間質(zhì)性肺疾病的診斷與治療

1、間質(zhì)性肺疾病的診斷與治療 間質(zhì)性肺疾病是一組主要累及肺間質(zhì)的復(fù)雜性肺部疾病。其中包括了特發(fā)性肺纖維化、過敏性肺炎、結(jié)節(jié)病、以及結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病等。 近年來，隨著相關(guān)研究課題和大型隨機(jī)對照試驗(yàn)的不斷涌現(xiàn)，一些有望改變間質(zhì)性肺疾病治療現(xiàn)狀的新療法已開始顯現(xiàn)。目前認(rèn)為，對于某些間質(zhì)性肺疾病患者而言，其治療的最好目標(biāo)，可能僅僅是控制癥狀；但對另一些患者而言，則有可能實(shí)現(xiàn)其病情的穩(wěn)定、甚至達(dá)到緩解。 為了對一些可提示為某種具體間質(zhì)性肺疾病的特征性病史和體征加以總結(jié)，并為相關(guān)的非專科醫(yī)生，提供一些間質(zhì)性肺疾病診斷和管理方面的經(jīng)驗(yàn)與建議，來自英國 Portsmouth 市 Alexandra 皇后

2、醫(yī)院的胸部放射科顧問醫(yī)師Wallis 等，在近期的 BMJ 雜志上發(fā)表文章，綜述了間質(zhì)性肺疾病在診斷和管理方面的相關(guān)問題及研究進(jìn)展。 間質(zhì)性肺疾病的發(fā)病率 特發(fā)性肺纖維化是最常見的間質(zhì)性肺疾病。據(jù)估計(jì)，其在英國、歐盟、和美國發(fā)病率，分別為每 10 萬人口 7.44 例、23.4 例和 63 例。特發(fā)性肺纖維化、過敏性肺炎、結(jié)節(jié)病、結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病，是人們在臨床實(shí)踐中最常遇到的間質(zhì)性肺疾病。而其他的間質(zhì)性肺疾病則較為罕見。 間質(zhì)性肺疾病的分類 間質(zhì)性肺疾病是一組具有不同預(yù)后和臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性疾病。其中，許多疾病具有很高的致殘率和死亡率。比如，特發(fā)性肺纖維化患者的中位生存期不足 3 年；

3、急性間質(zhì)性肺炎還可能使患者很快死亡。但也有一些間質(zhì)性肺疾?。ㄈ缃Y(jié)節(jié)病），可以不治而愈。將患者早期轉(zhuǎn)診給?？漆t(yī)生，對于間質(zhì)性肺疾病的準(zhǔn)確診斷、患者預(yù)后、及其適當(dāng)管理策略的實(shí)施等，具有重要意義。 但一項(xiàng)針對特發(fā)性肺纖維化患者的隊(duì)列研究顯示，相關(guān)患者從呼吸困難出現(xiàn)到轉(zhuǎn)診至專家中心的中位數(shù)時(shí)間長達(dá) 2.2 年。該研究還發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)診延遲與患者較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)；而且，這種相關(guān)性與患者的病情嚴(yán)重程度無關(guān)。此外，間質(zhì)性肺疾病的診斷和分類，也會(huì)影響患者進(jìn)入許多目前正在進(jìn)行中的藥物試驗(yàn)的可能性。 間質(zhì)性肺疾病的分類相當(dāng)復(fù)雜（表 1），這反映了其潛在病因及組織病理學(xué)方面的多樣性。雖然大部分的間質(zhì)性肺疾病都是以不同程

4、度的肺間質(zhì)炎癥或纖維化為特征，但也有一些間質(zhì)性肺疾病，如脫屑性間質(zhì)性肺炎、肺泡蛋白沉積癥等，主要表現(xiàn)為肺泡內(nèi)的異常物質(zhì)充盈。 此外，有些間質(zhì)性肺疾?。ㄈ缃Y(jié)節(jié)病），在病理學(xué)上以炎癥表現(xiàn)為主；而另一些間質(zhì)性肺疾?。ㄈ缣匕l(fā)性肺纖維化），則以纖維化為主，并伴有肺結(jié)構(gòu)的廣泛扭曲和肺容積的減少。表 1. 間質(zhì)性肺疾病的簡明分類方法間質(zhì)性肺炎（通常為特發(fā)性） 慢性纖維化：特發(fā)性肺纖維化，特發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎 急性或亞急性：機(jī)化性肺炎，急性間質(zhì)性肺炎 吸煙相關(guān)的：呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺疾病，脫屑性間質(zhì)性肺炎不可分類的結(jié)締組織病相關(guān)的 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，硬皮病，皮肌炎，多發(fā)性肌炎藥物相關(guān)的 氨甲喋呤，博萊

5、霉素吸入暴露 石棉肺，過敏性肺炎，塵肺肉芽腫性疾病 結(jié)節(jié)病，過敏性肺炎家族和其他遺傳綜合征其他罕見的疾病 淋巴管平滑肌瘤病，朗格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥 與間質(zhì)性肺疾病相關(guān)的病因，包括潛在的結(jié)締組織病、職業(yè)或環(huán)境因素暴露（如石棉、毒性藥物、和輻射）等。特發(fā)性間質(zhì)性肺炎是一組主要基于病理發(fā)現(xiàn)分類的、不明原因性間質(zhì)性肺疾病，且于最近才被分為了同一組。特發(fā)性肺纖維化即屬于該組疾病中最常見的一種（見表 1）。而目前，隱源性致纖維性肺泡炎這一術(shù)語，已不再用于描述特發(fā)性肺纖維化。盡管使用了多學(xué)科的分類方法，但一些間質(zhì)性肺疾病仍然難以歸類。例如，在一項(xiàng)隊(duì)列研究中，有 10% 的間質(zhì)性肺疾病仍然無法分類。而這部分

6、患者的預(yù)后較特發(fā)性肺纖維化患者為優(yōu)，且與非特發(fā)性肺纖維化間質(zhì)性肺疾病患者的預(yù)后相當(dāng)。間質(zhì)性肺疾病的評估 雖然呼吸困難是大多數(shù)間質(zhì)性肺疾病的典型癥狀，但該病的早期表現(xiàn)常常缺乏特異性。因此，為了促進(jìn)其早期診斷，有必要提出一些高度提示為該病的索引性指標(biāo)。但在某些情況下，間質(zhì)性肺疾病只能通過胸片上的偶然發(fā)現(xiàn)而被疑及。此外，在轉(zhuǎn)診到專科醫(yī)療機(jī)構(gòu)之前，患者被當(dāng)做感染或肺水腫治療的情況也不少見。所以，當(dāng)患者對抗感染或減輕肺水腫的治療反應(yīng)不佳時(shí)，應(yīng)考慮其為間質(zhì)性肺疾病的可能。1. 癥狀評估詳細(xì)的病史，不僅能為間質(zhì)性肺疾病的診斷提供線索；在某些情況下，其還可以初步確定患者所患疾病的具體類型或病因。表 2 列出了

7、與該病相關(guān)的關(guān)鍵病史。表 2. 提示為間質(zhì)性肺疾病的關(guān)鍵病史間質(zhì)性肺疾病的癥狀：呼吸困難，咳嗽（常為干咳）非特異性癥狀：發(fā)熱，乏力，體重減輕反流性疾病癥狀吞咽困難（結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾?。╆P(guān)節(jié)疼痛，晨僵，眼睛或口腔發(fā)干，皮膚改變，雷諾氏現(xiàn)象，光敏性癥狀（結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾?。┥窠?jīng)系統(tǒng)癥狀，皮疹（結(jié)節(jié)病，結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾?。┭鄄堪Y狀（結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病，結(jié)節(jié)?。┘彝ナ芳韧罚喝缱陨砻庖咝约膊?，炎癥性腸病，和腎臟疾?。ㄈ缛庋磕[性小血管炎）相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)暴露：包括藥物（如呋喃妥因、博萊霉素、氨甲喋呤），職業(yè)（如金屬、木材、或石棉工人），和環(huán)境（如鳥類）暴露患者的個(gè)人特征：包括其年

8、齡，性別，及吸煙狀況等 間質(zhì)性肺疾病最典型的癥狀為呼吸困難。而且，其呼吸困難發(fā)展的時(shí)間軌跡，對于區(qū)分患者的疾病類型，會(huì)有一定的幫助。例如，某些間質(zhì)性肺疾?。ㄈ鐧C(jī)化性肺炎或急性間質(zhì)性肺炎）的呼吸困難，可以快速出現(xiàn)；但更多類型間質(zhì)性肺疾病（如特發(fā)性肺纖維化）的呼吸困難，常常表現(xiàn)為隱襲性出現(xiàn)的進(jìn)程，且發(fā)展時(shí)間往往超過一年。年齡對于患者疾病類型的鑒別也有重要意義。例如，有些間質(zhì)性肺疾?。òㄟ^敏性肺炎、結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾?。?，主要發(fā)生于 50 歲以下的患者。而特發(fā)性肺纖維化患者的 發(fā)病年齡大多介于 60-70 歲之間。 此外，大多數(shù)結(jié)節(jié)病患者的發(fā)病年齡介入 25-40 歲之間，但其在老年人群中也

9、不罕見。如，日本的一項(xiàng)研究就曾發(fā)現(xiàn)，結(jié)節(jié)病的發(fā)病呈雙峰分布，約 30% 的患者是在 50 歲以后發(fā)病。 咳嗽是間質(zhì)性肺疾病的常見癥狀，且常常表現(xiàn)為干咳，并可因胃食管返流的存在而加劇（返流本身也被認(rèn)為是間質(zhì)性肺疾病的發(fā)病因素之一）?；颊呖赡軙?huì)感到全身不適、和身體欠佳。這在那些存在潛在結(jié)締組織疾病和血管炎的患者、及一些結(jié)節(jié)病患者中，更為明顯。此外，相關(guān)患者還可能存在與結(jié)締組織病相關(guān)的癥狀，其中包括雷諾氏現(xiàn)象、干燥癥狀（眼睛干澀、吞咽困難）、指端硬化、關(guān)節(jié)痛等。咯血是間質(zhì)性肺疾病的少見癥狀，其出現(xiàn)，常提示患者存在感染、肺栓塞、腫瘤、或肺血管炎等并發(fā)癥。 對于已知患有結(jié)締組織病的患者，如果其呼吸道癥狀

10、出現(xiàn)加重，應(yīng)將其轉(zhuǎn)至呼吸科專家處尋求幫助。但肺疾病也可能成為那些先前沒有結(jié)締組織病臨床特點(diǎn)患者的首發(fā)表現(xiàn)（如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎），而其關(guān)節(jié)癥狀可能會(huì)較晚出現(xiàn)；所以，對此類患者，尤其是那些 CT 顯示為普通型間質(zhì)性肺炎的患者，需要積極尋找其是否存在結(jié)締組織病相關(guān)的線索。吸煙不僅與特發(fā)性肺纖維化相關(guān)，其與呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺疾病、以及罕見的間質(zhì)性肺疾病（如朗格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥、及脫屑性間質(zhì)性肺炎）等，也存在關(guān)聯(lián)；此外，吸煙還容易造成間質(zhì)性肺疾病與肺氣腫的共存。有回顧性研究發(fā)現(xiàn)，胃食管反流病與肺纖維化的發(fā)病機(jī)制有關(guān)；并提示反流所致的反復(fù)誤吸，可能會(huì)導(dǎo)致間質(zhì)性肺疾病的發(fā)生或加重。所以，對間質(zhì)性

11、肺疾病患者，應(yīng)仔細(xì)詢問其有無胃食管反流病的癥狀，包括其非酸反流等。2. 藥物與相關(guān)危險(xiǎn)因素暴露的評估應(yīng)詳細(xì)了解患者在藥物、職業(yè)、和其他危險(xiǎn)因素方面的暴露史。表 3 列出了與過敏性肺炎相關(guān)的幾種重要職業(yè)和環(huán)境危險(xiǎn)因素。表 3. 與過敏性肺炎相關(guān)的職業(yè)和環(huán)境因素職業(yè)因素1.難以枚舉：其中包括“農(nóng)民肺”（通常為嗜熱放線菌和曲霉菌引起）、和“飼鳥肺”（檢查鴿子、相思鸚鵡、或鸚鵡沉淀抗原）2.其他高風(fēng)險(xiǎn)職業(yè)：包括暴露于動(dòng)物的職業(yè)（如獸醫(yī)、農(nóng)業(yè)）；面包師或磨坊工人；木工或造紙工（包括中密度纖維板制造工）；紡織工人；塑料、油漆、或電子行業(yè)工人，或暴露于任何霧狀有機(jī)化學(xué)品的工人；金屬工人等3.石棉高風(fēng)險(xiǎn)職業(yè)：

12、包括管道工人、電器、建筑、造船、及鐵路相關(guān)工人等（暴露可能發(fā)生在很多年以前）環(huán)境因素1.吸入水霧化的變應(yīng)原，如游泳池、熱水浴缸、空調(diào)機(jī)、加濕器水霧。其內(nèi)的過敏原包括嗜熱放線菌、曲霉菌、肺炎克雷伯菌、和棘阿米巴屬微生物等2.羽絨床上用品：應(yīng)詢問患者是否購置并使用了羽絨被和羽絨枕頭等用品3.家中呈高濕度環(huán)境模式或經(jīng)常在花園內(nèi)接觸堆肥（曲霉菌屬細(xì)菌）很多處方藥、非處方藥、以及非法藥物，都存在肺毒性（表 4）。在開始或確定為患者使用新的相關(guān)藥物時(shí)，應(yīng)該告知患者相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，并注意評估其呼吸道癥狀的發(fā)展?fàn)顩r。藥物所致肺毒性的發(fā)生機(jī)制包括：肺泡受損、并進(jìn)展為纖維化（胺碘酮、博來霉素等），過敏反應(yīng)（氨甲喋呤等

13、），或機(jī)化性肺炎（呋喃妥因等）。表 4. 已知可引起肺毒性的藥物治療類風(fēng)濕性疾病的藥物：氨甲喋呤（即使是長期用藥者，也可以在其劑量或劑型改變后發(fā)生肺毒性反應(yīng)），金制劑，來氟米特，柳氮磺胺吡啶，青霉胺化療藥物：博萊霉素，苯丁酸氮芥，酪氨酸激酶抑制劑（如，伊馬替尼），環(huán)磷酰胺生物制劑：抗腫瘤壞死因子（依那西普，英夫利昔單抗）選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑：西酞普蘭，氟西汀抗生素：呋喃妥因，頭孢菌素類心臟藥物：胺碘酮，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，他汀類藥物其他：滑石粉，非法藥物（包括可卡因、以及用來切割許多藥物的滑石粉），硫唑嘌呤，干擾素任何其他的藥物都有可能引起肺毒性。當(dāng)有疑問時(shí)，可查閱相關(guān)網(wǎng)站鑒于有些

14、此類患者，在停用或改換相關(guān)的藥物后，其肺毒性可完全消退，所以，當(dāng)懷疑患者的間質(zhì)性肺疾病是由藥物所致時(shí)，最好及時(shí)將其轉(zhuǎn)至?？漆t(yī)生處診治，以便及時(shí)停藥或換藥。3. 家族史評估間質(zhì)性肺疾病的發(fā)病機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜。目前已有證據(jù)顯示，遺傳因素和環(huán)境因素的強(qiáng)烈相互作用，與患者的發(fā)病相關(guān)。例如，一些罕見的遺傳綜合征（如 Hermansky-Pudlak 綜合征）和該病的發(fā)生密切相關(guān)；一些間質(zhì)性肺疾病在特定的種族群體中更常見（如黑人結(jié)節(jié)病的發(fā)病率要高于白人族群）；還有些間質(zhì)性肺疾病具有家族性等。家族性間質(zhì)性肺炎是指，患者家族中有兩個(gè)或更多的家庭成員患有某種特發(fā)性間質(zhì)性肺炎。據(jù)研究，有 40% 以上此類家庭中的受累

15、成員，存在多種類型的纖維化，表明其具有同樣的遺傳易感性。此外，至少有 20% 的特發(fā)性肺纖維化患者存在相關(guān)的家族史。對間質(zhì)性肺疾?。ㄓ绕涫翘匕l(fā)性肺纖維化）遺傳基礎(chǔ)的認(rèn)識(shí)，具有重要臨床意義。其或?qū)⑹瓜嚓P(guān)疾病的臨床基因檢測、及其前瞻性篩查，成為可能。4. 體征評估 雙側(cè)肺底部細(xì)小的吸氣末爆裂音，是間質(zhì)性肺疾病患者肺部檢查時(shí)的最典型體征，但肺部聽診也可能有其他的發(fā)現(xiàn)。例如，過敏性肺炎伴發(fā)毛細(xì)支氣管炎的患者，可出現(xiàn)高調(diào)的吸氣末哮鳴音。朗格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥、及淋巴管平滑肌瘤病等合并囊性肺疾病的患者，可能出現(xiàn)氣胸體征。結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病、及淋巴管平滑肌瘤病患者，有時(shí)可出現(xiàn)胸腔積液（結(jié)節(jié)病患者偶

16、爾也會(huì)出現(xiàn)）特征。而類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，有時(shí)可聞及胸膜摩擦音。此外，盡管結(jié)節(jié)病患者的病情有時(shí)很嚴(yán)重，但其胸部體征往往相對較少。間質(zhì)性肺疾病患者還可有多種肺外體征存在。據(jù)研究，杵狀指可見于半數(shù)以上的特發(fā)性肺纖維化患者，且常與患者較差的預(yù)后相關(guān)。但其也可見于其他的間質(zhì)性肺疾病，如脫屑性間質(zhì)性肺炎、或存在肺癌等并發(fā)癥的患者。結(jié)節(jié)病患者一旦出現(xiàn)杵狀指，常表示其存在進(jìn)行性加重的嚴(yán)重肺纖維化。 一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，患有結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病的白人患者，具有較高的肺動(dòng)脈高壓發(fā)生率。其相關(guān)的體征包括，明顯的肺動(dòng)脈和肺靜脈波動(dòng)、第二心音增強(qiáng)、二尖瓣和三尖瓣聽診區(qū)的反流性雜音、以及外周水腫等。此

17、外，有些間質(zhì)性肺疾病具有更高的心臟受累風(fēng)險(xiǎn)，其中包括結(jié)節(jié)?。ㄐ募〔『喜鲗?dǎo)障礙）和結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾?。ㄐ募⊙住⑿陌?、心包積液）等。結(jié)締組織病和風(fēng)濕病所致的肺纖維化患者，可存在多種皮膚方面的表現(xiàn)。此外，結(jié)節(jié)病患者的結(jié)節(jié)性紅斑、皮肌炎患者的淡紫色皮疹、以及硬皮病患者的鈣質(zhì)沉著癥等，在臨床上也較常見。表 5 列出了間質(zhì)性肺疾病患者的其他查體表現(xiàn)。表 5. 間質(zhì)性肺疾病的關(guān)鍵體征雙肺底部吸氣末的爆裂音（纖維化）吸氣性哮鳴音（過敏性肺炎）杵狀指胸腔積液（結(jié)締組織病，淋巴管平滑肌瘤病，結(jié)節(jié)?。┓蝿?dòng)脈高血壓（特別是結(jié)締組織病）：可見肺動(dòng)脈（A）和肺靜脈（V）波動(dòng)，三尖瓣或肺動(dòng)脈瓣返流雜音，外周水腫

18、關(guān)節(jié)炎（結(jié)締組織病，結(jié)節(jié)病）皮膚體征：結(jié)節(jié)性紅斑（結(jié)節(jié)?。?，雷諾現(xiàn)象/指端硬化/毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（系統(tǒng)性硬皮?。┝馨徒Y(jié)腫大和肝脾腫大（結(jié)節(jié)病）神經(jīng)系統(tǒng)體征（結(jié)節(jié)病，血管炎，結(jié)締組織?。┭鄄矿w征（結(jié)節(jié)病，結(jié)締組織?。┐送猓ㄟ^查體，還可以對患者的病情嚴(yán)重程度（以紫紺程度為特征），做出初步的判斷。輔助檢查的選擇1. 初步的輔助檢查對于懷疑為間質(zhì)性肺疾病的患者，應(yīng)及時(shí)將其轉(zhuǎn)至專家服務(wù)中心就診。但基層醫(yī)生在轉(zhuǎn)診前，可以先做一些初步的輔助檢查，以便于相關(guān)專家對患者的病情及并發(fā)癥，做出快速的診斷與評估。常規(guī)的血液檢查，可以為醫(yī)生提供支持其炎癥或合并因素的證據(jù)，如結(jié)節(jié)病患者的高鈣血癥等。英國胸科協(xié)會(huì)指南建議，

19、應(yīng)將全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、尿素和電解質(zhì)檢測、肝功能試驗(yàn)、血鈣水平、血沉和 C 反應(yīng)蛋白檢測等，作為相關(guān)患者初步的輔助檢查。而其他輔助檢查的選擇，一般應(yīng)根據(jù)患者的臨床狀況，由間質(zhì)性肺疾病?？漆t(yī)生來安排。尿液分析對于懷疑為血管炎的患者很有幫助。間質(zhì)性肺疾病患者在社區(qū)醫(yī)院進(jìn)行肺功能檢查時(shí)，可表現(xiàn)為限制性通氣障礙，但其也可能表現(xiàn)為正?；蜃枞酝庹系K。這是因?yàn)?，許多肺氣腫患者也可出現(xiàn)纖維化，而這 2 種具有截然不同生理影響疾病的共存，對患者肺功能的影響很難確定。但有研究認(rèn)為，肺氣腫與纖維化并存患者，更容易出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓。所以，在社區(qū)醫(yī)院進(jìn)行的肺功能檢查，對于患者鑒別診斷的意義不大。2. 影像學(xué)檢查(1) 胸部

20、 X 線拍片：胸片診斷間質(zhì)性肺疾病的敏感性與特異性均很差，但作為一個(gè)簡便易行的檢查手段，其在確定患者潛在疾病的線索方面，仍具有不可忽視的作用。對系列胸片的復(fù)習(xí)，有助于明確患者是急性還是慢性病程。病變在肺內(nèi)的分布模式（如上肺或下肺為主），有助于識(shí)別某些特定的疾病或其潛在的病因，如石棉胸膜斑等。此外，胸片還有助于肺水腫或肺部感染的排除、以及惡性腫瘤等并發(fā)癥的篩查。特發(fā)性肺纖維化的典型胸片，多表現(xiàn)為網(wǎng)格狀改變和肺容量的降低（圖 1）。圖 1. 胸片顯示特發(fā)性肺纖維化患者的肺容量降低和網(wǎng)格狀改變（*）(2) 高分辨率 CT：目前，高分辨率 CT 是疑似間質(zhì)性肺疾病患者的標(biāo)準(zhǔn)輔助檢查。在某些情況下（例如

21、有病史支持），該項(xiàng)檢查可以為醫(yī)生提供明確的診斷，而不需進(jìn)行經(jīng)支氣管鏡或手術(shù)活檢。 特發(fā)性肺纖維化患者的高分辨率 CT 檢查結(jié)果，多表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎的肺纖維化模式，常并伴有蜂窩狀改變。而這類蜂窩狀改變，主要是因?yàn)猷徑闻菔艿嚼w維化破壞后，繼發(fā)了遠(yuǎn)端細(xì)支氣管的囊狀擴(kuò)張所致。但普通型間質(zhì)性肺炎并非是特發(fā)性肺纖維化的獨(dú)有表現(xiàn)，其在結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病、石棉肺、和結(jié)節(jié)病等其他間質(zhì)性肺疾病中也可見到。此時(shí)，患者的臨床特征及其相關(guān)的影像學(xué)表現(xiàn)，如石棉肺患者的胸膜斑塊、硬皮病患者的食管擴(kuò)張等，或有助于區(qū)分其潛在的病因。 放射科醫(yī)生可能將相關(guān)病變在高分辨率 CT 上的表現(xiàn)模式，描述為以下類型，即：典

22、型的普通型間質(zhì)性肺炎、可能的普通型間質(zhì)性肺炎、或非典型的普通型間質(zhì)性肺炎，這些分型對于臨床醫(yī)生的決策會(huì)有一定的幫助。圖 2 給出了臨床最常見間質(zhì)性肺疾病，在高分辨率 CT 上的典型表現(xiàn)。圖 3、圖 4 分別為普通型間質(zhì)性肺炎、和非特異性間質(zhì)性肺炎的典型 CT 圖像。圖 2. 幾種最常見間質(zhì)性肺疾病在高分辨率 CT 上的典型表現(xiàn)（簡圖）。上 1 格，特發(fā)性肺纖維化之普通型間質(zhì)性肺炎：下肺為主的胸膜下網(wǎng)格狀改變、牽引性支氣管擴(kuò)張、以及伴有少量磨玻璃影的蜂窩狀改變。上 2 格，非特異性間質(zhì)性肺炎：下肺為主的胸膜下磨玻璃樣改變和細(xì)網(wǎng)狀改變、在纖維化期可伴有牽引性支氣管擴(kuò)張，通常無蜂窩狀改變。上 3 格

23、，過敏性肺炎：急性型表現(xiàn)為，小葉中心性或局域性的磨玻璃影和空氣潴留（馬賽克衰減征），慢性型表現(xiàn)為，網(wǎng)格狀的纖維化改變、牽引性支氣管擴(kuò)張、可能存在蜂窩狀改變。下 2 格，結(jié)節(jié)?。嚎v隔和雙肺門淋巴結(jié)腫大、肺部淋巴周圍型微結(jié)節(jié)（perilymphatic nodularity）；如有纖維化存在，多位于肺門周圍、呈塊狀或蜂窩狀）。下 1 格，機(jī)化性肺炎：結(jié)節(jié)或?qū)嵭杂埃ǔ樾∪~周圍型，變異性較大。圖 3. 一位特發(fā)性肺纖維化患者的軸位 CT 掃描圖像。顯示肺纖維化伴胸膜下蜂窩狀改變（A）、和牽引性支氣管擴(kuò)張（B），為普通型間質(zhì)性肺炎的典型表現(xiàn)。圖 4. 一位非特異性間質(zhì)性肺炎患者的軸位 CT 掃描圖像

24、。顯示磨玻璃影（A）、和牽引性支氣管擴(kuò)張，無蜂窩狀改變。3. 其他?？萍墑e的輔助檢查相關(guān)患者應(yīng)接受包括氣體交換指標(biāo)在內(nèi)的全面性肺功能檢查。這類檢查的系列結(jié)果，將有助于評估患者對于治療的反應(yīng)，及其病情的進(jìn)展。因此，其臨床價(jià)值通常要高于靜態(tài)肺容量評估的價(jià)值。間質(zhì)性肺疾病患者肺功能檢查的典型模式是限制性通氣障礙；但一些吸煙者可能共存有氣道疾病，因而，在這些患者中，限制性通氣障礙并不常見。此外，結(jié)節(jié)病患者也可能因支氣管受累，而表現(xiàn)為阻塞性通氣障礙模式。特發(fā)性肺纖維化患者基線時(shí)較低的氣體交換指標(biāo)，提示其預(yù)后較差。六分鐘步行試驗(yàn)可以為患者的肺康復(fù)治療，提供一個(gè)有用的基線指標(biāo)；并有助于特發(fā)性肺纖維化患者疾病

25、嚴(yán)重程度、及其長期預(yù)后的評估。其他的輔助檢查，可根據(jù)患者的疑似診斷來作出安排。例如，相關(guān)的血清學(xué)試驗(yàn)有助于確定過敏性肺炎、潛在或新發(fā)結(jié)締組織病患者，對于變應(yīng)原的反應(yīng)（表 6）。表 6. 進(jìn)一步的血清學(xué)檢測。ANCA = 抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體血清學(xué)標(biāo)志物意義類風(fēng)濕因子、抗核抗體Jo-1和Scl-70結(jié)締組織病特異性血清IgG抗體過敏性肺炎肌酸激酶、肌紅蛋白肌炎免疫球蛋白免疫缺陷性疾病胞漿型ANCA、核周型ANCA、抗腎小球基底膜抗體血管炎然而，對于過敏性肺炎患者的變應(yīng)原激發(fā)試驗(yàn)，一般不需要進(jìn)行，其也不屬于該病的標(biāo)準(zhǔn)輔助檢查。間質(zhì)性肺疾病的確診方法在目前，間質(zhì)性肺疾病的標(biāo)準(zhǔn)診療團(tuán)隊(duì)，應(yīng)該是一個(gè)由呼

26、吸內(nèi)科醫(yī)生、胸部放射學(xué)家、病理學(xué)家、和?？谱o(hù)士等組成的多學(xué)科小組。通常，其典型的診斷策略是確認(rèn)間質(zhì)性肺疾病的存在；在可能的情況下，確立相關(guān)的診斷（重點(diǎn)是排除其潛在的病因）、疾病的階段、并討論其處理目標(biāo)（圖 5）。圖 5. 間質(zhì)性肺疾病的診斷流程有些患者的病情更為復(fù)雜，即使經(jīng)過了多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的集體討論，也難以取得一個(gè)令人自信的診斷。在這種情況下，應(yīng)考慮其通過支氣管鏡或外科手術(shù)進(jìn)行肺活檢的獲益 / 風(fēng)險(xiǎn)比。為了制定合理的治療策略，診斷團(tuán)隊(duì)設(shè)法為患者拿出一個(gè)其間質(zhì)性肺疾病類型方面的有效診斷（working diagnosis）是很有必要的。但并不是所有患者的診斷，都需要經(jīng)組織學(xué)確認(rèn)；這對于那些臨床和影

27、像學(xué)特點(diǎn)吻合的患者來說，更是如此。此外，發(fā)病時(shí)年齡較高的患者，被診斷為特發(fā)性肺纖維化的可能性也相應(yīng)增加。1. 支氣管鏡檢查經(jīng)支氣管鏡檢查獲取的標(biāo)本，可用于排除感染、進(jìn)行細(xì)胞學(xué)分類或組織學(xué)評估。該檢查的安全性較高，經(jīng)支氣管鏡活檢后的主要并發(fā)癥為氣胸或出血。單純的支氣管肺泡灌洗液細(xì)胞學(xué)分類檢查，一般不具有診斷價(jià)值。但如果其內(nèi)的淋巴細(xì)胞增多，則支持患者可能為過敏性肺炎或結(jié)節(jié)病。此外，支氣管肺泡灌洗液還可用于對惡性腫瘤細(xì)胞進(jìn)行篩查。美國胸科協(xié)會(huì)建議使用高分辨率 CT，來選擇患者的合適活檢部位。據(jù)研究，支氣管內(nèi)活檢或經(jīng)支氣管活檢，有助于結(jié)節(jié)病的診斷。但因其所能取得的標(biāo)本太小，所以，在其他間質(zhì)性肺疾病的病

28、理分類診斷、及肺纖維化的診斷方面，這類活檢的價(jià)值有限。經(jīng)支氣管鏡活檢不是疑似特發(fā)性肺纖維化患者的適應(yīng)癥。但有些疑似特發(fā)性肺纖維化的患者，可能需與慢性過敏性肺炎進(jìn)行鑒別，在這種情況下，支氣管肺泡灌洗常有重要的鑒別診斷價(jià)值。2. 外科肺活檢外科肺活檢可以為區(qū)分間質(zhì)性肺疾病的具體類型，提供適當(dāng)?shù)脑\斷標(biāo)本。但值得注意的是，即使是由專業(yè)的病理學(xué)專家對相關(guān)標(biāo)本進(jìn)行評估，其得出的診斷結(jié)果，在不同專家、或同一專家自身之間，也可能存在很大的變異。在擬行外科肺活檢前，必須先評估其獲益 / 風(fēng)險(xiǎn)比。這對于那些易發(fā)生呼吸困難、病情加重、肺動(dòng)脈高壓、和其他合并癥的患者，更是如此。一項(xiàng) Meta 分析顯示，開胸肺活檢、或

29、經(jīng)電視胸腔鏡手術(shù)肺活檢后的 30 天死亡率，分別為 4.3%、和 2.1%。這意味著，在建議患者接受外科肺活檢前，臨床醫(yī)生一定要經(jīng)過慎重的思考。盡管外科肺活檢的死亡率會(huì)隨著患者年齡的增加而增加。但有些類型的間質(zhì)性肺疾病，只有經(jīng)過外科肺活檢才有可能獲得確診。間質(zhì)性肺疾病的治療間質(zhì)性肺疾病的治療目標(biāo)，取決于患者疾病的類型、及其臨床表現(xiàn)。目前，許多間質(zhì)性肺疾病（如特發(fā)性肺纖維化）的治療目標(biāo)，只能是減緩或穩(wěn)定其疾病的進(jìn)展。但也有一些間質(zhì)性肺疾?。ㄈ绾粑约?xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺疾?。?，具有自限性，并可能完全康復(fù)。約 10% 的間質(zhì)性肺疾病是不可分類的。對于這部分患者，應(yīng)由多學(xué)科的診療團(tuán)隊(duì)為其做出工作診斷，

30、并明確其務(wù)實(shí)的治療和監(jiān)測方法。此外，相關(guān)治療計(jì)劃中還應(yīng)包括支持療法、肺康復(fù)、對癥治療（如鎮(zhèn)咳、抗焦慮等）、及供氧等方面的內(nèi)容。1. 常見類型間質(zhì)性肺疾病的治療概要（1）特發(fā)性肺纖維化在臨床實(shí)踐中，特發(fā)性肺纖維化約占到所有間質(zhì)性肺疾病的半數(shù)以上；而且，其預(yù)后比惡性腫瘤更糟。該病以往的治療策略，包括糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、三聯(lián)治療（強(qiáng)的松、硫唑嘌呤、和 N- 乙酰半胱氨酸）、或 N- 乙酰半胱氨酸單藥治療等，均已被證明是無效或有害的。例如，一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，N- 乙酰半胱氨酸對于特發(fā)性肺纖維化的療效，并不優(yōu)于安慰劑；因此，其已不再是治療該病的推薦選項(xiàng)。但 N- 乙酰半胱氨酸和其他粘液溶解劑，有時(shí)

31、仍被用作患者祛痰時(shí)的輔助治療。目前，有關(guān)特發(fā)性肺纖維化新治療方案的藥物試驗(yàn)正在不斷涌現(xiàn)。有些該病患者或能因?yàn)檫M(jìn)入了此類試驗(yàn)而受益，進(jìn)而使其難以控制的肺功能下降速率有所減緩。吡非尼酮是目前在英國唯一獲批用于該病治療的藥物，并已獲得了美國國家衛(wèi)生研究院和卓越護(hù)理機(jī)構(gòu)（NICE）的認(rèn)可。NICE 建議將其用于那些肺活量介于 50%-80% 預(yù)計(jì)值之間的患者。但該藥價(jià)格昂貴，應(yīng)用時(shí)需進(jìn)行肺功能監(jiān)測。其副作用包括惡心、消化不良、疲勞、和光敏性等。隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，該藥不能逆轉(zhuǎn)患者的肺纖維化，但能延緩其肺功能測試時(shí)的肺功能下降速率。此外，來自新近臨床試驗(yàn)的證據(jù)表明，吡非尼酮還能使患者的死亡率出現(xiàn)中等程度的

32、下降。根據(jù) NICE 指南（該指南在英國和世界各地均被廣泛采用）的建議，如果患者的肺功能在一年的治療時(shí)間內(nèi)，較基線時(shí)降低了 10% 或更多，即應(yīng)停止其吡非尼酮治療。尼達(dá)尼布（Nintedanib）是一種新近獲批的胞內(nèi)酪氨酸激酶抑制劑，具有抗纖維化和抗炎特性。臨床試驗(yàn)表明，該藥也可延緩特發(fā)性肺纖維化患者的肺功能下降速率，且效果與吡非尼酮類似。但其目前還沒有獲得 NICE 的認(rèn)可。該藥的主要副作用是腹瀉，并禁忌與抗凝血?jiǎng)┖嫌谩４送?，用藥期間也需進(jìn)行肺功能監(jiān)測。其他正在進(jìn)行 2b 期臨床試驗(yàn)的相關(guān)藥物包括 simtuzimab、和 lebrikizumab 等，這些都使特發(fā)性肺纖維化的臨床治療前景更

33、加看好。（2）結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病結(jié)締組織病的肺部受累表現(xiàn)，包括了肺纖維化、肺血管疾病、血管炎、及胸腔并發(fā)癥等。盡管結(jié)締組織病患者的肺部并發(fā)癥負(fù)擔(dān)相當(dāng)大，但在結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病的治療方面，目前并無非常有力的證據(jù)支持。相關(guān)的隨機(jī)對照試驗(yàn)，只涉及了環(huán)磷酰胺在硬皮病患者中的使用。其中的一個(gè)試驗(yàn)顯示，環(huán)磷酰胺對受試者的肺功能、和健康相關(guān)的生活質(zhì)量，可產(chǎn)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的中度改善作用。盡管相關(guān)的第二個(gè)試驗(yàn)，沒有顯示出相關(guān)指標(biāo)存在有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，但受試者的用力肺活量，存在改善的趨勢。而且，患者對治療有很好的耐受性。免疫抑制劑是治療此類患者的首選藥物。盡管應(yīng)用這類藥物存在風(fēng)險(xiǎn)，但在目前，可用

34、于指導(dǎo)人們優(yōu)化其初始治療及療程的證據(jù)，仍很有限。糖皮質(zhì)激素和可節(jié)制激素用量的藥物（包括硫唑嘌呤和霉酚酸酯等），通常適用于輕癥患者；而環(huán)磷酰胺則被更多地用于了嚴(yán)重或頑固性病例。對于結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病的治療而言，還應(yīng)注意其藥物所致間質(zhì)性肺疾病的問題。幾乎所有用于結(jié)締組織病治療的藥物，都有可能引起間質(zhì)性肺疾病。其表現(xiàn)形式可包括肺部浸潤性改變、潛在肺纖維化的惡化、以及可能會(huì)危及患者生命的急性肺泡損傷等。因此，對相關(guān)患者應(yīng)保持高度警惕，并進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測。（3）結(jié)節(jié)病結(jié)節(jié)病是一種多系統(tǒng)肉芽腫性炎性疾病，好發(fā)于較年輕的成年人?；颊叱Ｓ行赝獍Y狀，如結(jié)節(jié)性紅斑等。結(jié)節(jié)病容易侵犯患者的呼吸系統(tǒng)。一項(xiàng)美國的

35、大型隊(duì)列研究顯示，90% 以上的患者存在胸部受累。在患者還沒有覺查到患病的情況下，其病情可能已從 1 期階段（雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大），進(jìn)展為 2 期或更晚期階段（肺實(shí)質(zhì)受累）。1 期結(jié)節(jié)病的表現(xiàn)，通常為雙側(cè)肺門、及右氣管旁淋巴結(jié)腫大（Garland 三聯(lián)征）。2、3 期結(jié)節(jié)病的肺部肉芽腫性浸潤，可表現(xiàn)為肺部淋巴周圍型微結(jié)節(jié)。有多達(dá) 10% 的結(jié)節(jié)病，可進(jìn)展至肺纖維化期（4 期）。但其肺纖維化的程度和類型，與特發(fā)性肺纖維化相比較，具有更多的變異性。英國胸科協(xié)會(huì)指南建議，對于無癥狀的 1 期結(jié)節(jié)病患者；以及無癥狀、但肺功能檢查有輕微異常的 2、3 期結(jié)節(jié)病患者，不需進(jìn)行治療。自 20 世紀(jì) 50 年

36、代以來，糖皮質(zhì)激素已被列為了結(jié)節(jié)病的一線治療。對于那些使用激素治療后無法減量、存在嚴(yán)重副作用、或療效欠佳的患者，可能還需使用其他的免疫抑制劑，但目前尚缺乏相關(guān)的循證依據(jù)。甲氨蝶呤是最常用于節(jié)制激素用量的此類藥物，其治療響應(yīng)率可高達(dá) 60%。其他的此類藥，還包括硫唑嘌呤、羥氯喹、或腫瘤壞死因子 -抑制劑（如英夫利昔單抗）等，其也已被用于一些頑固性結(jié)節(jié)病患者的治療。吸入糖皮質(zhì)激素可能有助于控制患者難以忍受的咳嗽、或其相關(guān)的氣道疾?。徊⒈苊庖恍┡c口服高劑量激素相關(guān)的副作用。但一項(xiàng)針對吸入糖皮質(zhì)激素使用的系統(tǒng)評價(jià)表明，其治療效果有限、且缺乏一致性。（4）過敏性肺炎過敏性肺炎（外源性過敏性肺泡炎）是因?yàn)?/p>

37、患者對吸入抗原產(chǎn)生了過度免疫反應(yīng)，所致的一種疾病。其可發(fā)生于任何年齡，并可表現(xiàn)為急性、亞急性、和慢性等多種類型。慢性過敏肺炎，在間質(zhì)性肺疾病中的占比多達(dá) 20%。此類患者的治療，應(yīng)以識(shí)別和去除致敏原為主。但許多患者的致敏原很難確定，要將其去除（尤其是那些無處不在的環(huán)境致敏因素），則更加困難。所以，對于這類患者，常常需要使用糖皮質(zhì)激素來減輕其癥狀。目前，還沒有針對慢性過敏肺炎治療的對照試驗(yàn)。有研究認(rèn)為，對于難治性病例，靜脈注射環(huán)磷酰胺可能有效；此外，也有一些使用生物制劑治療成功的案例報(bào)道。肺康復(fù)治療有良好的證據(jù)表明，肺康復(fù)治療對于那些存在氣喘的患者有益。例如，一項(xiàng)薈萃分析已經(jīng)證實(shí)，間質(zhì)性肺疾病患

38、者可從肺康復(fù)治療中獲益。此外，也有隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，該項(xiàng)治療可顯著增加相關(guān)患者六分鐘步行試驗(yàn)時(shí)的行走距離。但令人遺憾的是，肺康復(fù)治療難以普遍開展，而且，在許多地區(qū)，其僅限用于可取得更好療效的慢性阻塞性肺疾病的治療。肺康復(fù)治療的作用，主要是提高患者的非呼吸肌力量及其體能，并進(jìn)而改善其步行距離。此外，在康復(fù)治療期間，醫(yī)生還可以為患者提供社會(huì)心理支持、營養(yǎng)建議、以及戒煙建議等，從而有利于其病情的改善。肺移植治療肺移植治療的目的是提高患者的生存率及其生活質(zhì)量。目前認(rèn)為，如果不進(jìn)行肺移植治療，間質(zhì)性肺疾病患者的五年生存率將低于 50%，而肺移植則可為那些經(jīng)過了仔細(xì)選擇的患者提供生存獲益。據(jù)估計(jì)，因特發(fā)性肺纖維化而接受肺移植的患者，占到了全球范圍內(nèi)肺移植患者的 23%。結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病，在肺移植適應(yīng)癥中的占比不足 4%；而其他間質(zhì)性肺疾病在肺移植適應(yīng)癥中的占比更低。實(shí)施肺移植時(shí)，患者的選擇非常重要。相關(guān)指南建議，當(dāng)特發(fā)性肺纖維化患者的用力肺活量在 6 個(gè)月的時(shí)間內(nèi)減少了 10% 以上、且氧飽和度降至 89% 以下或其在休息狀態(tài)下需要吸氧時(shí)，即