該品種的資格.3.5加強(qiáng)監(jiān)管藥監(jiān)部門應(yīng)加大力度,真正從制劑的研究,配制,申報(bào),使用全過程進(jìn)行監(jiān)督管理,給予政策上和技術(shù)上的支持與指導(dǎo).如制定切實(shí)可行的審評(píng)實(shí)施細(xì)則,指導(dǎo)其開展研究工作1;對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行監(jiān)督檢查,督促其嚴(yán)格按照申報(bào)的工藝進(jìn)行生產(chǎn);對(duì)申報(bào)資