β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用專家共識

1、,內(nèi)酰胺類抗生素/ B內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用專家共識一、概述革蘭陰性菌是我國細(xì)菌感染性疾病最常見的病原體。近年來，革蘭陰性菌對任內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性不斷增加，最重要的耐藥機(jī)制是細(xì)菌產(chǎn)生各種 任內(nèi)酰 胺酶。任內(nèi)酰胺酶抑制劑能夠抑制大部分 任內(nèi)酰胺酶，恢復(fù)伊內(nèi)酰胺類抗生素的 抗菌活性。因此，&內(nèi)酰胺類抗生素/ 3內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑在臨床抗感染中的地 位不斷提升，已成為臨床治療多種耐藥細(xì)菌感染的重要選擇。目前我國臨床使用的伊內(nèi)酰胺類抗生素/ 3內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的種類和規(guī)格繁多，臨床醫(yī)師對該 類合劑的特點(diǎn)了解不夠，臨床不合理使用問題較突出。為規(guī)范,內(nèi)酰胺類抗生素 / 3內(nèi)酰胺酶抑制劑合

2、劑的臨床應(yīng)用，延緩其耐藥性的發(fā)生和發(fā)展，特制定本共 識。二、主要任內(nèi)酰胺酶及伊內(nèi)酰胺酶抑制劑任內(nèi)酰胺酶是由細(xì)菌產(chǎn)生的能水解 ,內(nèi)酰胺類抗生素的一大類酶。&內(nèi)酰胺 酶種類繁多，有多種分類方法，最主要的分類方法有根據(jù) 伊內(nèi)酰胺酶的底物、生 化特性及是否被酶抑制劑所抑制的功能分類法 （Bush分類法），將伊內(nèi)酰胺酶分 為青霉素酶、廣譜酶、超廣譜伊內(nèi)酰胺酶、頭抱菌素酶和碳青霉烯酶等；根據(jù), 內(nèi)酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物學(xué)分類法（ Ambler分類法），將, 內(nèi)酰胺酶分為絲氨酸酶和金屬酶。目前引用較多的是基于上述2種方法建立的分 類方法。見表1。表1:伊內(nèi)酰胺酶的分類和 3種主要酶抑制

3、劑的作用可被抑制功 分克他能 子舒王要底物拉嚏代表性酶分 分巴維巴類 型坦酸坦1 C頭抱阿素英-AmpC,ACT-1,CMY-2,FOX-1,MIR-12a A青毒素類+青霉素酶2bA青霉素類，窄譜頭抱菌素類+TEM-1 , TEM-2 , SHV-12beA青霉素類，超廣譜頭抱菌素類，單環(huán)酰胺類+TEM-3,SHV-2,CTX-M-15,PER-1,VER-12brA青毒素類-TEM-30,SHV-10,TRC-12berA超廣譜頭抱菌素類，單環(huán)酰胺類-TEM-502cA青霉素類，竣卡西林+PSE-1,CARB-32dD青霉素類，氯嚏四林±±±OXA-1, OX

4、A-102dfD碳青霉烯類±±±OXA-23, OXA-482eA超廣譜頭抱菌素類+CepA2fA碳青霉烯類±±±KPC-2,IMI-1,NMC-A,SME-13B內(nèi)酰胺類（不包括氨曲南。-IMP-1,VIM-1,NDM-1,L1,CcrA（注："+示有抑制作用，“以抑制作用不明確，-”示無抑制作用）超廣譜伊內(nèi)酰胺酶（ESBLs）是由質(zhì)粒介導(dǎo)的能水解青霉素類、頭抱菌素及 單環(huán)酰胺類等 ,內(nèi)酰胺類抗生素的 伊內(nèi)酰胺酶，其對碳青霉烯類和頭霉素類水 解能力弱。這類酶可被任內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦及他哇巴坦等抑制。 ESBL

5、s主要由腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生，以肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、變形桿菌最為 常見。到目前為止，全世界共發(fā)現(xiàn)了 200余種ESBLSo根據(jù)編碼基因的同源性， ESBLs可分為TEM型、SHV型、CTX-M型、OXA型和其他型共5大類型。頭抱菌素酶（AmpC酶）通常是由染色體介導(dǎo)，對第一、二、三代頭抱菌素 水解能力強(qiáng)，但其對碳青酶烯類抗生素和第四代頭抱菌素的水解能力弱，克拉維酸鉀不能抑制其活性，他唾巴坦和舒巴坦有部分抑酶作用， 氯唾西林抑制頭抱菌 素酶作用強(qiáng)。該酶主要存在于腸桿菌屬、檸檬酸桿菌屬、普魯菲登菌屬、粘質(zhì)沙 雷菌屬和摩根菌屬等細(xì)菌。染色體介導(dǎo)的頭抱菌素酶可以被 伊內(nèi)酰胺類抗生素誘 導(dǎo)和選擇。近年

6、來，質(zhì)粒介導(dǎo)的頭抱菌素酶陸續(xù)被報道，主要出現(xiàn)于肺炎克雷伯 菌、大腸埃希菌及沙門菌屬細(xì)菌中，常呈持續(xù)高水平表達(dá)，可通過質(zhì)粒廣泛傳播。 根據(jù)其與染色體介導(dǎo)的頭抱菌素酶的同源性，可分為CMY-2組、CMY-1組、MIR-1/ACT-1 組、DHA-1 組和 ACC-1 組等。碳青霉烯酶是指能水解碳青霉烯類抗生素的一大類,內(nèi)酰胺酶，分別屬于Ambler分子分類中的A類、B類和D類酶。A類、D類為絲氨酸酶，B類為金 屬酶，以鋅離子為活性中心。A類碳青霉烯酶可以由染色體介導(dǎo)，也可由質(zhì)粒介導(dǎo)，前者包括SME、NMC 和IMI酶等，后者包括KPC和GES酶等。KPC酶是近年來腸桿菌科細(xì)菌尤其是 肺炎克雷伯菌對

7、包括碳青霉烯類抗生素在內(nèi)的幾乎所有&內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的最主要機(jī)制，我國最常見的是KPC-2,其對頭抱叱歷和頭抱他呢的水解能力較 弱。A類碳青霉烯酶可部分被克拉維酸所抑制，但不被乙二胺四乙酸（EDTA）所抑制。D類碳青霉烯酶（OXA酶）對苯哇西林水解活性強(qiáng)，主要見于不動桿菌屬 細(xì)菌。包括 OXA-23、 OXA-24/OXA-40、 OXA-48、 OXA-58 和 OXA-51 酶等。 目前臨床應(yīng)用的酶抑制劑對其沒有很好的抑制作用，且不同OXA酶對碳青霉烯類抗生素水解活性不同，&內(nèi)酰胺酶抑制劑的抑酶活性也不同。B類碳青霉烯酶（金屬酶）能滅活青霉素類、頭抱菌素類、碳青霉烯類抗生

8、素，但對氨曲南水解活性弱，不能被&內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制，可被 EDTA或琉基類化合物抑制。常見于銅綠假單胞菌、不動桿菌屬細(xì)菌和腸桿菌科細(xì)菌， 包 括 IMP、VIM、GIM、SPM、SIM、NDM 酶等。&內(nèi)酰胺酶抑制劑能抑制細(xì)菌產(chǎn)生的大部分伊內(nèi)酰胺酶，常與伊內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用，能使抗生素中的&內(nèi)酰胺環(huán)免遭水解，保護(hù) &內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌作用。臨床上常用的 &內(nèi)酰胺酶抑制劑主要有：克拉維酸、舒巴坦、他唾 巴坦，三者均含有&內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)，為不可逆競爭性抑制劑。&內(nèi)酰胺酶抑制劑的出現(xiàn)很大程度上解決了 &內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥問題（

9、表1）。三、主要&內(nèi)酰胺酶的流行情況CHINET耐藥監(jiān)測網(wǎng)和國家衛(wèi)計委細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)的數(shù)據(jù)顯示，近8年來我國ESBLs在大腸埃希菌的發(fā)生率在 50%60%,大腸埃希菌所產(chǎn)ESBLs基因型 90%以上為CTX-M型，各地區(qū)產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌CTX-M型分布有一定差異。 產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌對碳青霉烯類抗生素、 頭抱哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他哇巴 坦的耐藥率均低于15%。肺炎克雷伯菌產(chǎn)生的ESBLs基因型情況與大腸埃希菌 相似，以CTX-M型為主。據(jù)國家衛(wèi)計委細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)分析，2013年我國各地 區(qū)肺炎克雷伯菌的ESBLs檢出率介于15.9%46.7%,而CHINET監(jiān)測16家三甲

10、 醫(yī)院2013年肺炎克雷伯菌 ESBLs檢出率為31.8%。產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌對亞胺培南、頭抱哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唾巴坦的耐藥率分別為 6.0%、17.8%和23.5%據(jù)2013年CHINET耐藥監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗生 素耐藥超過10.0%。我國腸桿菌科中流行的碳青霉烯酶為 KPC-2,在大腸埃希菌、 肺炎克雷伯菌、粘質(zhì)沙雷菌、奇異變形桿菌等等腸桿菌科細(xì)菌中均有發(fā)現(xiàn)，流行 地區(qū)包括浙江、上海、江蘇、湖南、北京、山東等多個省市。由于產(chǎn) KPC-2的 菌株常常同時產(chǎn)生ESBLs和（或）AmpC酶，甚至同時合并有外膜蛋白缺失， 常表現(xiàn)為廣泛耐藥或全耐藥。CHINET

11、近5年數(shù)據(jù)顯示，我國碳青霉烯類抗生素 耐藥鮑曼不動桿菌檢出率從 2008年的49.3%上升至2013年的62.8%,產(chǎn)碳青霉 烯酶OXA-23是介導(dǎo)鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類抗生素耐藥的主要機(jī)制。四、主要&內(nèi)酰胺酶的檢測及耐藥表型根據(jù)不同&內(nèi)酰胺酶水解底物范圍、活性及對酶抑制劑抑酶活性的差異，建 立了多種伊內(nèi)酰胺酶表型檢測方法，其對臨床合理選用抗菌藥物有重要的參考價 值，但其檢測結(jié)果易受多種因素的影響，必要時可采用生物分子學(xué)技術(shù)進(jìn)一步確 認(rèn)酶的類型。1. ESBLs的檢測：目前實驗室通常采用 CLSI推薦的ESBLs初篩和表型確證 試驗，也可采用三維試驗、Etest條、雙紙片協(xié)同

12、試驗、自動化儀器等。ESBLs種類繁多，耐藥表型不一，國內(nèi)大腸埃希菌和克雷伯菌中主要流行CTX-M型，通常對頭抱嚷歷和頭抱曲松耐藥，部分菌株可對頭抱他呢體外敏感，對碳青霉烯 類抗生素、含酶抑制劑復(fù)合制劑頭抱哌酮/舒巴坦鈉和哌拉西林/他唾巴坦敏感率 Mi。2. AmpC酶的檢測：實驗室沒有常規(guī)開展AmpC酶的檢測，具檢測方法主要 有頭抱西丁三維試驗、AmpC酶紙片法、頭抱西丁瓊脂法等，也可以硼酸（30ug/ml）為抑制劑，采用類似于美國臨床和試驗標(biāo)準(zhǔn)化委員會（ CLSI）推薦 的ESBLs檢測方法和判斷標(biāo)準(zhǔn)。產(chǎn)AmpC酶菌株的典型耐藥表型為頭抱叱歷敏 感、頭抱西丁耐藥，部分菌株可同時產(chǎn)ESBLs

13、,造成第四代頭抱菌素頭抱叱歷耐 藥，僅對碳青霉烯類抗生素敏感?？死S酸與三代頭抱菌素或氨曲南對產(chǎn)頭抱菌 素酶細(xì)菌無協(xié)同作用。3. 碳青霉烯酶的檢測：碳青霉烯酶的表型檢測方法主要有兩種：改良 Hodge 試驗和EDTA協(xié)同試驗。改良Hodge試驗不能區(qū)分碳青霉烯酶類型，主要用于檢測腸桿菌科細(xì)菌中的碳青霉烯酶，對 KPC酶靈敏度較和特異性較高，對金屬 酶會出現(xiàn)假陰性，菌株如高產(chǎn) ESBLs或AmpC酶合并外膜孔蛋白丟失，改良 Hodge試驗也會出現(xiàn)假陽性。EDTA協(xié)同試驗用于檢測金屬酶，以 EDTA作為抑 制劑，美羅培南或亞胺培南作為指示藥物， 采用類似于CLSI推薦的ESBLs檢測 方法和判斷標(biāo)

14、準(zhǔn)。產(chǎn)碳青霉烯酶菌株往往對碳青霉烯類抗生素耐藥，對目前臨床使用的含酶抑制劑復(fù)合制劑、廣譜頭抱菌素也常表現(xiàn)為耐藥。五、,內(nèi)酰胺類抗生素/ B內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的組成原則任內(nèi)酰胺類抗生素與/ B內(nèi)酰胺酶抑制劑組成合劑必須考慮組方和配比的合 理性?；窘M成原則如下：（1） 伊內(nèi)酰胺類抗生素與/ 3內(nèi)酰胺酶抑制劑的藥代動 力學(xué)特征基本吻合，如消除半衰期相近和分布相似，兩者在體內(nèi)的有效濃度能共 同維持足夠的作用時間，以發(fā)揮更好的協(xié)同殺菌效果。（2） 伊內(nèi)酰胺類抗生素與酶抑制劑組方后毒理學(xué)試驗表明合劑與單藥相比毒性未顯著增加，并且臨床研究結(jié)果顯示聯(lián)合后不良反應(yīng)無明顯增加。（3）母體和酶抑制劑均需適當(dāng)劑量。

15、 在已 上市的任內(nèi)酰胺類抗生素與/ 3內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑基礎(chǔ)上增加新配比的品種， 必須有充足理由說明現(xiàn)有配比不能完全滿足臨床需要，臨床前和臨床研究結(jié)果證明新配比合劑與已上市配比合劑相比，在有效性或安全性上具有臨床價值的明顯 優(yōu)勢和（或）新配比合劑有特殊適應(yīng)癥范圍等。目前國內(nèi)外臨床上應(yīng)用的主要 任內(nèi)酰胺類抗生素/ -內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑包 括：（1）阿莫西林/克拉維酸（針劑5:1, 口服4:1或2:1）; （2）替卡西林/克拉維 酸（15:1）; （3）氨葦西林/舒巴坦（2:1）; （4）頭抱哌酮/舒巴坦（2:1或1:1）; （5） 哌拉西林/他哇巴坦（8:1）。數(shù)據(jù)來源于各產(chǎn)品說明書及相關(guān)文獻(xiàn)報

16、道， 此5種復(fù) 合制劑的配方符合抑制劑合劑組成的原則、有詳細(xì)的藥物代謝動力學(xué)數(shù)據(jù)（表 2）、詳實的體外藥敏監(jiān)測數(shù)據(jù)及豐富的臨床使用數(shù)據(jù)，成為臨床抗感染治療的重要選擇。表2： 3內(nèi)酰胺類抗生素/ 3內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑藥代動力學(xué)參數(shù)藥物劑量（g）血峰濃度（ug/ml）清除半衰期（h）蛋白結(jié)合率（）腎清除率（%）家辛四林/舒巴坦2/1，靜脈109150/44881/0.7528/387585/7585哌拉西林/他口坐巴坦4/0.5，靜脈298/340.71.2/0.721/2373.8/90/3/0.2，靜脈330/161.2/1.045/256070/3545阿莫四林/克拉維酸250/125mg,

17、 口服5.6/3.41.4/1.120/3060/50頭抱哌酮/舒巴坦1/1，靜脈236.8/130.21.7/170-90/3825/84頭抱哌酮/舒巴坦1/0.5，肌注64.2/19.01.7/170-90/3820-30/90六、主要任內(nèi)酰胺類抗生素/ B內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑特點(diǎn)主要任內(nèi)酰胺類抗生素/ 3內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的共同特點(diǎn)：（1）除舒巴坦 對不動桿菌屬有很強(qiáng)抗菌活性外，其他自內(nèi)酰胺酶抑制劑僅具有微弱的抗菌作用；（2） 任內(nèi)酰胺酶抑制劑對多數(shù)質(zhì)粒介導(dǎo)的 伊內(nèi)酰胺酶有較強(qiáng)抑制作用，與阿 莫西林、氨葦西林、哌拉西林、替卡西林、頭抱哌酮等聯(lián)合后可保護(hù)上述抗生素 不被細(xì)菌產(chǎn)生的滅活酶水解；

18、（3） &內(nèi)酰胺酶抑制劑不增強(qiáng)與其配伍藥物對敏感 細(xì)菌或非產(chǎn)自內(nèi)酰胺酶的耐藥細(xì)菌的抗菌活性；（4）伊內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的抗 菌作用主要取決于其自內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌譜和抗菌活性；（5）伊內(nèi)酰胺類抗 生素和任內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑中兩藥的藥代動力學(xué)性質(zhì)相似，具有協(xié)同抗菌作 用；（6）兩藥聯(lián)合應(yīng)用后不良反應(yīng)無明顯增加。5種主要的任內(nèi)酰胺類抗生素/ 3內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的抗菌活性有一定差 異，表現(xiàn)在：（1）氨葦西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸對腸桿菌科細(xì)菌抗菌活 性總體不如替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他睡巴坦、頭抱哌酮/舒巴坦，尤其對 非發(fā)酵抗菌活性更弱，但氨葦西林/舒巴坦對不動桿菌與較強(qiáng)抗菌

19、活性；（2）替 卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他睡巴坦、頭抱哌酮/舒巴坦均有較強(qiáng)的抗假單胞菌 活性，但哌拉西林/他唾巴坦對嗜麥芽窄食單胞菌活性低，替卡西林 /克拉維酸對 不動桿菌活性差；（3）哌拉西林/他睡巴坦、頭抱哌酮/舒巴坦對腸桿菌屬細(xì)菌抗 菌活性強(qiáng)，但產(chǎn)染色體介導(dǎo)的頭抱菌素酶的腸桿菌科治療期間可能因選擇出高產(chǎn) AmpC酶菌株二導(dǎo)致耐藥發(fā)生；（4）氨葦西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸可用 于敏感革蘭陽性菌感染的治療，但替卡西林 /克拉維酸、哌拉西林/他睡巴坦、頭 抱哌酮/舒巴坦不作為單純革蘭陽性菌感染的治療藥物，頭抱哌酮 /舒巴坦對場球 菌無抗菌活性。5種藥物詳細(xì)的抗菌活性見表3。表3： 3

20、內(nèi)酰胺類抗生素/ -內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的抗菌作用細(xì)菌氨茉西林/ 阿莫西林/克 替卡西林/ 哌拉西林/他 頭抱哌酮/舒巴坦拉維酸克拉維酸u坐巴坦舒巴坦鏈球菌+加氧西林敏感金黃色葡萄球菌+腸球菌+-卡他昊拉國+流感嗜血桿菌+大腸埃布國+克雷伯菌+腸桿菌屬-+銅綠假單胞菌-+嗜麥芽窄食單胞菌-+-+不動桿菌+-+（注：“+”示很強(qiáng)作用，“+示強(qiáng)作用，“+'示較強(qiáng)作用，“+示有作用,-'”無作用。）七、主要任內(nèi)酰胺類抗生素/ B內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用 （一）主要酶抑制劑合劑在常見革蘭陰性菌感染治療中的地位根據(jù)CHINET的耐藥監(jiān)測結(jié)果，我國大型教學(xué)醫(yī)院臨床分離菌中約70%為革蘭陰性

21、菌，在革蘭陰性菌中腸桿菌科細(xì)菌分離比例約60%,非發(fā)酵菌比例約40%,其中常見的為大腸埃希菌、克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、腸 桿菌屬和嗜麥芽窄食單胞菌。1 .在鮑曼不動桿菌感染中的作用：舒巴坦、頭抱哌酮 /舒巴坦、氨葦西林/舒巴 坦、哌拉西林/他坐巴坦、替卡西林/克拉維酸等對不動桿菌均有潛在的抗菌活性， 藥敏結(jié)果提示敏感時均可以使用。2012年CHINET監(jiān)測顯示不動桿菌對頭抱哌 酮/舒巴坦耐藥率33%,對哌拉西林/他睡巴坦耐藥率58.3%,替卡西林/克拉維酸 耐藥率74.9%, 2010年CHINET監(jiān)測顯示不動桿菌對氨葦西林/舒巴坦耐藥率 57.1%。頭抱哌酮與舒巴坦在體外對不動

22、桿菌存在協(xié)同抗菌活性，敏感性優(yōu)于氨 葦西林/舒巴坦。因舒巴坦存在較強(qiáng)的不動桿菌抗菌活性，對于多重耐藥、廣泛 耐藥及全耐藥不動桿菌的治療時含舒巴坦復(fù)合制劑是重要的選擇。治療不動桿菌感染時應(yīng)使用足夠劑量的舒巴坦，我國推薦每天4g,國外推薦對多重耐藥株可加量至每天68g,甚至更高劑量。2 .在銅綠假單胞菌感染中的作用：具有抗假單胞菌活性的酶復(fù)合制劑合劑包 括：哌拉西林/他哇巴坦、替卡西林/克拉維酸、頭抱哌酮/舒巴坦，2012年CHINET 監(jiān)測顯示耐藥率分別為 17.5%、38.3%、19.8%。臨床使用較多的是哌拉西林/他 哇巴坦和頭抱哌酮/舒巴坦，是銅綠假單胞菌所致感染的重要選擇。對于非多重 耐

23、藥銅綠假單胞菌感染或病情較輕的患者可單藥治療，對多重耐藥銅綠假單胞菌 感染或重癥患者常需要與氨基糖甘類或氟唾諾酮類抗菌藥物聯(lián)合使用。3 .在嗜麥芽窄食單胞菌感染中的作用：頭抱哌酮 /舒巴坦、替卡西林/克拉維 酸可用于嗜麥芽窄食單胞菌敏感株所致感染的治療，耐藥率分別為24.4%和15.9%。對于病情較重的患者常需要聯(lián)合治療，臨床應(yīng)用的聯(lián)合治療方案通常以 SMZ-TMP為基礎(chǔ)，聯(lián)合的抗菌藥物可以是敏感的 &內(nèi)酰胺類抗生素/ 3內(nèi)酰胺酶 抑制劑合劑（國內(nèi)多用頭抱哌酮/舒巴坦，國外多用替卡西林/克拉維酸）；亦可選 用唾諾酮類或替加環(huán)素聯(lián)合 &內(nèi)酰胺類抗生素/ 3內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑。4.

24、在腸桿菌科細(xì)菌感染中的作用：&內(nèi)酰胺類抗生素/ -內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑 對腸桿菌科細(xì)菌敏感性良好，有較好臨床療效的是頭抱哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他哇巴坦，耐藥率分別為10.5%?口 8.4%。頭抱哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他哇巴坦 主要用于產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌的治療，對于敏感菌株所致下尿路感染，部分 患者可口服阿莫西林/克拉維酸。對于產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌所致感染，應(yīng)根據(jù) 感染的嚴(yán)重程度選用抗菌藥物；輕中度感染（包括尿路感染、肝膿月中、膽道感染、 腹膜炎、醫(yī)院獲得性肺炎等局部感染）并無繼發(fā)重癥膿毒癥或膿毒性休克時，可 結(jié)合藥敏結(jié)果選用頭抱哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他哇巴坦等，療效不佳時

25、可改為 碳青霉烯類抗生素。（二）肺炎肺炎的抗菌藥物選擇取決于經(jīng)驗性治療時對病原菌的判斷和目標(biāo)治療時對 培養(yǎng)及藥敏結(jié)果的解讀。肺炎的病原菌判斷取決于患者本身的高危因素 （如免疫 抑制、粒細(xì)胞缺乏、抗菌藥物使用情況、機(jī)械通氣）和獲得感染場所的耐藥菌流 行情況。除對經(jīng)驗治療反應(yīng)良好的社區(qū)獲得性肺炎外，肺炎均需充分重視合格下呼吸道標(biāo)本的采集及培養(yǎng)，努力做到經(jīng)驗性治療向目標(biāo)治療的轉(zhuǎn)化。1 .社區(qū)獲得性肺炎：社區(qū)獲得性肺炎的主要病原菌為肺炎鏈球菌，非典型病 原體（支原體、衣原體、軍團(tuán)菌），流感嗜血桿菌，卡他莫拉菌，金黃色葡萄球菌、革蘭陰性桿菌等。社區(qū)獲得性肺炎強(qiáng)調(diào)遵循指南的規(guī)范治療。阿莫西林/克拉維酸、氨

26、葦西林/舒巴坦可以聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類作為沒有銅綠假單胞菌高危因素 的社區(qū)獲得性肺炎的抗菌治療方案。阿莫西林 /克拉維酸的口服劑型可以作為輕 癥社區(qū)獲得性肺炎的初始治療選擇，亦可作為靜脈治療后的序貫治療。2 .醫(yī)院獲得性肺炎：醫(yī)院獲得性肺炎根據(jù)發(fā)病時間分為早發(fā)性（入院 <5（® 機(jī)械通氣<4（和遲發(fā)性（入院5校機(jī)械通氣4d）,兩者的病原菌存在差異。 早發(fā)性醫(yī)院獲得性肺炎的病原菌主要包括腸桿菌科細(xì)菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、加氧西林敏感金黃色葡萄球菌等，阿莫西林 /克拉維酸、氨葦西林/舒巴坦 等可以作為經(jīng)驗性治療的選擇；晚發(fā)性醫(yī)院獲得性肺炎除了需要考慮上述細(xì)菌 外，還需要考慮銅

27、綠假單胞菌、不動桿菌、產(chǎn)ESBLs的腸桿菌科細(xì)菌等，經(jīng)驗性治療常需覆蓋假單胞菌，頭抱哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他哇巴坦單藥或聯(lián)合氨 基糖甘類或唾諾酮類抗菌藥物是重要的選擇。醫(yī)院獲得性肺炎的病原學(xué)判斷除了區(qū)分早發(fā)性和遲發(fā)性肺炎外，還需要考慮多重耐藥菌感染的其他高危因素，包括：所處病房多重耐藥菌流行情況、既往 90d內(nèi)廣譜抗菌藥物治療史、免疫抑制患者。對于有多重耐藥菌感染風(fēng)險的患者， 經(jīng)驗性治療方案應(yīng)參考遲發(fā)性醫(yī)院獲得性肺炎選擇廣譜抗菌藥物。醫(yī)院獲得性肺炎經(jīng)驗性抗菌藥物的選擇， 還應(yīng)考慮患者感染的嚴(yán)重程度，對 于重癥醫(yī)院獲得性肺炎適用降階梯治療策略， 經(jīng)驗性治療時強(qiáng)調(diào)選擇廣譜抗菌藥 物覆蓋可能病原菌

28、，抗菌治療方案參考遲發(fā)性醫(yī)院獲得性肺炎。 但目前醫(yī)院獲得 性肺炎感染嚴(yán)重程度的評估雖尚無明確統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，有觀點(diǎn)認(rèn)為可以參照美國感染病學(xué)會和胸科學(xué)會（IDSA/ATS） 2010年關(guān)于社區(qū)獲得性肺炎嚴(yán)重程度判斷的 標(biāo)準(zhǔn)；亦有學(xué)者認(rèn)為醫(yī)院獲得性肺炎因存在多重耐藥菌感染風(fēng)險均應(yīng)按照重癥感 染適用降階梯治療策略；2012年國際膿毒癥指南將感染患者的病情輕重分為膿 毒癥、重癥膿毒癥和膿毒性休克，對符合重癥膿毒癥和膿毒性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī) 院獲得性肺炎患者應(yīng)強(qiáng)調(diào)降階梯治療策略。3 .結(jié)構(gòu)性肺炎：支氣管擴(kuò)張、慢性支氣管炎急性發(fā)作、慢性阻塞性肺病合并肺炎患者，需要區(qū)分是否有銅綠假單胞菌感染高危因素。 高危因素包

29、括有反復(fù)住院史、90d內(nèi)或頻繁（學(xué)4次/年）抗菌藥物使用史、病情嚴(yán)重一秒用力呼氣容積（FEVi） <30%、糖皮質(zhì)激素使用（潑尼松10mg/d, 2周以上）。無銅綠假單胞菌感染高危因素患者可以選擇唯諾酮類、阿莫西林/克拉維酸等作為治療藥物； 銅綠假單胞菌感染高危因素的患者需要選擇抗假單胞菌頭抱菌素、抗假單胞菌碳青霉烯類、抗假單胞菌 &內(nèi)酰胺類抗生素/ -內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑（主要為頭抱 哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他哇巴坦）單藥或聯(lián)合氨基糖甘類、抗假單胞菌的唾諾 酮類進(jìn)行治療。4 .吸入性肺炎：吸入性肺炎常為需氧菌和厭氧菌的混合性感染，經(jīng)驗性治療 需要覆蓋口咽部常見定植菌。對于社區(qū)發(fā)病

30、的無耐藥菌高危因素的患者，需要覆 蓋鏈球菌及厭氧菌，可以考慮選擇阿莫西林/克拉維酸、氨葦西林/舒巴坦、克林 霉素、頭抱菌素聯(lián)合甲硝唾、莫西沙星等。對于醫(yī)院獲得性肺炎中有吸入因素的 患者，隨著住院時間的延長及抗菌藥物的使用，口咽部定植菌中革蘭陰性菌比例、 非發(fā)酵菌比例增加，抗菌藥物選擇時應(yīng)該遵循醫(yī)院獲得性肺炎的治療原則并強(qiáng)調(diào) 對厭氧菌的覆蓋，頭抱哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他哇巴坦可以作為重要選擇。（三）尿路感染急性單純性膀胱炎、腎盂腎炎的病原菌主要為大腸埃希菌，偶見腐生葡萄球 菌、奇異變形桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、枸檬酸菌屬及腸球菌屬細(xì)菌等。復(fù) 雜性尿路感染的病原菌多為多重耐藥的大腸埃希菌、變形

31、桿菌屬、克雷伯菌屬、 假單胞菌屬和沙雷菌屬等，腸球菌屬及表皮葡萄球菌所致感染亦有所增加。反復(fù) 發(fā)作的尿路感染病原菌可為上述任何一種。孕婦無癥狀菌尿常見病原菌為需氧革 蘭陰性桿菌和溶血葡萄球菌。院內(nèi)尿路感染的病原菌以腸桿菌科細(xì)菌和假單胞菌 屬細(xì)菌為主，革蘭陽性球菌以葡萄球菌屬和腸球菌屬多見。急性單純性膀胱炎、腎盂腎炎均可選用SMZ/TMP、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、頭抱菌素類、多西環(huán)素、唾諾酮類或磷霉素氨丁三醇等治療。住院治療的重度感染患者，可選用氟唾諾酮類、氨葦西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉維酸場基糖甘類、頭抱菌素或抗假單胞菌青霉素等注射劑。如為腸球菌 感染選用氨葦西林/舒巴坦或阿莫西林/克

32、拉維酸聯(lián)合氨基糖甘類，必要時給予萬古霉 素。銅綠假單胞菌感染時給予抗假單胞菌 &內(nèi)酰胺類、酶抑制劑合劑、氟唾諾酮 類或氨基糖甘類，常需聯(lián)合用藥。復(fù)雜性尿路感染根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果選用抗菌藥物門診治療選用口服氟唾諾酮類、頭抱菌素類、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、氨葦西林/舒巴坦等。 重度感染和（或）疑為菌血癥者需住院治療，首先根據(jù)尿液涂片革蘭染色結(jié)果給 予經(jīng)驗治療，選用阿莫西林/克拉維酸、氨葦西林/舒巴坦、哌拉西林/他哇巴坦、 頭抱菌素類、氟唾諾酮類、碳青霉烯類，必要時聯(lián)合氨基糖甘類，而后根據(jù)藥敏 結(jié)果調(diào)整抗菌藥物。留置導(dǎo)尿管者一旦有感染的臨床癥狀或懷疑和肯定合并菌血 癥者，應(yīng)首先拔除

33、或更換留置時間超過 2周的導(dǎo)尿管，并依據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果及藥 敏結(jié)果選用抗生素，經(jīng)驗治療方案同復(fù)雜性尿路感染。（四）腹腔感染腹腔感染幾乎都是多種細(xì)菌引起的混合感染。一般來說。社區(qū)獲得性腹腔感 染細(xì)菌譜相對單純，多數(shù)為革蘭陰性菌、厭氧菌，細(xì)菌耐藥性較低，多為輕中度 腹腔感染；而手術(shù)或醫(yī)療操作相關(guān)的醫(yī)院獲得性腹腔感染細(xì)菌譜復(fù)雜，可為革蘭陰性桿菌、厭氧菌、腸球菌或條件致病菌，細(xì)菌耐藥性相對較高，多數(shù)為重度腹 腔感染，在嚴(yán)重免疫力低下的患者中，念珠菌、凝固酶陰性葡萄球菌感染亦較多 見。近年來，隨著臨床上侵入性診療操作增加、月中瘤放化療及器官移植等免疫力 低下人群增加及長期廣譜抗生素的使用，腸球菌、腸桿菌、

34、非發(fā)酵菌、沙雷菌屬 等耐藥菌株在腹腔感染患者中呈明顯上升趨勢。根據(jù)2010版復(fù)雜腹腔感染診治指南及國家抗微生物治療指南推薦， 對于輕、中度腹腔感染，一般推薦出代頭抱菌素聯(lián)合甲硝唾， 或&內(nèi)酰胺酶抑制 劑復(fù)合制劑，重癥腹腔感染推薦首選碳青霉烯類抗生素或 伊內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合 制劑。與b內(nèi)酰胺類抗生素相比，&內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑能有效覆蓋產(chǎn) &內(nèi)酰 胺酶的革蘭陽性球菌、ESBLs陽性的革蘭陰性桿菌及厭氧菌，更適合于需氧菌和 厭氧菌的混合感染。美國感染病學(xué)會（IDSA）推薦替卡西林/克拉維酸用于輕、 中度腹膜炎及化膿性腹腔感染。國家抗微生物治療指南未推薦其作為腹腔感 染的首

35、選治療。哌拉西林/他哇巴坦、頭抱哌酮/舒巴坦對原發(fā)及繼發(fā)性腹膜炎、 腹腔膿月中及腹腔臟器感染（胰腺感染、膽囊炎、膽管炎）等均具有較好的治療效 果，臨床可作為社區(qū)獲得性及院內(nèi)腹腔感染的首選用藥。（五）血流感染血流感染中，革蘭陰性菌占重要地位，包括大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、不動桿菌等。在高度懷疑菌血癥時，應(yīng)在第一時間給予經(jīng)驗性抗感 染藥物，應(yīng)結(jié)合疾病嚴(yán)重程度、流行病學(xué)、前期治療等選擇能夠覆蓋可能病原菌 及耐藥菌的藥物。目前認(rèn)為對于嚴(yán)重全身性感染、 免疫功能低下、中性粒細(xì)胞缺 乏的患者，應(yīng)經(jīng)驗性覆蓋多重耐藥的革蘭陰性桿菌，如產(chǎn) ESBLs腸桿菌科細(xì)菌、 不動桿菌、銅綠假單胞菌等。碳青霉烯類、頭抱哌酮 /舒巴坦、哌拉西林/他哇巴 坦等酶抑制劑復(fù)合制劑是較好的選擇，進(jìn)一步結(jié)合鑒定結(jié)果調(diào)整抗生素。祛除病 灶是影響血流感染療效及預(yù)后的重要環(huán)節(jié)，它與藥物治療同等重要，應(yīng)盡可能拔除導(dǎo)管，特別是短期留置的導(dǎo)管。（六）粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱我國目前中性粒細(xì)胞缺乏患