仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研究現(xiàn)場核查指導原則

1、附件 1仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研究現(xiàn)場核查指導原則（征求意見稿）為貫徹落實 國務院辦公廳關于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見 （國辦發(fā) 2016 8 號） ，進一步規(guī)范仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價（以下簡稱一致性評價）研究現(xiàn)場核查要求，保證藥品檢查質(zhì)量，制定本指導原則。一、目的一致性評價研究現(xiàn)場核查主要是對藥學研究情況 （包括處方與工藝研究、樣品試制、體外評價等）進行實地確證，對原始記錄進行審查，確認申報資料真實性、一致性、完整性和數(shù)據(jù)可靠性的過程。二、組織1. 國家食品藥品監(jiān)督管理總局負責全國一致性評價現(xiàn)場檢查的統(tǒng)籌和監(jiān)督管理。2. 國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心（以下簡

2、稱核查中心） 負責指導全國一致性評價現(xiàn)場檢查工作， 并負責組織對境內(nèi)用同一條生產(chǎn)線生產(chǎn)上市并在歐盟、 美國或日本獲內(nèi)研究現(xiàn)場進行核查；對進口仿制藥品的境外研究現(xiàn)場進行抽 查。3. 省級食品藥品監(jiān)督管理部門負責組織對所受理的國內(nèi)仿制藥品的研究現(xiàn)場核查。三、程序（一）國內(nèi)仿制藥品1. 省級食品藥品監(jiān)督管理部門原則上應在接收 / 受理申報資料后 30 日內(nèi)組織研究現(xiàn)場核查，并結(jié)合申請人提交的仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價申請表 、仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研制情況申報表 （附 1） 、 一致性評價申報資料等內(nèi)容制定檢查方案。檢查準備工作完成后，應發(fā)出現(xiàn)場檢查通知，明確檢查員、檢查時間等信息。2. 檢查組

3、一般由23名檢查員組成，至少有一名檢查員具有藥品質(zhì)量控制的實驗室工作經(jīng)驗。 檢查組按照檢查方案開展檢查，并完成仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研究現(xiàn)場核查報告（附 2） 。3. 省級食品藥品監(jiān)督管理部門對研究現(xiàn)場核查報告進行審核。4. 涉及改變處方工藝的，應參照藥品注冊管理辦法的有關要求，提出補充申請，按照仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作程序執(zhí)行。（二）進口仿制藥品1. 涉及境外研究現(xiàn)場的， 核查中心結(jié)合境外檢查工作安排，在當年接收的資料中選擇不低于30%的企業(yè)列入第二年的境外檢查計劃，組織研究現(xiàn)場核查。原則上在每五年內(nèi)，對所有接收資料的企業(yè)的現(xiàn)場檢查覆蓋率達到100%。境外研究現(xiàn)場核查工作參照 境外

4、藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查管理辦法（試行） 組織開展。境外研究現(xiàn)場核查結(jié)束后，核查中心將核查結(jié)果轉(zhuǎn)交一致性評價辦公室。2. 涉及境內(nèi)研究現(xiàn)場的，核查中心一般在收到受理中心轉(zhuǎn)來的申報資料后 30 日內(nèi)組織研究現(xiàn)場核查，并結(jié)合申請人提交的仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價申請表 、仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研制情況申報表 （附 1 ） 、 一致性評價申報資料等內(nèi)容制定檢查方案。 檢查準備工作完成后， 應發(fā)出現(xiàn)場檢查通知，明確檢查員、檢查時間等信息。境內(nèi)研究現(xiàn)場核查的檢查組一般由23名檢查員組成，至少有一名檢查員具有藥品質(zhì)量控制的實驗室工作經(jīng)驗。 檢查組按照檢查方案開展檢查，并完成研究現(xiàn)場核查報告 （附 2） 。核查

5、中心對境內(nèi)研究現(xiàn)場核查報告審核后，轉(zhuǎn)交受理中心。3. 涉及改變處方工藝的，應參照藥品注冊管理辦法的有關要求，提出補充申請，按照仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作程序執(zhí)行。四、基本要求（一）真實性開展一致性評價工作應當堅持誠實守信， 確保申報資料與原始記錄的真實性，禁止任何虛假行為。（二）一致性1. 用于生物等效性研究、 臨床研究、 體外評價的產(chǎn)品生產(chǎn)、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查與所抽樣品的生產(chǎn)、 以及供應市場產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn)處方、生產(chǎn)工藝、原輔料來源、生產(chǎn)車間與設備相一致。2. 涉及處方和生產(chǎn)工藝變更的，應經(jīng)充分的研究和驗證，確保藥品商業(yè)化生產(chǎn)的可行性。（三）數(shù)據(jù)可靠性應當規(guī)范一致性評價過程中的記錄與數(shù)據(jù)的管理

6、， 保證數(shù)據(jù)記錄準確真實、清晰可追溯、原始一致、及時同步記錄、能歸屬到人、完整持久，并且采取必要的措施確保數(shù)據(jù)可靠性。（四）合規(guī)性1. 一致性評價過程應當在藥品質(zhì)量管理體系下開展，并且具有相應的管理規(guī)程，確保工作受控、合規(guī)。2. 一致性評價中涉及的生產(chǎn)和質(zhì)量管理活動， 應當符合 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及相關附錄的要求。五、核查要點（一）處方工藝研究與樣品試制1. 用于生物等效性研究、 臨床研究、 體外評價的產(chǎn)品處方、生產(chǎn)工藝、原輔料來源、生產(chǎn)車間與設備，應與供應市場產(chǎn)品的商業(yè)化產(chǎn)品相一致。 如涉及變更的， 應進行科學的處方工藝研究和驗證，并記錄研究的過程。2. 如涉及工藝及處方研究，是否具有與研

7、究項目相適應的場所、設備和儀器。工藝及處方研究記錄是否有篩選、摸索等試驗過程的具體內(nèi)容， 工藝研究及其確定工藝的試驗數(shù)據(jù)、 時間是否與申報資料一致。3. 如涉及樣品試制，樣品試制現(xiàn)場是否具有與試制該樣品相適應的場所、設備，并能滿足樣品生產(chǎn)的要求。試制樣品的生產(chǎn)、檢驗、質(zhì)量研究與評價過程是否有具體記錄。（二）藥學研究與體外評價1. 體外評價、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及檢驗現(xiàn)場是否具有與研究/ 評價項目相適應的場所、設備和儀器。2. 研究 / 評價期間的儀器設備是否校驗合格， 是否具有使用記錄，記錄時間與研究/ 評價時間是否對應一致，記錄內(nèi)容是否與申報資料一致。3. 用于體外評價、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的樣品批

8、號、研究時間與樣品試制、生產(chǎn)時間的關系是否相對應。4. 所用的對照品 / 標準品是否具有合法來源及來源證明， 如為工作對照品，是否有完整的標化記錄且在效期內(nèi)使用。5. 所用的參比制劑是否具有明確的來源及來源證明，如購買發(fā)票、贈送證明等。是否有參比制劑的包裝標簽、說明書、剩余樣品等。是否有參比制劑的接收、發(fā)放、使用記錄或憑證，是否與實際的研究/ 評價時間一致。6. 質(zhì)量研究各項目以及方法學考察內(nèi)容是否完整，各檢驗項目中是否記錄了所有的原始數(shù)據(jù)， 數(shù)據(jù)格式是否與所用的儀器設備匹配，質(zhì)量研究各項目（溶出度、有關物質(zhì)、含量測定等）是否有完整的實驗記錄、實驗圖譜及實驗方法學考察內(nèi)容。7. 藥物溶出度儀是

9、否有進行機械驗證及性能驗證試驗。（ 1）溶出杯、籃、籃（槳）軸是否符合藥典要求。（ 2 ）是否具備校準的測量工具，如傾角儀、百分表、轉(zhuǎn)速表和溫度計等，是否符合相關的計量要求。（ 3 ）是否對藥物溶出度儀進行機械驗證，如溶出度儀水平度、籃（槳）軸垂直度、溶出杯垂直度、溶出杯與籃（槳）軸同軸度、籃（槳）軸擺動、籃擺動、籃（槳）深度、籃（槳）軸轉(zhuǎn)速、溶出杯內(nèi)溫度等，驗證記錄是否完整。（ 4）是否對藥物溶出度儀進行周期性的機械驗證。（ 5 ）必要時，可對溶出儀的機械性能進行現(xiàn)場考察，已確認其是否滿足藥物溶出度儀機械驗證指導原則的要求。8. 溶出曲線的考察是否包含了以下內(nèi)容：（ 1）檢查參比制劑溶出行為

10、的批內(nèi)和批間均一性。（ 2 ）對于光照、濕度、溫度比較敏感的、以及易氧化的參比制劑，是否檢查了參比制劑溶出曲線的穩(wěn)定性。（ 3）是否采用多種值的溶出介質(zhì)進行溶出曲線考察。（ 4 ）體外溶出試驗方法（含多個溶出介質(zhì)）的專屬性、準確度、 精密度、 定量限、 線性、 范圍和耐用性等是否有驗證數(shù)據(jù)。（ 5）是否采用規(guī)定的評價方法來考察溶出曲線相似性。9. 必要時，可對體外評價（溶出度試驗）進行現(xiàn)場考察，已確認申請人是否能重現(xiàn)申報資料中的比對結(jié)果。10. 體外評價、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的相關數(shù)據(jù)、圖譜是否滿足數(shù)據(jù)可靠性的要求。為保證數(shù)據(jù)真實、可靠、可追溯，是否采取了有效的措施和管理方法防止數(shù)據(jù)的修改、刪除、

11、覆蓋等。（1） 計算機系統(tǒng)的用戶分級管理與權限設置是否合理。（2） 計算機化分析儀器是否開啟審計追蹤功能。（3） 原始電子數(shù)據(jù)是否與申報的紙質(zhì)數(shù)據(jù)一致。（4） 體外評價、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究實驗圖譜是否真實可信；是否有篡改圖譜信息、 一圖多用的現(xiàn)象； 是否存在修改進樣時間，刪除不合格數(shù)據(jù)等問題； 、 、 、等具數(shù)字信號處理系統(tǒng)打印的圖譜是否具有可追溯的關鍵信息 （如帶有保存路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)挖掘名和數(shù)據(jù)采集時間） ，各圖譜的電子版是否保存完好；需目視檢查的項目（如薄層色譜、紙色譜、電泳等）是否有照片或數(shù)碼照相所得的電子文件。（5） 是否制定了相關規(guī)定對數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、 采集、 記錄、 處理、審核、報告

12、、存儲、存檔、銷毀等過程進行管理。（三）委托研究1. 如有委托其他部門或單位進行的研究、試制、檢測等工作， 是否有委托證明材料。 委托證明材料反映的委托單位、 時間、項目及方案等是否與申報資料記載一致。 被委托機構出具的報告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。2. 必要時，應當對被委托機構進行現(xiàn)場核查，以確證其研究條件和研究情況。3. 申請人應當對委托研究的內(nèi)容進行審核，并對申報資料和數(shù)據(jù)負有最終責任。六、判定原則（一） 研究情況及條件經(jīng)實地確證， 以及對研究過程中原始記錄、 數(shù)據(jù)進行審查， 未發(fā)現(xiàn)真實性問題、 且與申報資料一致的，核查結(jié)論判定為“通過” 。（二）發(fā)現(xiàn)以下情形之一的，核查結(jié)論判定為

13、“不通過” 。1. 發(fā)現(xiàn)真實性問題；2. 存在與申報資料不一致；3. 關鍵研究活動、數(shù)據(jù)缺少原始記錄導致無法溯源；4. 存在嚴重的數(shù)據(jù)可靠性問題的；5. 不配合檢查，導致無法繼續(xù)進行現(xiàn)場檢查。6. 1. 仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研制情況申報表2. 仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研究現(xiàn)場核查報告仿制藥質(zhì)量和療效一致性評研制情況中報表藥品名稱接收號劑型規(guī) 格批準文號制#人聯(lián)系人聯(lián)系電話藥 學 研 究研室項日研有機構夕稱班室卻占體系以訐71sl卜日期班室儕主人處方/X 2研究（具體樓座、實驗室）樣品試制質(zhì)量研究體外評價穩(wěn)定性研究研究主要儀器設備型號研究主要儀器設備型號（樣品試制設備對照品/標準品/參比

14、制劑來源批號數(shù)量剩余量藥學研究原料藥/輔料/內(nèi)包材來源批號數(shù)量注冊情況樣品試制ppi+升的口 、邛中日而人目一批勺用世士劌及科ihk成制里使用里主要設備試制地點主要設備試制地點（具體樓座、實驗室）試制原始記錄共頁負責人（簽名）主要檢驗儀器檢驗地點主要檢驗儀器檢驗地點（具體樓座、實驗室）檢驗原始記錄共頁負責人（簽名）聲明本報告表中填寫內(nèi)容和所附資料均屬實。如查后不實之處，本單位負法律責任，并承擔由此造成 的一切后果。申報單位負責人簽名：（申請人公章）隼日 日本表一式四份，其中三份原件，受理省局存一份原件，其余報送國家食品藥品監(jiān)督管理局。仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研究現(xiàn)場核查報告編號藥品名稱接收號劑 型規(guī)格批準文號申請人藥學研究與體外評價被核查單位：核查地點：核查結(jié)果（詳述核查要點各項內(nèi)容與核查中發(fā)現(xiàn)的主要問題）組長簽名核查員簽名被核查單位負責人簽名（公章）處方工藝研究及試制被核查單位：核查地點：核查結(jié)果（詳述核查要點各項內(nèi)容與核查