間質性肺疾病的支氣管肺泡灌洗檢查

1、間質性肺疾病的支氣管肺泡灌洗檢查支氣管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage ,BAL）是經纖維支氣管鏡獲取下呼吸道主要是肺泡來源的細胞與生化成分，分析探討肺疾病病理學過程的一種比較安全而實用的技術。自從20世紀70年代開始應用BAL的操作技術，還是支氣管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage fluid,BALF）的檢測手段，檢測項目及其應用范圍都有了長足的進步。許多國家的醫(yī)學團體包括我國還先后制定并發(fā)表了指南性意見，規(guī)范了BAL技術操作及BALF實驗室處理過程，使其結果更加標準可靠，從而進一步促進了BAL的發(fā)展和應用，使其作為研究肺疾病的一種檢查手段得到了廣

2、泛的認可。最新發(fā)布的關于結節(jié)病和特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）的診斷和治療的國際性聯(lián)合聲明也將BAL推薦為常規(guī)診斷手段。一、 支氣管支氣管肺泡灌洗的應用指征因為相對無創(chuàng)，沒有明顯的并發(fā)癥，患者容易耐受，所以BAL目前已經成為肺活檢的替代或補充手段，用于各種原因引起的彌漫性實質性肺疾病的臨床診斷、療效判斷與預后評價以及病理和發(fā)展機制的研究。臨床上BAL檢查主要用于感染性原因、非感染性原因（包括免疫性原因和腫瘤性原因）引起的彌漫性實質性肺部疾?。╠iffuse parenchyma lung disease,DPLD）或間質性肺疾?。╥nter

3、stitial lung disrase,ILD）的診斷和鑒別診斷（表6-1）。 在ILD的診斷過程中，BAL結果對于提示或除外某些疾病，縮小鑒別診斷范圍確定具有非常重要的意義。這些疾病主要包括結節(jié)病、外源性過敏性肺泡炎（extrinsic allergic alveolitis,EAA）、閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎（bronchoaliotltis obliterans organizing pneumonia,BOOP）、慢性嗜酸性粒細胞肺炎（chronic rosinophilic pnrumonia,CEP）、特發(fā)性肺纖維化，藥物性肺損傷、結締組織疾?。╟onnective tiss

4、ue disease,CTD）等。如果臨床和功能異常提示ILD，而胸片正常，這時有必要進行BAL，相反BAL結果正常，則可除外某些活動性ILD。 有時候，通過BAL也可以發(fā)現疾病的特征性異常，做出特異性的疾病診斷。這些疾病包括肺孢子菌（pneumocystis pneumonia PCP）、巨細胞病毒（cytomegalovirus ,CMV）性肺炎、肺結核、石棉沉著病、肺出血、肺部腫瘤或癌性淋巴管炎、肺泡蛋白沉積病癥（pulmonary alveolar proteinosis,PAP）、肺朗格漢斯細胞組織增生癥（pulmonary Langerhans cell histocytosis,

5、PLCH）等。表6-1 BAL對不同ILD的診斷價值A BAL（不需要活檢）足以建立診斷的疾?。ǜ呙舾行?，高特異性）a 肺泡蛋白沉積癥b 肺孢子菌肺炎c 支氣管肺癌d 嗜酸性粒細胞性肺炎BBAL結合臨床與HRCT特征足以建立診斷的疾?。ǜ呙舾行?，高特異性）aIPF（中性粒細胞+-嗜酸性粒細胞）b EAA (淋巴細胞、漿細胞和泡沫樣巨噬細胞)c RBILD(含棕褐色顆粒的巨噬細胞)d BOOP (混合性細胞改變，CD4/CD8)e 淋巴管肌瘤?。ǚ闻莩鲅〤BAL+-肺活檢（BALF典型者 ，活檢通常需要）（中度敏感，高度特異）結節(jié)?。馨图毎黾雍虲D/CD比值增加）朗格漢斯細胞組織細胞增生癥

6、（CD增加）DBAL多數時候不具有診斷價值，需要活檢（低敏感性+-低特異性）a Hodgkin 病b 侵入性典霉病二、支氣管肺泡灌洗技術雖然各國關于BAL操作及BALF實驗室處理過程和檢測方法的指南存在一定的差異，2原則基本上一致。1操作前準備與注意事項 操作前的準備與麻醉常規(guī)的纖維支氣管鏡檢查。BAL通常是能過纖維支氣管鏡，在觀察氣管支氣管后，但在其他操作（如活檢或支氣管毛刷）之前進行，以免因為出血造成灌洗回收被污染。當BAL是為了評價非感染性ILD時，如果支氣管鏡檢查發(fā)現支氣管炎癥并伴膿性分泌物時，則需要進行抗生素治療控制感染后，現進行BAL檢查，以免影響B(tài)ALF的實際結果。還需要強調的是

7、進行BAL時，對所選灌洗肺段的支氣管應該常規(guī)使用2%利多卡因進行局部麻醉，以防止咳嗽，但是在進行BAL前又必須吸引清除局部的利多卡因影響細胞回收、活動及功能。此外，適當使用鎮(zhèn)靜劑也有利于患者合作，適當使用膽堿能受體抑制劑可以減低迷走反射和支氣管分泌，這些都有利于增加BAL的回吸收。2. 灌洗部分 纖維支氣管鏡嵌頓于段或亞段是保證灌洗液回吸收訴重要條件。在患者仰臥時，右中葉或左舌葉易于操作及嵌頓，有利于回吸收主，與灌洗下葉比較，回吸收增加20%以上。關于ILD的BAL研究還顯示一個部位的灌洗通常能夠代表全肺并提供足夠的臨床資料。因此，對于ILD患者，常規(guī)采用右中葉或左舌葉作為灌洗部位。然而，對于

8、局灶性病變如腫瘤、肺部感染等，則需要在影像學證實的局部病變部位進行灌洗。3. 灌洗液 通常使用預熱到37度或室溫的無菌生理水進行灌洗。預熱到37度可以減輕咳嗽，增加細胞的回吸收。4. 灌洗和回收 在纖維支氣管鏡嵌頓于報選擇的段或亞段支氣管后，通常使用塑料注射器經活檢孔（或經活檢孔插入的細硅膠管）快速注射等份的無菌生理鹽水，每次20-60ml,重復4-5次，灌洗總量100300ml。臨床上較實用而安全的灌洗量是5*20ml.。少于100ml的灌洗量可能增加灌洗回收液體中的支氣管管腔分泌物混雜。每次灌洗后立刻通過手動回抽輕輕吸引到塑料注射器內或采用25100mmHg 的負壓輕輕吸引到無菌塑料或硅化

9、的玻璃回收容器內。通常第一次回吸收入的量相對較小，總的回收率為40%-70% ?；厥找后w過程中需要注意的是吸引負壓過大可能導致遠端氣管塌陷或氣管黏膜損傷，降低回吸收率或改變BALF的組分?？人?、氣管鏡嵌頓不良可能導致灌洗液體從氣管鏡周圍漏出，影響回吸收?；颊叩募膊顩r、吸煙和年齡也影響回吸收量，當存在阻塞性氣道疾病或肺氣腫時，回吸收明顯降低，甚至低于30%。當BAL的回吸率小于25%時，BALF結果通常不可靠。三、支氣管肺泡灌洗的并發(fā)癥BAL在局麻下通過纖維支氣管鏡進行，相對無創(chuàng)，患者容易耐受，并發(fā)癥的發(fā)生率低，為02.3%，也沒有明顯嚴重的副作用和死亡報道。與之相比，經支氣管肺活檢（TBLB

10、）導致的并發(fā)癥為，死亡率為0.2，外科肺活檢導致的并發(fā)癥為13，死亡率為1.8。BAL的副作用列于表6-2。發(fā)熱是BAL最常見的副作用，常于BAL幾小時后出現，發(fā)生率為0-30。灌洗后是否出現發(fā)熱與灌洗總量有關，如果灌洗總量小于150ml,發(fā)熱的發(fā)生率將小于3%。大量灌洗則增加發(fā)熱的發(fā)生率到30%或更高。其他副作用包括一過性肺泡滲出和肺功能降低，以及偶爾出現于氣道高反應患者的喘鳴和支氣管痙攣。24小時后這些副作用大多消失，嚴重而持續(xù)的并發(fā)癥極其罕見。表62 BAL的副作用發(fā)生形式與時間發(fā)熱 BAL幾小時后出現，發(fā)生率3%-30%，與灌洗總量有關肺泡滲出 表現為段或亞段滲出，多于48小時內吸收消

11、散肺功能損害 FEV1、VC、PEF、aO2的暫時性降低爆裂音 24小時內于灌洗相關肺野出現喘息，支氣管痙攣 1%，多于高敏患者，采用預熱的生理鹽水灌洗可以減少其發(fā)生肺水腫 罕見，有心臟衰竭患者出血 偶有報道，見于凝血功能異?；蜓“宓拖禄颊呔植垦装Y反應 BALF的中性粒細胞計數增加，72小時內恢復 導致副作用發(fā)生的危險因素包括嚴重的肺滲出性病變，明顯的 低氧血癥（PaO2<60mmHg或SaO2<90%）,第1秒用力呼力容積（FEV1）1L或FEV160%預計值，支氣管高反應性，凝血酶原活動度50% ，血小板計數20*10/L，明顯異常的心電圖及其他嚴重的并發(fā)癥。 副作用隨著灌洗

12、量及灌洗肺段的增加而增加，限制灌洗量到最小需要量，通常限制灌洗總量至100200ml,可以減低副作用的發(fā)生。同時，注意仔細操作，嚴密監(jiān)測，尤其對于存在危險因素的患者更應該注意監(jiān)測，使并發(fā)癥減少到最小程度。四、支氣管肺泡灌洗液的實驗室處理為了防止因為巨噬細胞的附壁以及細胞活性喪失或死亡，回收的液體必須收集在塑料或硅化的容器內，并盡可能快地送至實驗室進行及時處理（室溫保持最好不要超過1小時）。將所有回收的液體充分混勻（當每次使用20ml進行灌洗時，第一管回收的液體及細胞占總量比例很小，計入總量內，對結果影響不明顯），觀測性狀（如BALF呈混濁奶白色，提示肺泡蛋白沉積癥，需進行PAS染色。如BAL液

13、呈橘黃色，提示出血，需進行鐵染色），測定液體量，然后經兩層紗布過濾，移去黏液，離心1500rpm*10min.上清液保存于-80-20度 ，待做生化成分分析，但是BALF可溶性成分分析的臨床意義仍然不清楚。因此，到目前為止也沒被推薦常規(guī)用于臨床。細胞沉淀用2mlMBE(含BSA和EDTA的MEM)或Hank液（不含Ca2+, Mg2+）充分混勻后，等分裝在兩個Eppendorf管內，分別用作細胞分類計數和細胞免疫分析。1、細胞總數遭到活性測定 BALF經過離心沉淀制成細胞懸液，從中取樣，通過血細胞計數器（Neubauer細胞計數板）計數BALF細胞數，BALF的細胞總數通常按所有灌洗回收液中的

14、總細胞數1*10表示，或按每毫升灌洗回收液中的細胞數1*10/ml表示。細胞活性通過臺盼藍（typan blue）,染色進行評估，新鮮的BALF細胞活性通常在80%-95%。如果細胞活性小于50%，細胞形態(tài)及功能將明顯地受影響。洗滌過程可能導致細胞總數減低，而細胞活性增加。2、細胞學分類 BALF細胞懸液經過再次離心洗滌后，運用常規(guī)細胞涂片技術或細胞離心涂片技術【每張片（5-20）*10細胞】準備BALF細胞涂片至少3張，以備做特殊需要。細胞涂片空氣干燥后，常規(guī)進行Wright 或 May-Grunwald-Giem-sa(MGG)染色后，于光學顯微鏡下觀察，計數至少600個白細胞求分類百分比

15、，以保證良好的重復性。進行細胞分類計數的同時，半定量估計上皮細胞、紅細胞等，如果上皮細胞比例大于5%，提示BALF中有支氣管成分的混入。除此之外，還要觀察細胞形態(tài)、巨噬細胞內吞噬體、塵埃顆粒、石棉小體、紅細胞片段、細菌、真菌包括孢子菌、CMV包涵體、異形上皮及腫瘤細胞。如果臨床或Wright/MGG染色涂片提示有結核、肺孢子菌感染或肺泡蛋白沉淀癥、肺出血等，則需要進行抗酸染色、甲苯胺藍色、PAS染色或鐵染色等特殊染色，以進一步明確診斷。3、細胞免疫學分析 BALF細胞先后采用MBE和MEM洗滌各3次，最后稀釋至適當的細胞濃度，以作細胞免疫分析。如果是血性BALF，需先進行梯度離心分離淋巴細胞，

16、再進行洗滌離心。通常使用的免疫細胞分析方法包括免疫細胞化學（如過氧化酶抗過氧化酶反應）、免疫熒光或流式細胞儀分析技術，采用這些技術結合克隆抗體技術對BALF淋巴細胞進行亞類分析。五、健康成人的BALF細胞分類與淋巴細胞亞群由于受樣本量的限制及吸煙的影響，文獻中報道的正常BALF細胞分類存在一定的差異。臨床使用的非吸煙與吸煙正常成人的BALF細胞分類死于表6-3，免疫細胞表型列于表6-4。吸煙對BALF產生明顯的影響，回收的灌洗液由于含有較多吞噬焦油的巨噬細胞使得外觀呈現輕度褐色和混濁，巨噬細胞和細胞總數較非吸煙者呈現3-5倍有增加，肺泡巨噬細胞增大，胞漿內有煤焦油產物、脂質、脂質融合體的其他物

17、質組成的包涵體（煙粒包涵體）（圖6-1）。表6-3 健康成人的BALF細胞計數與分類 健康非吸煙者 健康吸煙者細胞總數*10 7+-3 23+-12巨噬細胞淋巴細胞%中性粒細胞%嗜酸性粒細胞%嗜酸性粒細胞%引自表6-4 健康成人的BALF免疫細胞表型健康非吸煙者 健康吸煙者淋巴細胞63-83 63-83淋巴細胞 40-70 20-50淋巴細胞 20-40 30-70CD4/CD8 1.1-3.5 0.5-1.5 NK細胞 2-14 1-11HLA-DRIL2R（CD25）B-細胞朗格漢斯細胞（CD）（細胞計數）引自六、支氣管肺泡灌洗的臨床診斷意義（一）支氣管肺泡灌洗的特異性診斷一些以肺泡充盈為

18、特征的疾病，因為積聚在肺泡的異常物質容易被灌洗出來，所以使得BALF表現具有疾病特異性。依據特征性的BALF結果通?？梢宰龀鎏囟ǖ募膊≡\斷（表6-5），從而可以免除對肺活檢的需要。1、機會性感染 HIV感染或接受免疫抑制治療所致的免疫缺陷患者容易發(fā)生各種機會性肺部感染。BALF可以直接或通過培養(yǎng)顯示特征性病原體，因此BALF對診斷這類機會性感染具有非常重要的意義。BALF診斷細菌性感染的敏感性為60%-90%，診斷結核分枝桿菌、真菌和多數病毒感染的敏感性為70%-95%，診斷PCP的敏感性為90%-95%或更高。 對于PCP ，BALF細胞涂片經Wright 或MGG染色可以顯示特征性的事囊狀

19、結構，這些囊呈空泡樣顆粒，位于輕度嗜堿性無形物質之間。有時，這些囊內含數個（可以高達8個），它們是含DNA的滋養(yǎng)體。嗜銀染色或改良的甲苯胺藍染色可以顯示囊壁，囊呈球形，并有特征性的黑線橫過其表面，大小4-6UM，近似于紅細胞大小（圖6-2）。聚合酶鏈反應（PCR）技術對于PCP檢測具有快速敏感的特點，也在臨床中應用，但是其診斷特異性尚需要進一步研究證實。一個前瞻性研究性通過對例ILD患者的BALF進行PCR檢測，發(fā)現ILD患者中肺孢子菌寄植的陽性率是33.8%。表6-5 具有診斷意義的BALF特征BAL特征 診斷肺孢子菌 肺孢子菌肺炎GMV包涵體 巨細胞病毒性肺炎BALF牛奶樣外觀，顯微鏡下背

20、景 肺泡蛋白沉積癥臟亂，無形細胞殘體，泡沫樣巨噬 肺泡出血綜合征細胞，PAS染色陽性含鐵血黃素沉著的巨噬細胞，吞噬紅細胞片段的巨噬細胞，游離紅細胞腫瘤細胞 惡性腫瘤巨噬細胞內塵埃顆粒 塵埃暴露石棉小體 石棉沉著病嗜酸性粒細胞 25% 嗜酸性粒細胞性肺疾病（鈹）淋巴細胞轉化試驗陽性 慢性鈹病CD1+細胞增加超過BALF細胞總數 朗格漢斯細胞組織細胞的4% 細胞增生癥 異形肺泡 型上皮增生 彌漫性肺泡損壞，藥物毒 性損傷30%-50% 的CMV肺炎病例的BALF細胞內有CMV轉染的特征性細胞（鷹眼細胞）伴典型的核和胞漿包涵體（圖-）。后者診斷CNV肺炎的特異性高，但是敏感性較低。、肺泡蛋白沉積癥

21、BALF呈混濁牛奶樣外觀是肺泡蛋白沉淀癥的特征性表現，以至于在支氣管鏡檢查當時就被考慮之。BALF細胞涂片在光學顯微鏡下表現為臟亂的背景下大量的無形細胞碎片（代表多層結構的髓磷脂樣物質和板層體），特征性的非細胞性卵圓體（由表面活性物質形成的脂蛋白組成）MGG染色呈現為藍色，PAS染色陽性，少數泡沫樣巨噬細胞（圖-）。具有這些特點及與之相應的臨床及影像學表現符合，肺泡蛋白沉淀癥的診斷可以確定，沒有必要進行電鏡檢查證實之，雖然肺泡蛋白沉淀也可有淋巴細胞增加及CD4/CD8比值增加，但是無特異性。3、彌漫性肺泡出血 彌漫性肺出血導致BALF中有大量游離紅細胞、含有紅細胞片段的巨噬細胞以及含鐵血黃素沉

22、著的巨噬細胞，使得BALF呈現血性或粉紅色到橘紅色樣外觀（圖6-5）。特征性表現是隨著灌洗的繼續(xù)，回收的液體顏色逐漸加深。如果出血來自中心大氣道，則是隨著灌洗的進行，顏色逐漸變淡。依據BALF的這些特點足以診斷彌漫性肺泡出血，甚至隱性肺泡出血。急性肺泡出血發(fā)生后的BALF細胞演變過程如下，開始幾小時內，BALF中有大量紅細胞，巨噬細胞正常，48小時內，巨噬細胞內出現黃棕色的圓形紅細胞片段，48-72小時內，巨噬細胞出現含鐵血黃素，鐵染色形成藍色。含鐵血黃素沉著的巨噬細胞在出血48小時后才可能出現。嚴重Golde評分可以對出血進行嚴重度分級（表6-6）。最高分是400分，正常低于20分，20-1

23、00分提示輕度出血，100-300分提示中度出血，300-400分提示嚴重出血。表6-6 肺泡出血的Golde評分含鐵血黃素評分 巨噬細胞胞漿藍染程度0 正常，無藍色1 淺藍2 胞漿呈中度藍色，或少部分胞漿呈厚重藍色3 大部分胞漿深藍色4 胞漿均一的藍黑 *計數200-300個肺泡巨噬細胞，并按照上述方法進行含鐵血黃素評分，計算100個細胞的平均分數。如果所有細胞的含鐵血黃素評分都是4分，這樣，最高分就是400分 內源性出血形成的鐵染色陽性必須與外源性鐵塵吸入所致的鐵沉著病相鑒別，后者的巨噬細胞內一會有圓形的紅細胞片段，而是含有不規(guī)則形成的塵埃。4、嗜酸性粒細胞肺炎 在嗜酸性粒細胞滲出性肺疾病

24、，BALF細胞分類通常顯示嗜酸性粒細胞大于25%。無論急性或慢性嗜酸性粒細胞肺炎，嗜酸性粒細胞的比例都在20%-90%，平均值是46%+-22%，總是高于中性粒細胞計數。淋巴細胞呈現輕到中度增加，可見少數漿細胞。Ghurg-strass綜合征的BALF也表現類似的嗜酸性粒細胞增加。因此，正常的BALF細胞分類通?？梢耘懦人嵝粤＜毎窝缀虶hurg-strass綜合征。高比例的嗜酸性粒細胞偶見于支氣管肺典霉病、特發(fā)性肺纖維化、閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎、肺朗格漢斯細胞組織增生癥、韋格納肉芽腫的支氣管哮喘。嗜酸性粒細胞肺疾病是一組疾病，BALF發(fā)現與相應的臨床象征結合起來可以提供足夠的診斷線索

25、，免除很多病例對外科肺活檢的需要。5、肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥 因為肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥與吸煙關系明顯，所以BALF顯示典型的吸煙者的BALF組成，如細胞總數增加，巨噬細胞內煙粒包涵體，輕度中性粒細胞和嗜酸性粒細胞增加。特征性異常發(fā)現是肺朗格漢斯組織細胞（CD1+)增多，占BALF細胞總數的4%以上。CD1+細胞增多診斷肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥的特異性很高，但是敏感性較低，只有50%。6、慢性吸入性肺炎 在反復發(fā)作的肺炎或非典型肺滲出疾病的鑒別診斷中經常需要考慮胃食管反流性吸入的可能。胃食管反流性吸入的BALF細胞分類顯示淋巴細胞、中性粒細胞和嗜酸性粒細胞增加的混合性改變。蘇丹

26、染色陽性證實這些空泡的脂肪滴。這樣BALF中大量的含脂質體的巨噬細胞高度提示慢性吸入引起的脂質性肺炎。7、肺塵埃沉著病 BALF巨噬細胞含塵埃吞噬顆粒證實有礦物質粉塵的暴露史（圖6-6）。BAL檢查對于粉塵吸入導致的彌漫性肺疾病的診斷具有重要的提示作用，但是只有1/3的石棉暴露者的BALF中可以檢測到石棉小體，因此BAl單獨不能做出肺塵沉著病的診斷，需要與相應的影像學和（或）肺功能改變結合起來診斷肺塵埃沉著病。（二）支氣管肺泡灌洗的輔助性診斷BAL檢查發(fā)現大多數ILD都表現為不同比例組成的淋巴細胞增加、中性粒細胞增加、嗜酸性粒細胞增加或混合細胞性改變。纖維化性肺疾病以中性粒細胞和（或）嗜酸性粒

27、細胞增加為特征，肉芽腫性疾病或藥物誘發(fā)肺疾病以淋巴細胞增加為特征。淋巴細胞增加伴CD4/CD8比值降低可能提示急性外源性過敏肺泡炎、某些藥物誘發(fā)肺疾病的肺疾病、硅沉著病、HIV感染和BOOP，伴CD4/CD8比值正?？赡芴崾窘Y核或Hodgkin病，伴CD4/CD8比值增加并大于3.5則支持結節(jié)病的診斷。因此，BALF正常可以除外下列疾病，如活動性結節(jié)病、外源性過敏性肺泡炎、鈹肺、嗜酸性粒細胞肺炎、肺泡蛋白沉積癥及肺泡出血綜合癥。BALF淋巴細胞分類正?？梢猿饣顒有越Y節(jié)病和外源性過敏性肺泡炎。BALF嗜酸性粒細胞正常除外嗜酸性粒細胞肺炎。盡管BAL檢查對于絕大多數ILD都不具有特異性，但是BA

28、L作為一種相對無創(chuàng)的診斷工具，有助于縮小鑒別診斷范圍，當與臨床征象、HRCT特征和肺生理功能結合起來時，即使沒有肺活檢，做出診斷也是可能的。表6-7 和表6-8和表6-9分別列出了幾種典型ILD的BALF細胞分類異常特征與CD4/CD8比值異常對疾病的提示意義。1、結節(jié)病 90%的結節(jié)病患者4的BSL顯示淋巴細胞性肺泡炎。通?；顒有越Y節(jié)患者的淋巴細胞比例高，高達50%，非活動性結節(jié)病患者的淋巴細胞約30%。有些胸外結節(jié)病臺虹膜睫狀體炎、雖然胸部影像學正常，但是BAL提示肺部累及。事實上，僅有55%的結節(jié)病患者顯示了特征性的CD4/CD8比值增加，15%的患者在診斷時，CD4/CD8的比值低于1

29、.由于CD4/CD8的比值變化很大，因此對其在結節(jié)病的診斷價值的一些爭論。對于CD4/CD8比值增高對結節(jié)病的診斷的敏感性和特異性，有三個獨立小組幾乎得出一致的結論：雖然敏感性低，只有55% ，但是特異性高達95%，其中的一個研究顯示CD4/CD8比值增高對結節(jié)病診斷的特異性甚至高于TBLB。這樣，大約50%的結節(jié)病患者顯示特征性增高的CD4/CD8比值（.），當與相應的臨床征象和典型的胸部影像異常學結合起來，就可以診斷結節(jié)病，從而可以免除這些患者的活檢需要。在Lofgren綜合癥或結節(jié)病的急性階段，CD4/CD8比值增高更明顯，在非活動性結節(jié)病，CD4/CD8的比值常在正常范圍。 在進展或晚

30、期結節(jié)病，還可以見到中性料細胞和肥大細胞增加，但是對于BALF中性粒細胞增加是否提示結節(jié)病患者病情進展，還需要進一步研究證實。 2、外源性過敏性肺泡炎 在各種質性肺疾病中，外源性過敏性肺泡炎是BALF中淋巴細胞增多最顯著的一種疾病，淋巴細胞通常占總數的50%以上，平均50%-70% ，CD4和CD8細胞計數都增加，但是以CD8增加為主，這樣導致CD4/CD8比值降低。其他異常包括中性粒細胞、嗜酸細胞和肥大細胞輕度增高，漿細胞以及HLA-DR陽性表達的T淋巴細胞增多。形態(tài)學異常有淋巴細胞的核皺折和胞漿增多，呈激活狀態(tài)，巨噬細胞泡沫樣改變。正常的BALF細胞分類或單獨的中性粒細胞或嗜酸性粒細胞增加

31、具有很大的排除意義。值得注意的是BAL不能區(qū)別疾病患者和健康的暴露者。多數研究顯示CD4/CD8比值降低，平均0.5-1.0，但是邊界（1.3-1.5）或正常（2.0）或增高（>3.5）的CD4/CD8也有報道。對CD4/CD8比值的這種差異變化的原因還不了解，可能與疾病的表現形式（急性或慢性）、BALF距離最后一次的暴露時間等有關。如有研究報道急性一EAA的CD4/CD8比值較慢性EAA的CD4/CD8比值高，暴露后早期（24小時內）的CD4/CD8比值最高，暴露后7-30天期間，CD4/CD8比值最低?？乖男问剑ㄞr民肺抗原、鳥類抗原等）似乎對CD4/CD8比值無影響。急性發(fā)作的EA

32、A，肺的中性粒細胞滲出可以持續(xù)達周，此后，BALF細胞變?yōu)榱馨图毎黾訛橹鳌Ｈ绻S訪發(fā)現BALF細胞異常持續(xù)存在，提示抗原脫離不完全。一些環(huán)境抗原暴露者雖然無癥狀，也無影像學或肺功能異常，但是他們的血清沉淀抗體陽性，BALF顯示淋巴細胞性肺泡炎。這種亞臨床性肺泡炎的BALF淋巴細胞低于有癥狀者CD4/CD8比值較有癥狀者似乎偏高。跟蹤觀察發(fā)現雖然淋巴細胞性肺泡炎持續(xù)存在，但沒有人發(fā)展為有臨床表現的農民肺。、藥物性肺炎 許多藥物都可以通過毒性損傷或免疫反應引起肺泡上皮損傷和肺部的間質反應性炎癥。BAL檢查可以顯示不同形式的肺泡炎（淋巴細胞性、中性粒細胞性、嗜酸性粒細胞性或混合細胞性）以及彌漫性肺

33、泡出血，最常見的BALF表現是淋巴細胞性肺泡炎伴明顯的CD8細胞增多，與外源性過敏性肺泡炎相似。胺碘酮產生特征的泡沫樣巨噬細胞，與磷脂質病相一致。這種改變也見于胺碘酮治療，但是沒有臨床肺部累及的患者。因此，如果BALF沒有顯示泡沫樣巨噬細胞，則可以排除胺碘酮性肺炎。表6-10列出了不同藥物性肺疾病的BALF改變，從中可以看出許多藥物可以引起相同的BALF改變，同一種藥物可以引起不同形式的病理或改變。因此，BALF對于很多藥物性肺炎不具有特異性，確定診斷需要結合其他臨床資料。、特發(fā)性肺纖維化 IPF是特發(fā)性間質肺炎（idiopathic interstitial pneumonias,IIPs）

34、中最常見的一種類型。IPF的BALF改變通常是中性粒細胞呈中度增加，占10%-20% ，伴有或不伴有嗜酸性粒細胞增加，中性粒細胞增加是嗜酸性粒細胞的2倍。中性粒細胞增加見于70&-90%的IPF患者，伴嗜酸性粒細胞增加見于40%-60%的IPF患者，伴淋巴細胞增加見于10%-20%的IPF患者。由此看來，IPF的BALF表現也變化不定。不僅如此，其他許多纖維化肺疾病都可以有這種改變。因此，BALF檢查對于IPF不具有特異性。但是BALF檢查結果可以提示或除外其他疾病，如惡性腫瘤、嗜酸性粒細胞肺炎等。如果將BALF檢查結果與相應的臨床征象、影像學和肺生理功能改變特征結合起來，也可以比較明

35、確地進行IPF診斷。因此，在ATS/ERA以及我國制定的IPF診治指南中，BAL都被推薦為常規(guī)使用的臨床輔助診斷方法。由于只有不到0%的IPF患者在BALF檢查中顯示單一的淋巴細胞顯著增加，因此，當臨床遇到這種情況時，必須首先排除其他以淋巴細胞增多為主的疾病，如肉芽腫性疾病、結節(jié)病、外源性過敏性肺泡炎、BOOP或NSIP等。隨著近年來對特發(fā)性間質性肺炎的臨床-病理類型認識的不斷深入，也有了少數幾個關于非IPF的IIPs的BALF研究。有限的資料顯示細胞型NSIP的BALF細胞分類以淋巴細胞增加為主，伴有輕度中性粒細胞和嗜酸性粒細胞增加，纖維化型NSIP的BALF細胞分類與IPF/UIP無明顯差

36、異，以中性粒細胞和嗜酸性粒細胞增加為主（表6-11）。BOOP的BALF細胞改變具有混合細胞性特點，通常是淋巴細胞增加，伴中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和肥大細胞中度增加。其他可能的異常包括泡沫樣巨噬細胞，CD4/CD8比值降低和激活（HLA-DR+）的T淋巴細胞增加。BOOP的嗜酸性粒細胞增高程度小于慢性嗜酸性粒細胞肺炎和BALF嗜酸性粒細胞增加，后者通常超過25%。急性間質性肺炎（AIP）則以中性粒細胞明顯增加為特征，偶見淋巴細胞增加。脫屑間質性肺炎（AIP）和呼吸性細支氣管炎性間質性肺疾?。≧BILD）的BALF細胞分類正常，但是有很多內含煙粒包涵體的巨噬細胞。BOOP的BALF改變與細胞型N

37、SIP相似，淋巴細胞增多較明顯，對糖皮質激素的治療反應與預后相對較好。相比較而言，IPF是以中性粒細胞增加伴有或不伴有嗜酸性粒細胞增加為特征，急性間質性肺炎（acute interstitial pneumonia AIP ）則以過度中性粒細胞增加為主，這類IIPsr BALF中淋巴細胞都不高，他們的預后也不好。5、結締組織疾病 結締組織疾病（connective tissue diseases CTD）的肺部改變有多種形式，包括UIP、NSIP、OP等。結締組織疾病相關間質性肺疾?。–TD-ILP）的BALF改變也有多種形式，通常是中性粒細胞增加，伴有或不伴有嗜酸性粒細胞增加，但與IPF比較

38、，這類疾病的淋巴細胞增加更常見。雖然CTD-ILP的BALF改變非常不特異，不具有診斷意義，但是BAL可以提示或除外其他疾病（如藥物性肺毒性損傷、感染、血管炎相關的肺出血和惡性腫瘤），具有比較重要的鑒別診斷意義。另外，對于無影像學和肺功能異常證據的CTD， BALF異?？赡苁荂TD-ILP的首要提示，因此BAL可以發(fā)現CTD相關的亞臨床性肺泡炎。對于有臨床癥狀的CTD-ILP，BALF中淋巴細胞的增加提示預后好，而中性粒細胞或嗜酸細胞或嗜酸性粒細胞增加可能提示疾病進展，然而，目前還不清楚這種亞臨床性肺泡炎是否需要治療，也不清楚這種亞臨床表現的中性粒細胞性肺泡炎或淋巴細胞性肺泡炎能否反映預后。

39、（三）BAL對疾病活動性與預后評價的意義 關于BAL能否評價疾病活動性一直存在爭議。沒有依據證明BAL能夠監(jiān)測疾病過程并指導治療。一般認為BALF中淋巴細胞增加預示對糖皮質激素有較好的反應，預后較好，如NSIP、BOOP等，中性粒細胞和（或）嗜酸性粒細胞增加預示對糖皮質激素的治療反應差，如IPF/UIP。在結節(jié)病，雖然活動性與非活動性結節(jié)病的BALF有些不同，但是也存在相互重疊的現象，目前還沒有研究顯示BAL檢查能夠足夠可靠地提示預后。 總之，目前對于系列的BAL檢查是否能更好地評價疾病的活動性與自然病程還不清楚，需要大規(guī)模的前瞻性研究來證實。表6-7 典型ILD的BALF細胞分類 細胞總數巨噬細胞淋巴細胞中性粒細胞*10% % % %結節(jié)病 16+-17 55+-21 41+-21 3+-5EAA 34+-22 18+-10 78+-10 2+-2IPF 14+-11 66+-23 15+-15 14+-16BOOP 14+-9 39+-19 44+-9 10+-13CEP 18+-22 27+-18 22+-18 6+-6 嗜酸性粒細胞肥大細胞漿細胞泡沫樣巨噬細胞*10% % % %結節(jié)病 1+-1 0.4+-0.5 - -EAA 1+-1 0