胰腺癌外科治療現(xiàn)狀

1、NCCN胰腺癌外科治療指南解讀張?zhí)?肖劍春,趙玉沛中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院外科,北京 100730胰腺癌是一種惡性程度極高的消化系統(tǒng)腫瘤,其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)逐年上升.2021年美國胰腺癌新發(fā)病例數(shù) 42470例,死亡病例數(shù)35240例,在惡性腫瘤死亡率中居第四位,5年生存率< 5% 1.我國胰腺癌發(fā)病率也有逐年增長的趨勢.根治性手術(shù)切除是胰腺癌綜合 治療的核心,也是胰腺癌患者獲得長期生存的唯一希望,目前胰腺癌根治術(shù)后5年生存率可達(dá)15%25%.近年來大的醫(yī)療中央胰頭十二指腸切除術(shù)的死亡率已經(jīng)<5%2,胰腺癌的外科治療取得了一定的進(jìn)展,本文結(jié)合最新的NCCN指南,就其外科治療

2、的關(guān)鍵問題加以討論,以期進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)胰腺癌的外科治療. 1根治性手術(shù)可切除性標(biāo)準(zhǔn)根治性手術(shù)切除是延長胰腺癌患者生存時(shí)間的最有效治療方式,然而胰腺癌發(fā)病隱蔽、 進(jìn)展快、惡性度高、早期診斷率低,80%以上的患者在診斷時(shí)已經(jīng)無法接受根治性手術(shù)3.因此術(shù)前評(píng)估腫瘤范圍及可切除性極為重要,近來有meta分析指出多排螺旋三維重建CT預(yù)測腫瘤可切除性的準(zhǔn)確率在52%96%,不可切除的準(zhǔn)確率為 90%100%,是評(píng)估胰腺癌術(shù)前可切除性的最正確方法 4 ,除此之外超聲內(nèi)鏡、PET、腹腔鏡、腹腔鏡超聲等也是胰腺 癌可切除性評(píng)估白重要方法.2021年胰腺癌NCCN指南中定義可切除性胰腺癌為：腫瘤無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；與腹腔干和

3、腸系膜上動(dòng)脈SMA周圍有清楚的脂肪層； 且腸系膜上靜脈SMV/門靜脈清楚可見.將不可切除的胰腺癌分別定義為：1胰頭癌：腫瘤有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、圍繞SMA大于180度、侵犯腹腔干任何度數(shù)、SMV/門靜脈閉塞且無法重建或者腫瘤侵犯圍繞腹主 動(dòng)脈；2胰體癌：腫瘤有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、圍繞 SMA或腹腔干大于180度、SMV/門靜脈閉塞且無 法重建或者侵犯腹主動(dòng)脈；3胰尾癌：腫瘤有遠(yuǎn)處或者轉(zhuǎn)移圍繞SMA或腹腔干大于180度；4淋巴結(jié)狀態(tài)：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍超出手術(shù)所能切除范圍.5國內(nèi)在2007版胰腺癌診治指南中對(duì)胰腺癌可切除性標(biāo)準(zhǔn)也有相應(yīng)定義.6然而目前并無一致公認(rèn)的胰腺癌可切除標(biāo)準(zhǔn),在實(shí)際工作中上述判斷還受其它因素如影像

4、學(xué)檢查的準(zhǔn)確率、術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)及手術(shù)團(tuán)隊(duì)的專業(yè)性 等影響,盡管如此能否獲得R0切除應(yīng)是胰腺癌可切除性評(píng)估的重點(diǎn).2可能切除性胰腺癌在可切除和不可切除胰腺癌之間存在“灰色地帶即可能切除性胰腺癌.72021年胰腺癌NCCN指南定義可能切除性胰腺癌為：嚴(yán)重的單側(cè)或雙側(cè)的SMV/門靜脈侵犯；腫瘤圍繞SMA小于180度；腫瘤圍繞或包裹肝動(dòng)脈,但可以重建；SMV閉塞,但受累局部很短可以重建.5可能切除性胰腺癌成功進(jìn)行R0切除風(fēng)險(xiǎn)較大,因此術(shù)前應(yīng)先接受包括全身化療和放化療的新輔助治療后再評(píng)估其可切除f決定患者下一步治療方案.M. D. Anderson癌癥中央回憶分析了該中央 1999年至2006年中160例診

5、斷為可能切除的胰腺癌患者,其中 125 例進(jìn)行了新輔助治療.經(jīng)過可切除性再評(píng)估,66例進(jìn)行了根治性手術(shù)其中62例患者獲得了R0切除.手術(shù)患者中位生存期40月,非手術(shù)患者中位生存期13月兩者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異P<0.001.8該中央還通過非隨機(jī)n期臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)新輔助治療增加了胰腺癌的R0切除率9.有meta分析總結(jié)1966 2021年111項(xiàng)臨床研究共 4394例患者顯示經(jīng)新輔助治 療大約1/3可能切除患者可以獲得根治性手術(shù)切除,術(shù)后患者生存時(shí)間和可切除患者無差異.10由此可見血管受累并非胰腺癌手術(shù)的絕對(duì)禁忌癥,臨床中應(yīng)重視可能切除的胰腺癌患者,積極進(jìn)行新輔助治療以期獲得R0切除.然而目前新輔

6、助治療的具體療程和方案還并未統(tǒng)一11-13因此還期待更多臨床研究. 3是否術(shù)前膽道引流大約70%胰頭癌患者以梗阻性黃疸為首發(fā)病癥19,有研究認(rèn)為黃疸增加了手術(shù)的并發(fā)癥因此建議術(shù)前經(jīng)皮穿刺或者內(nèi)鏡下進(jìn)行膽道引流.14-16然而這一觀點(diǎn)備受爭論,有meta作者簡介：張?zhí)?964-,男,博士,教授,主要研究胰腺癌的發(fā)病機(jī)制、早期診斷和綜合治療分析認(rèn)為術(shù)前減黃反而增加了手術(shù)并發(fā)癥并且延長了患者住院時(shí)間增加了住院費(fèi)用.17-18但限于這些分析所基于的臨床研究嚴(yán)謹(jǐn)性有待提升,所以結(jié)果的可信度受到置疑.近來新英格蘭雜志發(fā)表了一篇多中央前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究,將 202名患者隨機(jī)分為立即手術(shù)組和術(shù)前 膽道引流組

7、,結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然兩組總并發(fā)癥后者高于前者(P<0.001),但是兩組手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.20Manuel H建議術(shù)前引流僅在需要接受新輔助治療或轉(zhuǎn)診等不能立即 手術(shù)的患者中進(jìn)行.192021版NCCN胰腺癌治療指南也推薦可切除性胰腺癌患者僅在出現(xiàn) 膽管炎或發(fā)熱時(shí)才需放置暫時(shí)性支架進(jìn)行術(shù)前膽道引流.5我國2007版胰腺癌診治指南同樣不推薦常規(guī)進(jìn)行術(shù)前膽道引流.64根治性手術(shù)的合理切除范圍4.1 是否保存幽門與傳統(tǒng)的 Whipple手術(shù)(PD)相比,保存幽門的胰十二指腸切除術(shù)(PPPD)保存了幽門和近端十二指腸.有學(xué)者報(bào)道PPPD減低了傾倒綜合癥、脂肪瀉、吻合口潰瘍等胃切除術(shù)后并發(fā)癥

8、,提升了患者生活質(zhì)量.21 22然而也有學(xué)者疑心上述觀點(diǎn)并認(rèn)為PPPD增加了術(shù)后胃排空障礙.23-25對(duì)于PPPD是否影響患者的生存時(shí)間也同樣存在爭 論：來自荷蘭的170例隨機(jī)前瞻多中央臨床研究說明PPPD不降低手術(shù)R0切除率,對(duì)患者生存時(shí)間無影響.26John Hopkins和Texas醫(yī)療中央也分別得出類似結(jié)論27-29;但也有研究指出比擬兩種手術(shù)方式受患者術(shù)前腫瘤分期的影響,在該研究中接受PD的患者十二指腸受侵襲率高于接受 PPPD的患者(P<0.05) 30;同時(shí)有回憶性分析發(fā)現(xiàn)III期胰腺癌患者接受PPPD較接受 Whipple術(shù)的生存時(shí)間明顯下降.25因此PPPD手術(shù)適應(yīng)癥應(yīng)

9、嚴(yán)格限制,當(dāng)腫瘤已經(jīng)侵犯十二指腸或者第5、6組淋巴結(jié)時(shí)應(yīng)選擇 Whipple術(shù)而非PPPD.4.2 區(qū)域性淋巴結(jié)清掃胰腺癌呈浸潤性生長,較早發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移.為提升胰腺癌的手術(shù)切除率和患者生存時(shí)間,上世紀(jì)有一些研究中央提出了較傳統(tǒng)胰十二指腸切除術(shù)更加擴(kuò)大的 區(qū)域性淋巴結(jié)清掃,如清掃包括從右腎門至腹主動(dòng)脈左側(cè)邊界之間淋巴結(jié)和從門靜脈至腸系 膜下動(dòng)脈發(fā)出部位之間的淋巴結(jié).31John Hopkins醫(yī)療中央對(duì)胰腺癌擴(kuò)大根治術(shù)進(jìn)行了前瞻 性隨機(jī)臨床研究,從 1996年4月至2001年6月共入組299例患者,隨機(jī)分為接受傳統(tǒng)胰十 二指腸切除術(shù)組和接受胰十二指腸擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)組.27 28 31結(jié)果顯示

10、：兩組患者手術(shù)并發(fā)癥如胰痿和術(shù)后胃排空障礙后者均多于前者(P=0.05,P=0.006),雖然兩組患者手術(shù)切緣鏡下陽性率存在顯著性差異前者為20%后者僅為5% ( P=0.003),但是兩組患者的1年和5年生存率并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.Mayo醫(yī)療中央進(jìn)行的前瞻性隨機(jī)臨床研究和隨后的meta分析均得出區(qū)域性淋巴結(jié)清掃不能提升患者生存時(shí)間的結(jié)論32 33.日本Nagoya醫(yī)療中央的回顧性分析也發(fā)現(xiàn)有腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者是否進(jìn)行區(qū)域性淋巴結(jié)清掃對(duì)患者 預(yù)后的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義34目前,由于缺少臨床研究的證據(jù),區(qū)域性淋巴結(jié)清掃不作為胰十二指腸切除術(shù)的常規(guī)局部.5 64.3 腸系膜上一門靜脈切除和重

11、建由于解剖位置毗鄰,胰頭癌易于侵犯門靜脈系統(tǒng),血管受累曾一度被列為胰腺癌切除術(shù)的禁忌癥.但是隨著自體和人工合成血管移植物的應(yīng)用和胰 腺癌手術(shù)技術(shù)的提升,為獲得腫瘤的完整切除胰十二指腸切除聯(lián)合門靜脈系統(tǒng)切除和重建被 逐步應(yīng)用.Heidelberg大學(xué)對(duì)2001 2007年110例接受胰十二指腸切除聯(lián)合靜脈切除重建術(shù) 患者進(jìn)行了回憶性分析,發(fā)現(xiàn)患者圍手術(shù)期死亡率3.6%,并發(fā)癥率41.8%, 1、2、3年生存率分別為55.2%、23.1%、14.4%,作者認(rèn)為聯(lián)合腸系膜上門靜脈切除重建術(shù)的平安性是可 以接受的.35M. D. Anderson癌腫中央回憶了 1990- 2002年291例診斷為胰腺

12、癌的患者, 其中110例接受胰十二指腸切除聯(lián)合腸系膜上-門靜脈切除重建術(shù),181例僅接受胰十二指腸切除術(shù).研究發(fā)現(xiàn)兩組的中位生存時(shí)間分別為23.4月和26.5月(P=0.177),需進(jìn)行聯(lián)合靜脈切除術(shù)的胰腺癌患者中位生存期接近僅需進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)胰十二指腸切除術(shù)患者且預(yù)后優(yōu)于因局部血管受侵而未進(jìn)行手術(shù)的患者.36Chua TC等檢索了 19952021年相關(guān)臨床研究,共總結(jié)了 28項(xiàng)回憶性臨床研究總計(jì)1458例患者,其中圍手術(shù)期死亡率4% (0%-17%)、手術(shù)R0切除率75%(14%-100%)、R1切除率25% (0-86%),患者中位生存時(shí)間15月(9-23月).在比擬了聯(lián)合血管切除和單純胰十二

13、指腸切除患者生存時(shí)間的9項(xiàng)臨床研究中發(fā)現(xiàn)兩組患者生存時(shí)間并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.37因此一些醫(yī)療中央已經(jīng)推薦對(duì)于適當(dāng)?shù)幕颊咧?jǐn)慎的進(jìn)行聯(lián)合腸系膜上一門靜脈切除和重建術(shù).基于國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)的報(bào)道并經(jīng)過04、06年全國胰腺外科研討會(huì)的廣泛討論,我國2007版胰腺癌診治指南定義胰頭癌根治性手術(shù)合理切除范圍：1、去除下腔靜脈和腹主動(dòng)脈之間的淋巴、結(jié)締組織；2、去除肝門部軟組織；3、在門靜脈左側(cè)斷胰頸；4、切除胰鉤；5、將腸系膜上動(dòng)脈右側(cè)的軟組織連同十二指腸系膜一并切除；6、假設(shè)腫瘤局部侵犯門靜脈時(shí),在保證切緣陰性的情況下,那么將門靜脈切除一段,進(jìn)行血管重建.5姑息性治療胰腺癌患者根治性手術(shù)切除率低,因此姑息性治

14、療在胰腺癌綜合治療中發(fā)揮重要作用, 以下重點(diǎn)討論和外科相關(guān)性大的胰腺癌姑息性治療.5.1 姑息性胰十二指腸切除術(shù) R1切除來自德國的前瞻性研究1993至2004年共入組167例患者比擬了姑息性胰十二指腸切除術(shù)和膽腸胃腸雙短路手術(shù),發(fā)現(xiàn)兩組患者中位生存時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,而前者的手術(shù)死亡率、并發(fā)癥率均高于后者.38 Heidelberg大學(xué)比擬了 38例R2切除和46例短路手術(shù)患者雖然手術(shù)并發(fā)癥、死亡率前者高于后者,但是術(shù) 后兩年生存率前者為 22.6%略高于后者的10.9% P=0.656.39由于目前尚無足夠證據(jù)表 明姑息性胰十二指腸切除術(shù)可以延長患者生存時(shí)間,所以我國2007版胰腺癌診治指南

15、不推薦其常規(guī)進(jìn)行.65.2 解除梗阻性黃疸的治療對(duì)于不可切除的胰頭癌患者,解除膽道梗阻對(duì)保護(hù)患者肝功能提升生活質(zhì)量至關(guān)重要.今年來隨著內(nèi)鏡和介入技術(shù)的進(jìn)步,非手術(shù)治療在解決膽道梗阻中 得到越來越多的應(yīng)用.有前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)內(nèi)鏡或手術(shù)治療惡性梗阻性黃膽在患者生 存時(shí)間上并無差異,然而前者患者的生活質(zhì)量和醫(yī)療花費(fèi)都低于后者.40因此目前開腹或腹腔鏡膽腸吻合一般僅在內(nèi)鏡或介入方法失敗、反復(fù)支架堵塞或支架置入后膽管炎、病人一 般狀況好預(yù)期生存時(shí)間較長時(shí)進(jìn)行.41胰管梗阻造成的胰管高壓所致的疼痛以及胰腺外分泌功能缺乏目前在臨床中重視缺乏,因此我國2007版胰腺癌診治指南指出在姑息性手術(shù)中附加胰管空

16、腸吻合可解決上述問題.65.3 解除胃輸出道梗阻的治療大約10%到25%的胰腺癌患者會(huì)發(fā)生胃輸出道梗阻gastricoutlet obstruction, GOO 42其原因主要有：腫瘤侵犯腹腔神經(jīng)叢或血管導(dǎo)致的胃十二指腸功 能不全；腫瘤侵犯或外壓導(dǎo)致的十二指腸機(jī)械性梗阻.對(duì)于前者主要應(yīng)用胃腸動(dòng)力藥物治理,而后者目前主要通過內(nèi)鏡放置十二指腸支架或手術(shù)行胃腸吻合術(shù)解決梗阻.來自荷蘭的前瞻 性隨機(jī)對(duì)照研究比擬了放置十二指腸支架與胃腸吻合術(shù)共入組39名患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受胃腸吻合術(shù)組患者術(shù)后并發(fā)癥、再梗阻率均低于放置十二指腸支架組P=0.02, P<0.01.43對(duì)于是否進(jìn)行預(yù)防性胃腸吻合術(shù)臨床

17、中一直存在爭議,近來一些醫(yī)療中央進(jìn)行了相關(guān)的 臨床研究,一項(xiàng) meta分析總結(jié)了美國、中國臺(tái)北、荷蘭的前瞻性臨床研究共218例患者指出不可切除性胰頭癌患者在接受姑息性手術(shù)治療時(shí)如膽腸吻合術(shù)或可能切除患者術(shù)中 探查發(fā)現(xiàn)腫瘤不可切除時(shí)進(jìn)行預(yù)防性胃腸吻合術(shù)可以減少遠(yuǎn)期發(fā)生胃輸出道梗阻的概率并且不增加術(shù)后胃排空障礙等并發(fā)癥. 442021版NCCN胰腺癌治療指南推薦進(jìn)行預(yù)防性胃腸 吻合術(shù),對(duì)于身體一般狀況好預(yù)期生存時(shí)間較長大于3-6月的胰腺癌胃輸出道梗阻患者宜進(jìn)行胃腸吻合術(shù)而對(duì)于身體一般狀況差不能耐受手術(shù)的患者可以通過內(nèi)鏡放置支架或經(jīng)皮內(nèi)鏡胃造口 PEG導(dǎo)管置入.5綜上所述,根治性手術(shù)切除仍是目前胰腺

18、癌患者獲得長期生存的唯一方法.胰腺癌的早 期診斷是根治性手術(shù)的根底,因此胰腺癌高危患者應(yīng)進(jìn)入胰腺診治綠色信道進(jìn)行腫瘤標(biāo)志 物、影像學(xué)、病理學(xué)活檢等檢查.確診為胰腺癌的患者應(yīng)馬上進(jìn)行根治性手術(shù)的可切除性評(píng) 估：可切除患者限期行根治行手術(shù),術(shù)后進(jìn)行包括化療、放療等的綜合治療；可能切除的患 者應(yīng)先進(jìn)行新輔助治療后再行可切除性評(píng)估；不可切除患者直接進(jìn)行姑息治療、綜合治療.隨著影像學(xué)技術(shù)的開展,外科技術(shù)和設(shè)備的提升,相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)的深入,治療理念的更新, 外科治療在胰腺癌的綜合治療中將發(fā)揮更加重要的作用.【參考文獻(xiàn)】1 Jemal A, Siegel R, Ward E,et al. Cancer sta

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