分子靶向藥物的不良反應(yīng)及處理方法

1、分子靶向藥物的不良反應(yīng)及處理方法在過去 20 年中，以惡性腫瘤特異性信號通路或分子為治療靶點的分子靶向藥物應(yīng)用日益廣泛，顯著提高了抗腫瘤療效。但在藥物的使用過程中，人們發(fā)現(xiàn)許多分子靶向藥物具有區(qū)別于傳統(tǒng)全身化療藥物的、特異的毒性。對這些毒性反應(yīng)進行預(yù)防處理、早期識別和及時干預(yù)，可以減輕或控制藥物副作用，提高患者治療的耐受性，改善患者的生存質(zhì)量。根據(jù)作用機理，分子靶向藥物大致上可分為小分子激酶抑制劑、大分子單克隆抗體以及多靶點激酶抑制劑等。其毒性反應(yīng)可累及人體的多個系統(tǒng)，包括皮膚、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等。針對不同信號通路的治療藥物，可作用于某一個系統(tǒng)，產(chǎn)生相同或不同的毒性反應(yīng)

2、。一、皮膚毒性許多分子靶向藥物可產(chǎn)生明顯的皮膚毒性反應(yīng)，尤其是表皮生長因子受體（EGFR通路抑制劑（包括單克隆抗體如西妥昔單抗、帕尼 單抗），口服小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）（包括吉非替尼、厄 洛替尼、 ?？颂婺?、拉帕替尼、阿法替尼等）， 以及多激酶抑制劑（如索拉非尼、舒尼替尼等）。二、心血管系統(tǒng)毒性靶向藥物相關(guān)的心臟毒性包括左室射血分數(shù)（ LVEF） 下降、 心衰、心肌缺血，其中以人類表皮生長因子受體 2 （HER2靶向藥物及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF通路抑制劑最為常見。三、曲妥珠單抗及其他HER2靶向藥物所誘發(fā)的心臟毒性曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性區(qū)別于傳統(tǒng)的蒽環(huán)類藥物，表現(xiàn)為無癥狀的LVE

3、FT降，臨床心衰相對少見。帕妥珠單抗、拉帕替尼及TDM1（ado-trastuzumab entansine ）這3種HER2BE向藥物也具有心臟毒性的風(fēng)險，但弱于曲妥珠單抗，在治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌時，同樣是在出現(xiàn)臨床癥狀后復(fù)查LVEF。四、VEGF®路抑制劑的心臟毒性VEGF靶向治療可誘發(fā) LVEF下降，其中以舒尼替尼最為常見，而貝伐珠單抗很少見。在一項回顧性臨床研究中，舒尼替尼相關(guān)的LVEF下降超過28%另一項入組6398例舒尼替尼治療各癌腫患者的薈萃分析中，舒尼替尼誘導(dǎo)相關(guān)的心衰發(fā)生率為4.1%， 其中 CTCAE34級的心衰發(fā)生率為1.5%。五、VEGF®路抑制劑的血管

4、毒性1、高血壓美國國立癌癥研究所（NCI）心血管毒性小組推薦：在治療開始前及治療過程中監(jiān)測血壓；明確并治療基線時的高血壓；維持治療過程中的血壓 140/90 mmHg對于有諸如糖尿病或慢性腎病既往史的患者，由于心血管副作用風(fēng)險高，血壓需要控制得更低。對于降壓藥物沒有最佳的推薦，但非二氫吡啶類鈣拮抗劑能抑制細胞色素P450代謝，而索拉非尼及舒尼替尼部分經(jīng)細胞色素P450代謝，所以要避免使用維拉帕米及地爾硫卓降壓。2、動脈及靜脈血栓形成目前尚無證據(jù)表明，抗 VEGF言號通路的靶向藥物能增加靜脈血 栓栓塞（VTB的風(fēng)險，但是對于治療過程中出現(xiàn) VTE的患者繼續(xù)貝 伐珠單抗治療應(yīng)該因人而異。若能從貝伐

5、珠單抗治療中明確獲益，可同時服用抗凝藥物；若在抗血管生成 TKI治療過程中出現(xiàn)VTE最好 暫停靶向藥物并同時行抗凝治療。3、蛋白尿或腎病綜合征所有的VEGFS向藥物均可并發(fā)蛋白尿，但很少出血且合并大量 蛋白尿，更罕有腎病綜合征。VEGF抑制劑相關(guān)的蛋白尿很少產(chǎn)生時 無臨床癥狀，多在尿液檢查時發(fā)現(xiàn)，且多伴有高血壓，其中21%36%為輕度蛋白尿，CTCAB4級的蛋白尿約為2%抗血管生成TKI相關(guān) 的輕度蛋白尿發(fā)生率也是21%36%， CTCAE 34級的蛋白尿發(fā)生率為6.5% 基礎(chǔ)腎病及高血壓為 VEGFffi向藥物相關(guān)蛋白尿的危險因素， 治療開始前及過程中需要定期復(fù)查尿常規(guī)。尿蛋白2 g/24

6、h,須暫停貝伐珠單抗，若誘發(fā)腎病綜合征，則須停用靶向藥物。在停用抗VEGF物后，尿蛋白明顯減少，但可遺留持續(xù)少量蛋白尿。對于VEGF靶向藥物誘發(fā)的蛋白尿，目前無明確的治療方法，但基于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素受體拮抗劑（ARB類藥物可降低腎小管內(nèi)壓力，進而減輕蛋白尿，同時降低可能的心臟不良事件， 可推薦使用。4、出血VEGF靶向藥物還有一個常見副作用，即增加出血風(fēng)險。輕度的鼻出血最為常見，而約2%3%的患者并發(fā)嚴重的、甚至致死性的出血，如肺鱗癌大咯血、消化道出血、嘔血、 顱內(nèi)出血、鼻出血及陰道出血。有鑒于此，貝伐珠單抗禁用于肺鱗癌及3 個月內(nèi)有出血病史的患者。既往曾有個案報

7、道，肝細胞肝癌并發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者接受貝伐珠單抗治療后出現(xiàn)致死性的顱內(nèi)出血。但后期的數(shù)據(jù)表明，即便是對于非出血性腦轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤的患者顱內(nèi)出血的風(fēng)險也比較低，所以這類患者可接受VEGF卬制劑的治療。六、傷口愈合延遲貝伐珠單抗及抗血管生成TKI 由于抑制血管再生，可致傷口愈合延遲。所以除非特殊情況，一般圍手術(shù)期需停用貝伐珠單抗至少28天；若臨床情況允許，最好在手術(shù)前停用貝伐珠單抗至少4 周或抗血管生成TKI 至少 1 周，并于術(shù)后24 周傷口基本愈合后，再開始用藥。七、肺毒性分子靶向藥物相關(guān)的肺毒性也是比較常見的。EGFR-TKI 及哺乳動物類雷帕霉素靶蛋白（mTOR抑制劑依維莫司可誘發(fā)間質(zhì)性肺

8、炎。EGFR-TKI通過干擾H型肺泡上皮細胞修復(fù)肺泡壁，誘發(fā)肺間質(zhì)纖維化，出現(xiàn)短期內(nèi)急劇加重的呼吸困難，其發(fā)生率約為1%，通常發(fā)生于用藥后前23 周，有基礎(chǔ)肺病及吸煙患者的發(fā)病風(fēng)險會增加，該并發(fā)癥死亡率約33.3%。其他的靶向藥物也可并發(fā)肺毒性，如治療慢性粒細胞白血病及胃腸道間質(zhì)瘤的靶向藥物伊馬替尼可致水鈉潴留、肺水腫；VEGRf號通路的單克隆抗體及小分子 TKI誘發(fā)出血、肺栓塞、肺部腫瘤空洞化；西妥昔單抗、曲妥珠單抗、利妥昔單抗使用時可出現(xiàn)輸液反應(yīng)，并誘發(fā)肺部支氣管痙攣。八、消化道毒性分子靶向藥物相關(guān)的消化道毒性表現(xiàn)為：消化道穿孔、瘺管形成、腹腔膿腫等，多見于抗VEGF單克隆抗體貝伐珠單抗；

9、并發(fā)輕度的腹 瀉、惡心及嘔吐，多見于抗血管生成 TKI。在臨床試驗中，腹瀉的發(fā)生率為30%79%其中3%17% CTCAB4級的嚴重腹瀉。惡心及嘔吐的發(fā)生率分別為30%58%、 10%48%，舒尼替尼發(fā)生率最高，而索拉非尼則最低。長期接受索拉非尼治療的患者，可出現(xiàn)胰腺萎縮，且可并發(fā)胰腺外分泌功能不全及頑固的腹瀉。腹瀉、 惡心嘔吐病癥多經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)。若出現(xiàn)CTCAS4級的嚴重腹瀉需要停藥并調(diào)整劑量。但須強調(diào)一點，索拉非尼及舒尼替尼相關(guān)的惡心嘔吐，應(yīng)避免使用5-羥色胺3 （5-HT3）抑制劑，防止出現(xiàn) QTc間期延長及尖端扭轉(zhuǎn)型室速。消化道穿孔并不常見，但后果嚴重，在行貝伐珠單抗治療的結(jié)直腸癌

10、患者及上皮性卵巢癌患者中最易發(fā)生，其中前者發(fā)生率為1%4%，后者為1.3%3%。對于貝伐珠單抗治療過程中的急性腹痛要予以高度的重視。索拉非尼、舒尼替尼還可誘發(fā)肝功能異常，轉(zhuǎn)氨酶升高、肝功能衰竭及死亡。若舒尼替尼治療過程中出現(xiàn)膽紅素升高 3倍正常 值上限、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST /丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT） >3 倍正常值上限，均須停藥。九、血液系統(tǒng)毒性紅細胞生成異常及骨髓抑制舒尼替尼在治療腎細胞癌的過程中出現(xiàn)了周期性的血紅蛋白變化，若同時缺乏葉酸，可出現(xiàn)巨紅細胞癥。在索拉非尼、貝伐珠單抗及阿西替尼治療中也并發(fā)了紅細胞增多癥，其具體機制尚不明確。在服用抗血管生成TKI 過程中， 尤其是舒尼替尼及索拉非尼，可并發(fā)骨髓抑制，出現(xiàn)白細胞減少及血小板減少。若反復(fù)出現(xiàn)CTCAE34級中性粒細胞減少、超過5 天的白細胞減少以及發(fā)熱性中性粒細胞減少，均須調(diào)整藥物劑量。十、其他毒副作用VEGFR-TKI 可誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)毒性，如可逆性后腦白質(zhì)綜合征(RPLS , 一種少見的臨床影像學(xué)綜合征，常繼發(fā)于腦部毛細血管滲漏，表現(xiàn)為頭痛、意識改變、視