尤單抗注射液說(shuō)明書(shū)

達(dá)雷妥尤單抗注射液說(shuō)明書(shū)商品名稱(chēng)：兆珂?DARZALEX?漢語(yǔ)拼音：DaleituoyouDankang本品單藥治療的標(biāo)準(zhǔn)給藥方案（4周為一個(gè)周期的給藥方案）：表1：本品單藥治療的標(biāo)準(zhǔn)給藥方案（4周為一個(gè)周期的給藥方案周1-89-244g/kg128mg/kg2。2：本品（16mg/kg）（第1個(gè)小時(shí)速率增量1方案1（單次輸注11（161,00050mL/時(shí)方案2（分次輸注11（850050mL/時(shí)12（850050mL/時(shí)2周（16mg/kg）50050mL/時(shí)后續(xù)（第3周開(kāi)始，500時(shí) 1000mL IRR的情況下，才可使用調(diào)整后的初始速率（100mL/小時(shí)）進(jìn)行后續(xù)輸注（即，從第3周開(kāi)始。否則，繼續(xù)按表中所示第2周輸注速率進(jìn)行后續(xù)輸注。對(duì)于任何等級(jí)/嚴(yán)重程度的IRR，應(yīng)立即中斷本品輸注并對(duì)癥治療。1-2級(jí)（輕度至中度：輸注相關(guān)反應(yīng)的癥狀消退后，可以考慮重新開(kāi)始輸IRR時(shí)輸注速率的一半。如果患者未發(fā)生任何至最大速率200mL/小時(shí)（表23級(jí)（重度：輸注相關(guān)反應(yīng)的癥狀消退后，可以考慮重新開(kāi)始輸注，但是IRR時(shí)輸注速率的一半。如果患者沒(méi)有出現(xiàn)其他癥狀，24級(jí)（危及生命：永久終止本品治療。輸注前用皮質(zhì)類(lèi)固醇（長(zhǎng)效或中效質(zhì)類(lèi)固醇劑量（口服或靜脈內(nèi)給予甲基龍60mg?？菇M胺藥（2550mg或等效藥物輸注后用甲基龍或等效劑量的中效/長(zhǎng)效皮質(zhì)類(lèi)固醇，視當(dāng)?shù)貥?biāo)準(zhǔn)而定腎損肝損根據(jù)群體PK分析，肝損害患者無(wú)需調(diào)整劑量（見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）。9g/m（0.9％根據(jù)患者的體重，計(jì)算所需的本品溶液劑量（mg）和總體積（mL，以及使用無(wú)菌操作方法，從輸液袋/容器中抽除一定體積的0.9%氯化鈉溶液，抽除（PVC（PP輕輕地倒置輸液袋/容器，使溶液混合均勻。振搖的稀釋后溶液應(yīng)在15小時(shí)內(nèi)（包括輸注時(shí)間）輸注。下避光保存不超過(guò)24小時(shí)。冷凍。過(guò)濾器（0.220.2微米）的輸液器靜脈內(nèi)輸注稀釋后的溶液。必須使用聚氨酯（PU、聚丁二烯（PBD、PVC、PP或PE輸液裝置。MMY1002和MMY1003）175例患者接受本品16mg/kg治療。本品治療的中位時(shí)間為3.7個(gè)月。量表3匯總了4項(xiàng)臨床試驗(yàn)中接受本品16mg/kg治療患者的量信息表3：本品16mg/kg 量匯8（1,13（1,11（1,14（1,、4項(xiàng)匯總的開(kāi)放性臨床研究中共175例接受本品16mg/kg治療的患者，最常見(jiàn)（46%（3%貧血（30%、中性粒細(xì)胞減少癥（28%） （24%（22%（21%（21%（20%、（≥1/101/101/100（＜1/10,000表 接受本品16mg/kg治療的多發(fā)性骨髓瘤患者的不良反系 *4 及手術(shù)發(fā)

發(fā)生率 3-4 ** 還包大葉 的發(fā)生率為43%，第二次輸注和后續(xù)輸注時(shí)的發(fā)生率分別為5%。在第二次或后續(xù)輸注時(shí)沒(méi)有患者發(fā)生3級(jí)或以上輸注相關(guān)反應(yīng)。中斷輸注的發(fā)生率為35%。首次、第二次和后續(xù)輸注的中位輸注持續(xù)時(shí)間分別為7小時(shí)、4.4小時(shí)和3.4小時(shí)。 級(jí)20E142012Y100316級(jí)報(bào)告的重度（3級(jí)）不良。1例受試者因流感而終止治療。1例受約3%的患者報(bào)告了帶狀皰疹再激活，其中有1%的患者報(bào)告了3級(jí)。在研究MMY1002、GEN501MMY2002中，有可評(píng)價(jià)樣本的141例患16mg/kg組尚無(wú)可用的免疫原性數(shù)據(jù)。8罕見(jiàn)（1/10000<1/1000）、十分罕見(jiàn)（<1/10000，包括孤立的報(bào)告）基于臨床試驗(yàn)中發(fā)生率的基于臨床試驗(yàn)中發(fā)生率的呼吸、高血壓、喉水腫和肺水腫。癥狀主要包括鼻充血、咳嗽、咽喉刺激、以降低受試者發(fā)生IRR的風(fēng)險(xiǎn)。如果發(fā)生任何嚴(yán)重程度的IRR，應(yīng)中斷本品輸注，并根據(jù)需要給予藥物治療/支持性治療。對(duì)于發(fā)生1、2或3級(jí)IRR的患者，關(guān)反應(yīng)（4級(jí)），應(yīng)立即開(kāi)始適當(dāng)?shù)募本葟?fù)蘇，并應(yīng)立即永久停用本品（見(jiàn)【用 對(duì)間接抗球蛋白試驗(yàn)（間接Coombs試驗(yàn)）達(dá)雷妥尤單抗與紅細(xì)胞（RBC）表面低水平表達(dá)的CD38結(jié)合，干擾相容性試驗(yàn)，包括抗體篩查和交叉配型，可能導(dǎo)致間接Coombs試驗(yàn)結(jié)果呈陽(yáng)性。因達(dá)雷妥尤單抗導(dǎo)致的間接Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性結(jié)果可能在達(dá)雷妥尤單抗末次輸注后6個(gè)月內(nèi)持續(xù)存在。達(dá)雷妥尤單抗與RBC的結(jié)合可能影響患者中次要抗原的抗體檢測(cè)結(jié)果，不影響患者的ABO和Rh血型測(cè)定。ABO/RhD相容達(dá)雷妥尤單的緩解措施包括用二硫蘇糖醇（DTT）處理試劑RBC以DTTDTT處理的紅細(xì)胞排除或鑒定同種抗體后，應(yīng)提供Kell單位輸血?；蛘咭部梢钥紤]進(jìn)行表型分析或分型。乙型肝炎（HBV）再激活例致死病例。應(yīng)在所有患者開(kāi)始本品治療前進(jìn)行HBV篩查。后至少6個(gè)月內(nèi)監(jiān)測(cè)HBV再激活的臨床和指征。應(yīng)根據(jù)現(xiàn)有的臨床指南HBV治療專(zhuān)業(yè)知識(shí)的醫(yī)生討論是否重新開(kāi)始本品治療。單抗。對(duì)于攜帶IgGκ骨髓瘤蛋白的部分患者而言，這可能導(dǎo)致SPE和IFE試驗(yàn)5mL20mL0.4mmol1.6mmol（9.3mg37.31.86％。育齡女性3個(gè)月力【毒理研究】）無(wú)需調(diào)整劑量（見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）作為IgG1κ單克隆抗體，達(dá)雷妥尤單抗原型的腎排泄和肝酶介導(dǎo)的代謝并由于對(duì)CD38獨(dú)特表位的高親和力，預(yù)計(jì)達(dá)雷妥尤單抗不會(huì)改變藥物代謝酶。研究MMY2002是一項(xiàng)在既往3線治療（包括蛋白酶體抑制劑和中研究達(dá)雷妥尤單抗的療效和安全性的開(kāi)放、多中心、II期臨床研究。106例復(fù)發(fā)和難治性多發(fā)性骨髓瘤患者接受16mg/kg本品治療，直至疾病進(jìn)展?；颊叩姆謩e有38%的患者ISS分期為2期和335%的患者有多于10個(gè)溶骨灶。13%的患者有髓外漿細(xì)胞瘤?；颊邚某醮卧\斷到入組的中位時(shí)間為4.8（范圍：見(jiàn)下表6。6：研究MMY2002中IRC本品16N=95%（20.8,0臨床獲益率（ORR+MR）[n7.4（5.5,1（0.9;CI=置信區(qū)間；NE=無(wú)法估計(jì)；MR=個(gè)月（95%CI：13.7，無(wú)法評(píng)估）GEN5012種不同抗腫瘤方案治療且當(dāng)前沒(méi)有其他治療選擇的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤受試者評(píng)價(jià)達(dá)雷妥尤單抗單藥治療安性首次驗(yàn)開(kāi)放I/II。研中42例復(fù)發(fā)和難16mg/kg本品治療，直至疾病進(jìn)展?；颊叩闹形荒隇?（范：476歲，6為7%為人最見(jiàn)的髓類(lèi)型為IgG型（57%）、IgA型（10%）（21%）。52%0個(gè)溶骨灶10的患者有外漿細(xì)胞瘤者從初次診斷到組的中位間為5.8（范圍：0.823.7）年?；颊呒韧邮苓^(guò)治療線數(shù)的中位數(shù)為4。74%的患者既往0%%16mg/kgORR36%，CR5%，VGPR5%。中位至緩解1個(gè)月（范圍：0.5-3.2個(gè)月）。尚未達(dá)到中位緩解持續(xù)時(shí)間（95%CI：5.6個(gè)月，無(wú)法評(píng)估）。19.9個(gè)月，無(wú)法評(píng)估），74%的受試者仍然存活。83例復(fù)發(fā)和難治性多發(fā)性骨髓瘤患者（GEN501）中進(jìn)行的開(kāi)放性研究中，評(píng)價(jià)了本品輸注（4-24mg/kg）后QTc間期的影響。在本品達(dá)到Cmax時(shí)，線性混合PK-PDQTc間期均值沒(méi)有出現(xiàn)大幅增加（20ms）。（48kDa細(xì)胞和其它細(xì)胞及組織；CD38具有多種功能，例如受體介導(dǎo)的粘附、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及環(huán)化酶、水解酶的活性調(diào)節(jié)。達(dá)雷妥尤單抗是一種能與CD38結(jié)合的IgG1κFc介導(dǎo)的交聯(lián)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用，也可通過(guò)（CDC（ADCC細(xì)胞吞噬作用（ADCP）CD38的腫（CD38+MDSCs細(xì)胞（CD38+Tregs）和B細(xì)胞（CD38+Bregs）水平。NKCD38，對(duì)達(dá)雷妥尤單抗介導(dǎo)的細(xì)胞溶解作用敏感。達(dá)雷妥尤NK細(xì)胞（CD16+CD56+）NK（CD16+CD56dim）的絕對(duì)計(jì)數(shù)以及百分比可見(jiàn)降低生殖毒性：達(dá)雷妥尤單抗尚未進(jìn)行生殖毒性研究。CD38敲除小鼠出生時(shí)可見(jiàn)骨密度降低，5個(gè)月后可恢復(fù)。性：達(dá)雷妥尤單抗尚未進(jìn)行性研究在1-24mg/kg的各隊(duì)列中，首次給藥后的藥物濃度峰值（Cmax）大致隨的藥物處置。AUC的增加比例高于劑量增加比例，清除率（CL）隨著劑量的增加而降低。這些觀察結(jié)果表明，在較高劑量下，CD38趨于達(dá)到飽和之后，靶點(diǎn)IgG1的線性估計(jì)達(dá)雷妥尤單抗的終末半衰期均值（標(biāo)準(zhǔn)差[SD]）9（4.3）天。達(dá)雷妥尤單抗16mg/kg末次給藥后的終末半衰期估計(jì)值有所增加，但是數(shù)據(jù)不足無(wú)法可靠PK的分析結(jié)果，與非特異性線性消除相關(guān)的半衰期均值（SD）采用推薦的治療方（劑量為16mg/kg），在每周給藥周期結(jié)束時(shí)，Cmax的均值（SD）915（410.3）μg/mL，約為首次輸注后的2.9倍。每周給藥周期結(jié)束時(shí)，給藥前（谷）濃度均值（SD）為573（331.5）μg/mL。開(kāi)發(fā)了達(dá)雷妥尤單抗的群PK模型，以描述達(dá)雷妥尤單PK特征，并評(píng)223PK分45個(gè)月時(shí)（21次輸注時(shí)），達(dá)為1.6（0.5）。室分布容積均值（SD）為56.98（18.07）mL/kg。根據(jù)群體PK分析結(jié)果，體重被確定為是對(duì)達(dá)雷妥尤單抗清除率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意1309例多發(fā)性骨髓瘤患者中，對(duì)推薦給藥方案進(jìn)行了達(dá)雷妥尤單抗藥代動(dòng)力學(xué)模擬。模擬結(jié)果證實(shí)，除了治療第一天的PK特征外，首次給藥時(shí)分兩次給藥和單次給藥的PK特征相似。222線全身性治療方案失敗的復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨（MMY1003國(guó)受試者（GEN501和MMY1002）中基本相當(dāng)。群體藥代動(dòng)力學(xué)仿真結(jié)果同樣表明，在推薦的單藥給藥方案下，達(dá)雷妥尤單抗的預(yù)計(jì)量受試者中與和患者（65-75歲，n=562；≥75歲，n=181）中的量相似。群體PK分析中，對(duì)達(dá)雷妥尤單露量的影響不具有臨床意義腎損能數(shù)據(jù)，在接受達(dá)雷妥尤單抗治療的患者中進(jìn)行了群體PK分析，其中包括381例腎功能正常（肌酐清除率[CRCL]≥90mL/分）的患者，480，和腎功能正?；颊叩倪_(dá)雷妥尤單露量存在有臨床意義的差異。肝損IgG1分子如達(dá)采用群體PK分析評(píng)估了肝損害對(duì)達(dá)雷妥尤單抗清除率的影響。在輕度肝損害患者（總膽紅素[TB]為1.0-1.5x正常值上限[ULN]或天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶[AST]＞ULN；n=159）、中度肝