參加格式化申報資料CTD對研發(fā)和審評的相關(guān)要求鄭州201241213培訓(xùn)的匯報

1、參加格式化申報資料（CTD ）對研發(fā)和審評的相關(guān)要求 ”培訓(xùn)的匯報一、培訓(xùn)班的主要內(nèi)容介紹1藥學(xué)資料CTD格式申報的整體考慮及后續(xù)工作CTD格式申報對藥品研發(fā)和審評的影響（高級審評員 -陳震）2、原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定資料要求解讀（審評員-張震）3、原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀（高級審評員-于紅）4、制劑工藝資料要求解讀（高級審評員-王亞敏）5、關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)的研究與確定（輝瑞 童成博士）6、制劑質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀（高級審評員-徐真玉）7、主要研究信息匯總表要求解讀（高級審評員-馬玉楠）8國際注冊中CTD申報的經(jīng)驗分享（浙江華海藥業(yè) 林麗紅博士）9、CDE申報資料電子提交現(xiàn)狀及

2、eCTD提交展望（王利華工程師）二、培訓(xùn)內(nèi)容的簡要介紹1藥學(xué)資料CTD格式申報的整體考慮及后續(xù)工作（1）什么是CTD ？CTD是人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）為協(xié)調(diào)統(tǒng)一 ICH地區(qū)注冊申報資料的格式而起 草的通用技術(shù)文件。CTD是通用技術(shù)文件，與國際接軌，適應(yīng)國際注冊的要求。（2）我國CTD出臺的背景我國為什么要推行CTD ？ 我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀-大而不強，審評需要根據(jù)環(huán)境變化做出變革 藥品質(zhì)量控制理念的變化對藥品質(zhì)量控制的認(rèn)識一研發(fā)和審評的變化檢驗控制質(zhì)量（藥品質(zhì)量是通過檢驗來控制的 一強調(diào)對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的審評） -生產(chǎn)控制質(zhì)量（藥 品質(zhì)量是通過生產(chǎn)過程控制來實現(xiàn)的 -重視質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

3、，同時也重視工藝）-質(zhì)量源于設(shè)計（藥品質(zhì)量是通過良好的設(shè)計而生產(chǎn)出來的 -對產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝有更全面的了解，拓展監(jiān)管的靈活程度，也 是今后發(fā)展方向）通過系統(tǒng)研發(fā)構(gòu)建全過程的藥品質(zhì)量控制體系質(zhì)量源于設(shè)計，過程決定質(zhì)量，檢驗揭示品質(zhì)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一藥物研發(fā)中的 質(zhì)量顯示器”設(shè)計控制-通盤思考、篩選優(yōu)化、放大工藝、確定目標(biāo)-藥品及工藝過程控制-科學(xué)可行的制備工藝（GMP、SOP）、有效的中間體質(zhì)控方法終點控制-檢驗揭示品質(zhì)，包材、貯臧、有效期保持品質(zhì)。 藥學(xué)技術(shù)要求發(fā)展的歷程第一階段：2005年2008年 一系列技術(shù)指導(dǎo)原則的頒布第二階段：專項整治及過渡期集中審評對技術(shù)要求及落實情況的反思第三階段：過渡期

4、集中審評之后，以 “CT格式申報資料撰寫要求”的發(fā)布為標(biāo)志，在研發(fā)和審 評中落實系統(tǒng)的藥品質(zhì)量控制的理念CTD格式藥學(xué)部分細(xì)化了藥品生產(chǎn)工藝等藥學(xué)研究各個方面的申報資料提交要求，體現(xiàn)了過程控制和終點控制相結(jié)合的、全面系統(tǒng)的藥品質(zhì)量控制理念，更加符合藥學(xué)研發(fā)和評價的邏輯思路，因此成為現(xiàn)階段系統(tǒng)解決我國藥品研發(fā)和審評工作中諸多質(zhì)量方面技術(shù)問題的載體。(3) CTD格式申報對研發(fā)和審評的影響 對藥品研發(fā)的影響轉(zhuǎn)變研發(fā)理念 由孤立、機械、僵化走向系統(tǒng) 質(zhì)量源于設(shè)計的過程控制和終點控制相結(jié)合的、 全面系統(tǒng)的藥品研發(fā)理念提升研發(fā)水平正視薄弱環(huán)節(jié)，切實提高研發(fā)水平重視工藝全過程的控制與規(guī)模化生產(chǎn)的可行性 ：

5、過程控制、關(guān)鍵步驟和中間體的控制、工藝驗 證和規(guī)?；a(chǎn)雜質(zhì)的控制：雜質(zhì)的定性溯源、分析方法的可行性與驗證，雜質(zhì)控制的全面性與限度包材的選擇與相容性：包材的質(zhì)量、遷移和吸附試驗 對藥品審評的影響轉(zhuǎn)變審評理念提高審評質(zhì)量和效率，縮短審評時間，申請人成本降低向其申請人公開技術(shù)審評報告。(4) 后續(xù)開展的工作及審評策略仿制藥的研發(fā)特點仿制藥是在安全有效性已經(jīng)得到確認(rèn)的、已上市的原研藥基礎(chǔ)上開發(fā)的替代產(chǎn)品，其研發(fā)的總 體目標(biāo)是要達(dá)到與原研藥具有相同的臨床療效和安全性，在臨床上可以互換使用基本研發(fā)思路：分析原研產(chǎn)品的質(zhì)量特性 一進(jìn)行處方工藝開發(fā)以及質(zhì)量對比 一進(jìn)行人體生物等 效性研究確定處方工藝、建立質(zhì)

6、控體系、獲得穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。注冊分類3新藥的研發(fā)特點已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品，實際上是一類特殊的仿制藥”除以驗證性臨床試驗代替BE試驗外，注冊分類3與注冊分類6的研發(fā)思路并無不同之處。驗證性臨床試驗主要是 進(jìn)一步驗證中國臨床用藥的安全性、有效性趨勢是否與國外已有的關(guān)鍵臨床試驗結(jié)果吻合，研究結(jié) 果也為該藥品合理納入中國的臨床治療體系提供支持和依據(jù)。審評策略-有效整合注冊監(jiān)管資源的探索選取國家重大需求、臨床重大需求品種探索新的審評機制和模式，引入舉手發(fā)言”機制（企業(yè)提出生產(chǎn)現(xiàn)場檢查），審評順序依據(jù)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查提出的順序而非申報先后；并行了驗證和檢驗程 序，突出了對申報企業(yè)工業(yè)化生產(chǎn)能

7、力、質(zhì)量控制能力的考察；審評考慮的從重點紙質(zhì)技術(shù)資料走 向了實際生產(chǎn)的能力。具體事例：I: 2011年8月1日發(fā)布的食藥監(jiān)辦注2011131號關(guān)于開展替加環(huán)素、地西他濱和恩替卡韋 生產(chǎn)現(xiàn)場有因檢查和驗證工作的通知”。通知內(nèi)容：如企業(yè)已具備生產(chǎn)能力，可向國家局藥品審評中心提出生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請。國家 局藥品審評中心收到申請后通知藥品認(rèn)證管理中心組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。 根據(jù)國家局藥品審評中心提出的檢查要點，生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，重點檢查品種的實際生產(chǎn)水平和 能力，并抽取樣品。 現(xiàn)場檢查所抽樣品由中國食品藥品檢定研究院開展驗證工作，重點驗證質(zhì)量控制方法的可行 性以及生產(chǎn)樣品質(zhì)量的可靠性。U:國家食品藥品監(jiān)督管

8、理局于 2012年2月21日發(fā)布的食藥監(jiān)辦注函201269號 關(guān)于開展 卡培他濱生產(chǎn)現(xiàn)場有因檢查和驗證工作的通知 ”。在上述3點的基礎(chǔ)上，又加了 為保證審評審批尺 度的一致，對于已提出進(jìn)口注冊申請的卡培他濱品種，將列入 2012年的境外檢查計劃。”國家藥品審評中心按照通知要求落實后續(xù)相關(guān)工作，于2012年4月9日發(fā)布了關(guān)于落實食藥監(jiān)辦注函2012 69號文相關(guān)工作的通告”內(nèi)容如下：國家局食藥監(jiān)辦注函2012 69號文附件 所列品種的申請人應(yīng)在該通知發(fā)布之日起6個月內(nèi)向我中心提出生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請。超過6個月未提出申請的，將按照常規(guī)的程序開展審評。我中心在收到申請人提出的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請后，將 根

9、據(jù)申請人提出的次序請國家局藥品認(rèn)證管理中心組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。完成生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的 品種，我中心將納入該月的審評任務(wù)開展審評。在國家局食藥監(jiān)辦注函2012 69號文發(fā)布之日后申報的此類品種，將按照常規(guī)的程序開展審評。2、藥品審評中心相關(guān)人員對國家食品藥品監(jiān)督管理局2010年9月25日發(fā)布的國食藥監(jiān)注2010387號化學(xué)藥品CTD格式申報資料撰寫要求附件的具體解讀包括原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定資料要求解讀、原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求的解讀、制 劑處方工藝資料要求解讀、制劑質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀、主要研究信息匯總表要求解讀。（1）原料藥生產(chǎn)工藝和特性鑒定資料要求解讀（對應(yīng)附件2的申報資料8

10、、13）生產(chǎn)工藝重點強調(diào)對工藝過程中的雜質(zhì)研究和雜質(zhì)控制。從起始原料、中間體、關(guān)鍵步驟、到 工藝驗證等各個環(huán)節(jié)，都要對雜質(zhì)進(jìn)行溯源，并分析雜質(zhì)的去向，依據(jù)雜質(zhì)的變化情況和雜質(zhì)的控 制情況制定相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。特性鑒定除結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)研究外，重點對雜質(zhì)進(jìn)行研究雜質(zhì)雜質(zhì)研究是生產(chǎn)工藝研究的重要內(nèi)容，雜質(zhì)研究一定要結(jié)合原料藥的生產(chǎn)工藝進(jìn)行分析 和控制，整個過程皆需對雜質(zhì)進(jìn)行分析和嚴(yán)格控制。工藝過程中不控制雜質(zhì)，則給終產(chǎn)品中的雜質(zhì)去除和雜質(zhì)控制帶來很大困難；工藝過程中不分 析雜質(zhì)，則會加大質(zhì)量研究部分的雜質(zhì)分析和雜質(zhì)控制的難度。雜質(zhì)控制理念的變遷純度控制，間接控制雜質(zhì)雜質(zhì)控制（面積歸一化法、已知雜質(zhì)的-

11、加校正因子的主成分自身對照法，不加校正因子的主成分自 身對照法），是第一次飛躍 雜質(zhì)譜控制，第二次飛躍生產(chǎn)工藝部分強調(diào)了生產(chǎn)中對影響藥品質(zhì)量的各種因素的有效控制；特性鑒定部分突出了對工 藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物的系統(tǒng)研究和控制，以及對可能影響制劑生產(chǎn)及制劑特性的關(guān)鍵理化性質(zhì)的研究 和控制。（2）原料藥質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求的解讀（對應(yīng)附件2的申報資料10、11、12、14）雜質(zhì)譜分析，各種雜質(zhì)可能的來源雜質(zhì)譜分析的切入點依據(jù)制備工藝，分析潛在的工藝雜質(zhì)基于結(jié)構(gòu)特征，分析可能的降解產(chǎn)物通過強制降解試驗，驗證降解產(chǎn)物的存在和檢出與原研市售品的雜質(zhì)情況對比研究，明確雜質(zhì)異同 雜質(zhì)譜分析-甄別需重點控制的遺

12、傳毒性雜質(zhì)某原料藥，為繞開專利，調(diào)整了工藝路線，雜質(zhì)譜分析可能會產(chǎn)生具有遺傳毒性警惕結(jié)構(gòu)單元 的副產(chǎn)物。遺傳毒性雜質(zhì)限度指導(dǎo)原則基本思路：以 可引起遺傳毒性的結(jié)構(gòu)”數(shù)據(jù)庫為依托根據(jù)有機化學(xué)原理，分析 API （活性藥用成份）在合成、純化和貯存過程中可能產(chǎn)生實際的和 潛在的含有相同結(jié)構(gòu)單元的雜質(zhì)。 研發(fā)中標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)選用的一般考慮研發(fā)中標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)選用的一般考慮中檢所已有發(fā)放、提供使用方法與說明書相同：使用中檢所提供的現(xiàn)行批號標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，并提供標(biāo)簽、使用說明書，不 應(yīng)使用其他來源。使用方法與說明書不同：定性對照品用作定量、效價測定用作理化測定法定量、UV法或容量法 對照品用作色譜法定量等，建議采用適當(dāng)方法

13、重新標(biāo)定，并提供標(biāo)定方法和數(shù)據(jù)。色譜法含量測定用作UV法或容量法，定量用對照品用作定性等，則可直接應(yīng)用，不必重新標(biāo)中檢所尚無對照品供應(yīng)時，使用可靠來源的對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）-國外官方對照品（標(biāo)簽、說明書）制備標(biāo)定對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）-提供相應(yīng)研究資料，制定對照品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，及時與中檢所接洽上 市后標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)定事宜。自制標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的相關(guān)信息主成分對照品通用名、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量化學(xué)名、含量、來源、用途、貯藏制備方法定量：各種雜質(zhì)含量（水分、殘留溶劑、無機鹽等）、主成分含量測定（各種技術(shù)） 雜質(zhì)對照品名稱、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量化學(xué)名、含量、來源、用途、貯藏定性：UV、IR、NMR、MS、X-射線衍射（解

14、析或提供對照圖譜）定量：各種雜質(zhì)含量、主成分含量測定（各種技術(shù)）混合對照品（定位）各組分名稱、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、含量（如必要）來源、用途、貯藏定性具體方法和限度要求（3） 制劑處方工藝資料要求解讀（對應(yīng)附件 2的申報資料8、13、15）處方開發(fā)、生產(chǎn)工藝的開發(fā)、包材/容器、相容性（4） 制劑質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀（對應(yīng)附件 2的申報資料10、11、12、14）（5）CTD格式申報資料的特點CTD格式的特點先給出結(jié)果，后陳述過程，再附上支持性試驗數(shù)據(jù)資料整理模塊化，試驗設(shè)計及結(jié)果表格化、數(shù)據(jù)化質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)劃分為放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)將雜質(zhì)分析單獨列出，強化了對雜質(zhì)譜的分析；強化雜質(zhì)的來源、

15、結(jié)構(gòu)與控制，制劑雜質(zhì)分析 重點分析制劑過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)；根據(jù)原料藥的特性，加入輔料，設(shè)計強制降解試驗，分析降解產(chǎn) 物的產(chǎn)生過程，并進(jìn)行結(jié)構(gòu)測試等。CTD將對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）單列，強化對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）信息，應(yīng)包括來源、制備及標(biāo)定方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗報告等增加了上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案（6）主要研究信息匯總表要求解讀是對于產(chǎn)品整個質(zhì)量控制體系的一種體現(xiàn)，主要填寫關(guān)鍵的研究結(jié)果、結(jié)論及必要的分析基本填寫要求信息的一致性：基于申報資料的抽提，各項內(nèi)容和數(shù)據(jù)應(yīng)與申報資料保持一致信息的關(guān)鍵性：在保證全面呈現(xiàn)信息的基礎(chǔ)上，重點突出關(guān)鍵質(zhì)量特性信息的索引性：同申報資料及相關(guān)附件標(biāo)明索引、保持對應(yīng)格式的固定性

16、：格式、目錄及項目編號不能改變3、舉例說明部分（了解部分）（1）關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)的研究和確定（輝瑞 童成博士）對工藝研究關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)研究、確定的舉例。（2） 國際注冊中CTD申報的經(jīng)驗分享（浙江華海藥業(yè) 林麗紅博士）對國際注冊中CTD格式申報具體案例的解析。4、CDE申報資料電子提交的現(xiàn)狀及 eCTD提交展望主要講解電子提交的具體事宜；與現(xiàn)階段申報相適應(yīng)的電子提交；電子提交的發(fā)展，將來要實 行申請人實名制（信息安全）。簡要介紹一下電子提交：何時進(jìn)行電子提交？不同階段電子提交的不同內(nèi)容？申請臨床研究的品種（5項資料）、申請生產(chǎn)的品種（9項資料）三、關(guān)注的重點雜質(zhì)譜分析與控制1雜質(zhì)的含義

17、和來源2005年SFDA頒布的化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則中明確 說明任何影響藥物純度的物質(zhì) 統(tǒng)稱為雜質(zhì)。具體的解釋就是指藥物中所含有的沒有治療作用、可能影響藥物的穩(wěn)定性和療效，甚 至是對人體健康有害的物質(zhì)。 雜質(zhì)的來源有工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，工藝雜質(zhì)指的是藥品在制備工 藝過程中引入的雜質(zhì)，它包括沒有反應(yīng)完全的反應(yīng)物、反應(yīng)過程中所生成的中間體及副產(chǎn)物、反應(yīng) 過程中所使用的試劑及催化劑等。降解產(chǎn)物指的是藥品在生產(chǎn)和貯藏過程中發(fā)生化學(xué)變化而產(chǎn)生的 雜質(zhì)，如發(fā)生水解、氧化、開環(huán)等反應(yīng)，降解產(chǎn)物主要與藥物的結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān)。2、雜質(zhì)譜分析-風(fēng)險控制的重要手段雜質(zhì)譜包括藥物中所有雜質(zhì)的種類（研究初期可為

18、色譜保留值等IP信息）、含量、來源及結(jié)構(gòu)等信息。通過雜質(zhì)譜分析較為全面地掌握產(chǎn)品中雜質(zhì)概貌（種類、含量、來源和結(jié)構(gòu)等）；有針對 性地選擇合適的分析方法，以確保雜質(zhì)的有效檢出和確認(rèn)；跟蹤雜質(zhì)譜對安全性試驗或臨床試驗結(jié) 果產(chǎn)生的影響，評估雜質(zhì)的可接受水平；結(jié)合規(guī)模化生產(chǎn)時雜質(zhì)譜的變化，評估雜質(zhì)安全性風(fēng)險， 確立安全的雜質(zhì)控制水平。從制備工藝和產(chǎn)品結(jié)構(gòu)分析入手，評估、預(yù)測產(chǎn)品中可能存在的副產(chǎn)物、中間體、降解物以及 試劑、催化劑殘留等大體的雜質(zhì)概況，考證建立的分析方法是否能夠?qū)⑺鼈冎鹨粰z出，并進(jìn)行相應(yīng) 的驗證工作，是雜質(zhì)研究的主動思維，而 傳統(tǒng)的被動行為 僅從建立的一種檢測方法所檢出的有關(guān)物 質(zhì)中歸屬

19、其來源情況，而不是從雜質(zhì)來源考慮檢測方法是否能有效檢出各種潛在雜質(zhì)，容易出現(xiàn)雜 質(zhì)漏檢的情況，難以全面掌握雜質(zhì)譜3、對比研究-橋接安全性信息的重要路徑對比研究是橋接上市藥物安全有效性信息的基礎(chǔ)，獲取上市產(chǎn)品雜質(zhì)信息的重要途徑，而且通過 類比思維”還可以減少研發(fā)工作的疏漏和復(fù)雜性。 對比研究已成為仿制藥研發(fā)的重要手段，但目 前多數(shù)注冊申請人僅進(jìn)行了雜質(zhì)總量的對比，未進(jìn)行雜質(zhì)種類、數(shù)量和各雜質(zhì)含量的對比。藥品某些不良反應(yīng)的發(fā)生往往與某（些）特定雜質(zhì)相關(guān)，僅僅關(guān)注雜質(zhì)總量是不夠的。如 BP收載了克林霉 素磷酸酯的5種雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，毒性相差幾個數(shù)量級，國內(nèi)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝與原研廠不同（無菌灌 裝），多經(jīng)

20、過了劇烈的終端滅菌過程，而主藥水溶液高溫不穩(wěn)定，雜質(zhì)總量與原研廠產(chǎn)品相比同樣 較高，但具體為何種雜質(zhì)，毒性如何，與原發(fā)廠產(chǎn)品雜質(zhì)是否相同，未進(jìn)行此方面對比研究，很難 橋接上市產(chǎn)品的安全性信息，加之未進(jìn)行臨床試驗或動物安全性試驗直接上市，其安全性風(fēng)險是不 堪設(shè)想的。雜質(zhì)對比研究研究時，除雜質(zhì)色譜保留時間屬性外，及時采納分析科學(xué)新技術(shù)，多屬性把握其 物質(zhì)一致性非常必要，可以避免結(jié)構(gòu)類似雜質(zhì)僅通過保留時間確定其物質(zhì)一致性產(chǎn)生的偏差。如采 用LC-MS、LC DAD等手段通過雜質(zhì)色譜行為、分子量、碎片信息、 UV吸收特征等屬性共同把握 雜質(zhì)一致性，以提高對比研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。4、已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥物雜

21、質(zhì)檢查方法學(xué)研究的思路仿制藥的雜質(zhì)研究是求證與上市產(chǎn)品物質(zhì)基礎(chǔ)是否一致”的過程，可基于雜質(zhì)對比研究、文獻(xiàn)資料、安全性研究資料確定雜質(zhì)限度。通過對比研究，如果產(chǎn)品中的雜質(zhì)種類與上市產(chǎn)品相同，含 量不高于上市產(chǎn)品，一般可橋接上市產(chǎn)品的安全性，對于新出現(xiàn)雜質(zhì)或超量雜質(zhì)，需參照創(chuàng)新藥研發(fā)思路。對于原料藥的有關(guān)物質(zhì)檢查，重點通過采用合成中間體、粗品等考察方法的專屬性；對于制劑 的有關(guān)物質(zhì)檢查，重點通過破壞試驗等考察方法的專屬性。已有標(biāo)準(zhǔn)中有有關(guān)物質(zhì)檢查項的仿制藥物雜質(zhì)檢查此時的原料藥雜質(zhì)研究如采用已有標(biāo)準(zhǔn)中方法，方法專屬性和靈敏度驗證的主要對象應(yīng)藥物粗品中雜質(zhì)和藥物制備過程中的中間體，尤其是 后期制備中

22、間體，而非原料降解物。之所以不對原料降解物作更多關(guān)注，是基于藥物結(jié)構(gòu)一致，其 降解物亦應(yīng)一致的推斷；而已有標(biāo)準(zhǔn)中檢查方法對（相同）降解物檢測的可行性是已經(jīng)驗證過的。仿制的制劑雜質(zhì)研究主要關(guān)注點則是已有方法對制劑中主藥（在適宜條件下）降解物的檢測專 屬性和靈敏度是否符合要求。這是因為：（1）原料藥中雜質(zhì)及其制備中間體已經(jīng)得到檢控。（2） 因不同制劑的處方、制備工藝不同，導(dǎo)致主藥存在的環(huán)境不同；在酸、堿、氧化、熱、光照等條件 的 催化下，主藥產(chǎn)生的降解物可能會不同。（3）不同的輔料對主藥降解物檢測的干擾性不同。因 此，驗證已有方法是否仍適用于新制劑中的雜質(zhì)檢測很有必要。四、工作中存在的不足和問題（

23、結(jié)合實際舉例說明）1、處方工藝研究（1）處方輔料的種類、用量等缺乏試驗依據(jù)或文獻(xiàn)資料的支持；（2）處方、工藝開發(fā)可能存在不全面、不完整的情況（2）工藝關(guān)鍵步驟、工藝關(guān)鍵參數(shù)未確定或確定時缺乏依據(jù)；（3）包材選擇缺乏試驗支持依據(jù)或依據(jù)不充分；（4）從小試到中試，可能只是處方比例的簡單擴大，而未進(jìn)行相應(yīng)工藝過程、工藝參數(shù)的考察， 未體現(xiàn)處方工藝開發(fā)不同階段的變化及支持依據(jù)（5）處方工藝研究中，從小試到中試放大以及處方轉(zhuǎn)移中，應(yīng)做到較好的銜接和研究，申報時 應(yīng)提供工藝驗證方案、驗證報告或工藝驗證方案、批生產(chǎn)記錄空白頁。2、質(zhì)量研究（1）各研究項目可能存在不完整、不完善的情況， 化學(xué)鑒別，缺少檢測限（

24、通過減少供試品取樣量驗證驗證方法檢測限，在檢測限應(yīng)出現(xiàn)陽性 反應(yīng)）和耐用性（通過改變試液的濃度、用量，溶液的酸堿度，加熱溫度及時間等條件驗證方法的 耐用性，要求在變動范圍內(nèi)均出現(xiàn)陽性反應(yīng)）； 雜質(zhì)研究是評審關(guān)注的重點，雜質(zhì)檢查雜質(zhì)譜研究不夠；原料的雜質(zhì)檢查的專屬性可同過測 定原料、原料+雜質(zhì)（雜質(zhì)已知時）、原料的合成粗品，原料的強制破壞（高溫、強酸、強堿、氧化 降解產(chǎn)物）試驗，驗證方法的專屬性，要求在所選用的色譜條件下均能夠獲得良好的分離。雜質(zhì)檢測方法的建立基于方法學(xué)研究，主要包括專屬性試驗、檢測限試驗、溶液穩(wěn)定性試驗等內(nèi)容，如果定量檢測雜質(zhì)還需進(jìn)行線性、回收率等試驗，從不同的角度、層面驗證分

25、析方法的可行， 從而保證藥品中的雜質(zhì)能夠有效地檢測。以HPLC法分析降解產(chǎn)物為例，說明在進(jìn)行破壞性試驗時的關(guān)注點和存在的問題在進(jìn)行破壞性試驗時的關(guān)注點和存在的問題（關(guān)注的問題）I在選定的破壞條件下，藥物應(yīng)有一定量的降解雖然不是每一種破壞性條件都使藥物產(chǎn)生降解產(chǎn)物，但一般情況下，很少有一種化合物對每一 種破壞性試驗條件都穩(wěn)定，因此，可以通過試驗，選擇合適的條件，如提高酸、堿、氧化的濃度或 者通過加熱等，使藥物降解。對于采用HPLC法測定降解產(chǎn)物時，以主成分計算，一般降解 10%左右。應(yīng)采用有效的方法對 降解產(chǎn)物進(jìn)行檢測，關(guān)注測定的回收量，通常應(yīng)達(dá)到90%左右，證明檢測方法的有效性。對于破壞性試驗

26、時降解量較大的降解產(chǎn)物，建議結(jié)合穩(wěn)定性研究中加速試驗和長期試驗的具體雜質(zhì)數(shù)據(jù)，參考ICH對新原料藥中雜質(zhì)的規(guī)定（每日服用最大劑量不超過2克時，鑒定閾值為0.10%; 每日服用最大劑量超過2克時，鑒定閾值為0.05%。），必要時進(jìn)行定性分析，并作為已知雜質(zhì)， 根據(jù)安全性數(shù)據(jù)，采用已知雜質(zhì)對照，確定合理的限度，訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。不能采用已知雜質(zhì)進(jìn)行對 照時，可通過測定降解產(chǎn)物、主成分在測定波長處的吸收系數(shù)，分析兩者的差異。若兩者吸收系數(shù) 相差較大時，建議采用響應(yīng)因子校正后進(jìn)行有效控制；如果兩者吸收系數(shù)相差較小，建議采用自身 對照法或峰面積歸一化法進(jìn)行有效控制。藥物進(jìn)行破壞性試驗時通常降解為小分子物質(zhì)，

27、但也有發(fā)生聚合，形成聚合物，如B-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，在高溫或高濕時有可能產(chǎn)生聚合物，故應(yīng)采取有效方法進(jìn)行檢測。在這方面存在的主要問題是：主藥完全降解，無法對降解產(chǎn)物進(jìn)行有效檢測；由于選擇的 降解條件強度不夠，使藥物未能降解，而誤認(rèn)為藥物穩(wěn)定；不能選擇合適測定方法，測定降解產(chǎn) 物，使主成分降解后測定的回收量偏低；未考慮破壞性試驗時產(chǎn)生的聚合物；選擇的色譜流動 相不合適，在圖譜中有干擾峰。n 分離度與峰純度分析破壞性試驗產(chǎn)生的降解產(chǎn)物的個數(shù)比較多，采用HPLC法測定時，需考慮主成分與降解產(chǎn)物之間、降解產(chǎn)物相互之間的分離度，保證降解產(chǎn)物峰與主峰、降解產(chǎn)物峰之間有良好的分離度。另外， 對于原料藥，分離

28、度符合要求也應(yīng)考慮到主藥與起始原料、各合成中間體是否有良好的分離度；對 于制劑，應(yīng)注意輔料、輔料降解產(chǎn)物的干擾。色譜條件的確定通常以最難分離的兩個降解產(chǎn)物或降 解產(chǎn)物與主成分之間的分離度符合要求作為依據(jù)之一。鑒于降解產(chǎn)物檢測時對分離度要求高，故推 薦色譜分析時采用梯度洗脫，以有效分離降解產(chǎn)物。與分離度密切相關(guān)的是峰純度分析。檢測峰純度通常采用二級管陣列檢測器或者液質(zhì)連用技術(shù) 分析測定各色譜峰的純度，說明在主峰中、各降解產(chǎn)物峰中有沒有包含其它峰 。簡單地通過觀察峰 形判斷峰的純度沒有說服力。對于創(chuàng)新藥物的破壞性試驗來說，峰純度分析非常重要，一是可以了 解降解產(chǎn)物的特性；二是可以有效地檢出和控制雜

29、質(zhì)。存在的主要問題是：主峰上出現(xiàn)明顯的降 解產(chǎn)物峰，測定方法不可行；未對峰純度進(jìn)行有效分析，這是一種常見現(xiàn)象，在此情況下無法判 斷主峰中是否包含著降解產(chǎn)物峰；對于制劑，未考慮輔料降解對測定結(jié)果的干擾。川檢測靈敏度的考慮對破壞性試驗產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，通常考慮采取改變測定波長，來分析和檢測降解產(chǎn)物峰個數(shù)和 含量，確定合理的檢測條件和方法。這也是測定波長確定的重要依據(jù)之一。必要時可采用不同機理 的色譜系統(tǒng)檢測降解產(chǎn)物。原則上講，所選擇的雜質(zhì)檢測方法應(yīng)能測定破壞性試驗中藥物的每個降 解產(chǎn)物（而且也考慮到起始原料、每個合成中間體的檢出），從而達(dá)到對降解產(chǎn)物的控制，同時只 有這樣，才能保證有合適的回收量。

30、目前存在的主要問題是 僅提供主成分的檢測限，以主成分的檢 測限作為測定波長確定的依據(jù)，而忽視對部分降解產(chǎn)物（包括起始原料和中間體）的檢出，最終體現(xiàn)在降解的回收量達(dá)不到一定的要求，僅有藥物降解，沒有降解產(chǎn)物檢出。 未進(jìn)行中間精密度考察 有些項目未進(jìn)行耐用性試驗或考察不完整 ，如溶出度（可考察溶出液的穩(wěn)定性，溶出液在一 定時間內(nèi)穩(wěn)定，否則應(yīng)說明完成測定的時間）；滴定方法含測（照擬定方法測定?？赏ㄟ^改變?nèi)軇?指示劑用量和樣品溶解后放置不同時間測定，驗證方法的耐用性）（2）中間體的質(zhì)量控制不夠重視（3） 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研究自制對照品應(yīng)提供相關(guān)信息（4）參比制劑（或?qū)φ账幤罚┻x擇（原研產(chǎn)品）2009年8月1

31、0日發(fā)布的 新法規(guī)下化藥仿制藥研究和評價中的關(guān)鍵問題 ”研討班問題解答目前的仿制藥要求與原研產(chǎn)品一致，那么原研產(chǎn)品怎么確定？答：在本次研討班中所定義的原研產(chǎn)品，是指全球基于系統(tǒng)開發(fā)研究結(jié)果的支持而最早上市的廠家所生產(chǎn)的產(chǎn)品，可以是進(jìn)口藥，也可以是該廠在國內(nèi)本地化生產(chǎn)的產(chǎn)品。本次會議將原研產(chǎn)品定義為全球原研，是否還是原來的意思，值得關(guān)注。（5）溶出曲線評價試驗用樣品量的規(guī)定“體外溶出行為是口服固體制劑最關(guān)鍵的研發(fā)點”藥審中心電子刊物及口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見）中均規(guī)定為12個劑量單位，現(xiàn)階段我們用的是6個劑量單位（參照的時國內(nèi)文獻(xiàn)），今后怎么做？3、穩(wěn)定性研究缺乏對數(shù)據(jù)歸類總

32、結(jié)、分析、結(jié)果判斷，如雜質(zhì)、含量等五、現(xiàn)階段需要解決的問題轉(zhuǎn)變研發(fā)理念，提升研發(fā)水平認(rèn)真解讀CTD格式對各項工作提出的具體要求， 深刻理解其各項內(nèi)涵，領(lǐng)會CTD申報的精髓， 以CTD的具體要求指導(dǎo)我們的工作，提升我們研發(fā)的水平。相關(guān)原則的起草、征求意見、頒布為我們的工作提供了更多參考依據(jù)和指導(dǎo)，多關(guān)注國家頒布 的相關(guān)指導(dǎo)原則。相關(guān)指導(dǎo)原則的修訂及增訂：如藥物與包材相容性指導(dǎo)原則化藥注射劑與塑料包材 2012.6定稿；化藥注射劑與玻璃包材2012.12形成初稿?？诜腆w制劑溶出度、釋放度 2012.12完成；工藝驗證和評價指導(dǎo)原則 2012.12形成初稿六、CTD共性問題及解答的學(xué)習(xí)CTD第一期

33、研討班共性問題匯總及解答（發(fā)布日期20110613）1、目前提交的CTD格式資料是否只是相當(dāng)于原來藥學(xué)部分的 7-15號資料，其余部分是否仍按 原格式撰寫？其電子提交是否按原路徑？藥學(xué)部分是否還單獨撰寫7號資料？ CTD格式是否須提交 紙質(zhì)資料？如需要，能否分冊撰寫裝訂？有無分冊的原則?回答：是的，目前僅藥學(xué)部分研究資料可按照 CTD格式撰寫提交，其余部分包括藥品注冊管 理辦法附件二規(guī)定的綜述資料、藥理毒理研究資料和臨床試驗資料仍按照原格式撰寫提交。CTD格式藥學(xué)部分相當(dāng)于藥品注冊管理辦法附件二規(guī)定的藥學(xué)研究資料的7-15號資料。采用CTD格式申報，藥學(xué)部分資料應(yīng)按照國家食品藥品監(jiān)督管理局20

34、10年9月25日發(fā)布的 關(guān)于按CTD格式撰寫化學(xué)藥品注冊申報資料有關(guān)事項的通知 ”（國食藥監(jiān)注2010387號）附件要求撰寫， 不需要單獨撰寫藥品注冊管理辦法附件二規(guī)定的7號資料，但需要注意按要求提交“CTD格式申 報主要研究信息匯總表”。CTD格式申報資料以及主要研究信息匯總表均須提交紙質(zhì)資料，可以視情況分冊裝訂。如需分 冊，注意在申報資料封面上注明 第冊，共 冊”。建議同一模塊項下內(nèi)容不要分冊裝訂。主要研究信息匯總表需要電子提交，電子版內(nèi)容應(yīng)與紙質(zhì)文件保持完全一致，目前的提交途徑與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書、包裝標(biāo)簽和生產(chǎn)工藝的提交途徑相同。2、 如果在申報臨床階段提交 CTD格式資料是否接受？按注

35、冊分類 3準(zhǔn)備申報資料的進(jìn)口藥原 有資料是CTD格式的，不會要求IND階段（新藥臨床試驗申請）提交附件2格式的，NDA階段（新 藥生產(chǎn)上市申請）提交CTD格式的吧？回答：無論進(jìn)口申請還是國內(nèi)申請，現(xiàn)階段申請人可自主選擇申報資料的提交格式，在申報臨 床階段提交CTD格式資料可以接受。需要強調(diào)的是，無論選用CTD格式還是藥品注冊管理辦法附件二格式，需要提交的研究數(shù) 據(jù)和信息要求是一致的，審評中掌握的尺度和標(biāo)準(zhǔn)也是一致的。3、3，4，5類申報生產(chǎn)時是否還要按照 CTD格式重新整理并提交完整的藥學(xué)研究資料？回答：無論注冊分類、申報階段如何，申請人如選用 CTD格式，則應(yīng)該按照CTD格式要求整 理并提交

36、完整的藥學(xué)研究資料。4、申報資料所附圖譜是集中放在一起，還是按各部分分別附？回答：建議圖譜分別附在各部分資料后面，以方便審閱。5、CTD格式資料是否需要分為公開和保密部分？回答：CTD是一種格式文件，用于指導(dǎo)申報資料的撰寫和提交。目前申報資料僅供監(jiān)管機構(gòu)使用，不區(qū)分公開和保密部分。對于公開和保密部分的區(qū)分和管理將由另外的管理制度例如原輔料備案制度（DMF）界定。6、CTD格式資料須提交電子版，圖譜的電子版是否也需提交？回答：現(xiàn)階段只要求提供主要研究信息匯總表的電子版，申報資料正文及圖譜的電子版暫時無需提交。7、CTD格式要求不能改變項目的編號，但是在相應(yīng)的試驗過程中可能會涉及到不同的內(nèi)容， 能

37、否在相應(yīng)的項目編號下再進(jìn)行二級編號？回答：對于 化學(xué)藥品CTD格式申報資料撰寫要求”包括“CTD格式申報主要研究信息匯總表（國食藥監(jiān)注2010387號附件）中規(guī)定的各個模塊， 其編號和順序不能改變。在各個模塊項下填寫研究數(shù)據(jù)時，申請人為清晰地呈現(xiàn)研究結(jié)果可根據(jù)情況自行在現(xiàn)有編號下 再進(jìn)行二級編號，需要注意編號一定要清晰，同時在目錄中進(jìn)行明確標(biāo)引，以方便查閱。&對于進(jìn)口產(chǎn)品，如只申請制劑進(jìn)口，那么對于原料藥和制劑的申報要求是否有不同？回答：對于進(jìn)口產(chǎn)品，盡管只申請制劑進(jìn)口，從監(jiān)管的需要出發(fā)，不僅需提供制劑的研究資料， 尚需提供原料藥的研究資料，可分別按照 CTD文件中的原料藥和制劑部分要

38、求整理提交。需要注意的是，原料藥申報資料應(yīng)包括 公開部分和保密部分在內(nèi)的完整信息。對于制劑申請人 提交原料藥保密部分確有困難者，可由原料藥生產(chǎn)廠將相關(guān)資料直接遞交藥品審評中心。9、 特性鑒定中，對于小于鑒定限度的雜質(zhì)是否也需要提供詳細(xì)的結(jié)構(gòu)確證資料？不影響終產(chǎn)品 質(zhì)量的起始原料中的雜質(zhì)是否需要確證其結(jié)構(gòu) ？中間體雜質(zhì)是否要確證其結(jié)構(gòu)？回答：通常低于鑒定限度的雜質(zhì)無需提供結(jié)構(gòu)確證研究資料，如為基因毒性雜質(zhì)或潛在基因毒 性雜質(zhì)需明確結(jié)構(gòu)。如果起始原料中的雜質(zhì)未帶入終產(chǎn)品中，不影響終產(chǎn)品的質(zhì)量，一般不需要對 雜質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。中間體雜質(zhì)如果對終產(chǎn)品質(zhì)量無影響，一般也不需要確證其結(jié)構(gòu)。10、如果我們設(shè)

39、計的合成工藝所得到產(chǎn)品的晶型為制劑所需要的，而且生產(chǎn)工藝能夠穩(wěn)定地得 到該晶型（通過驗證確認(rèn)）；那么該產(chǎn)品的其他晶型是否都要研究，或只需列舉其他晶型的指標(biāo)方法 及性質(zhì)？回答：首先應(yīng)明確晶型研究的目的，對于創(chuàng)新藥，晶型研究的目的是為了篩選性質(zhì)穩(wěn)定、生物利用度相對較高的晶型；對于仿制藥，晶型研究的目的是為了獲得與已上市原研廠產(chǎn)品一致的晶型， 或盡管晶型不同，但穩(wěn)定性、生物利用度等與原研廠晶型沒有差別。對于上述問題，如果是創(chuàng)新藥， 則應(yīng)對晶型做比較全面的研究；如果是仿制藥，所得到的晶型確為制劑所需要的，商業(yè)化生產(chǎn)時也 可穩(wěn)定地得到該晶型，并且在原料藥放置和制劑生產(chǎn)及貯存過程中晶型不會發(fā)生改變，則無需

40、對其 他晶型做進(jìn)一步的研究。11、工藝開發(fā)及工藝驗證中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍的上下限是否均需要驗證？ 一般參數(shù)呢？若必 須驗證，可否采取最高點、中間點、最低點驗證的要求？回答：對于關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍，一般是根據(jù)前期研究（小試、中試）的結(jié)果，并根據(jù)大生產(chǎn) 的經(jīng)驗制定。如果參數(shù)范圍的邊界挑戰(zhàn)性試驗在前期研究階段已經(jīng)完成，在工藝驗證時一般不再進(jìn) 行最高點和最低點的挑戰(zhàn)性研究。對于一般工藝參數(shù)，如果經(jīng)過研究證明參數(shù)的變化與生產(chǎn)規(guī)模無 關(guān)，則在放大生產(chǎn)時可直接放大。12、 某緩釋膠囊填充的緩釋微丸采用將藥物層包裹在空白丸芯外，再進(jìn)行密封包衣的生產(chǎn)工藝，藥物層包衣增重有一定范圍，上藥時收率也無法達(dá)到100%，

41、此時緩釋膠囊處方如何按 CTD格式書寫？回答：建議CTD格式申報資料3.2.P.1 （劑型及產(chǎn)品組成）處方部分參照以下方式書寫:按照丸芯部分、藥物包衣層、密封包衣層分別以表格方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成，列明 各成份在處方中的作用，執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應(yīng)列出，并在表格下 方標(biāo)注說明該溶劑在制備過程中去除。對于藥物層包衣處方，建議以表格方式分別列出藥物、緩釋輔料和其他輔料，按標(biāo)示量的100%（理論量）列出單位劑量產(chǎn)品的藥物量，及相應(yīng)的緩釋輔料和其他輔料的用量。由于生產(chǎn)中藥物包 衣增重有一定范圍，可在CTD格式申報資料生產(chǎn)工藝部分進(jìn)行說明，同時說明經(jīng)過放大生產(chǎn)和工藝驗證

42、后的上藥收率。對于密封包衣層采用歐巴代等市售包衣產(chǎn)品進(jìn)行包衣的，表格中應(yīng)列出使用的歐巴代型號（如 白色歐巴代II 86F18422）,單位劑量產(chǎn)品的歐巴代用量（例如：5.0mg）及其功能（例如：包衣材料）， 并于表格下方注明該型號歐巴代的組成（例如：白色歐巴代II 86F18422含聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化鈦和滑石粉等）。13、對于CTD格式申報資料中的生產(chǎn)規(guī)模批處方，生產(chǎn)規(guī)模是固定的，還是可以書寫為一定批 量范圍？回答：CTD格式申報資料3.2.P.3.2批處方是以表格的方式列出生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的批處方組成，列 明各成份執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。3.2.P.3.3（生產(chǎn)工藝和工藝控制）中擬定的大生產(chǎn)規(guī)?！笔?/p>

43、指商業(yè)化生產(chǎn)的最 大規(guī)模，需要在3.2.P.3.2中提供其批處方；對于其他代表性的商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模（低于商業(yè)化生產(chǎn)的 最大規(guī)模），也可以在3.2.P.3.2中以表格的方式列出批處方。例如對于普通片劑，注冊批生產(chǎn)規(guī)模為 10萬片，擬定商業(yè)化生產(chǎn)的最大規(guī)模為 50萬片，其他代表性的商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模還包括 20萬片，則 可以分別以表格的方式列出50萬片、20萬片的批處方。14、臨床研究批可以是中試放大批嗎？注冊批可以是中試放大批嗎（采用操作原理一致的生產(chǎn) 設(shè)備）？工藝驗證批可以作為穩(wěn)定性試驗批嗎？回答：中試放大批是指在中試車間模擬工業(yè)化生產(chǎn)所用的工藝及流程，采用操作原理一致的生 產(chǎn)設(shè)備，且批量至少為工業(yè)

44、化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一的條件下所進(jìn)行的放大研究批次，中試放大批可以用作穩(wěn)定性研究和臨床研究。工藝驗證批是指為考察工藝的大生產(chǎn)重現(xiàn)性與可行性，在生產(chǎn)線上所進(jìn)行的工藝研究批次，工 藝驗證批可以作為穩(wěn)定性試驗批。臨床研究（生物等效性研究）批樣品的 生產(chǎn)批量應(yīng)不低于工業(yè)化生產(chǎn)最大規(guī)模的十分之一。由于該批次的生產(chǎn)信息和質(zhì)量信息是評價藥品質(zhì)量可控性的重要支持性數(shù)據(jù)，在申報資料中應(yīng)注意提 供該批次的批生產(chǎn)紀(jì)錄、檢驗報告等。15、對于過量投料，如果原料藥不是很穩(wěn)定，為保證產(chǎn)品質(zhì)量，在不影響安全性的前提下，是 否允許過量投料？回答：對于生產(chǎn)中的過量投料需非常慎重，一般應(yīng)首先通過優(yōu)化制劑處方和生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)工 藝參

45、數(shù)等方法，避免生產(chǎn)中的過量投料；對于生產(chǎn)中確需過量投料的，需要提供詳細(xì)的支持性資料，說明過量投料的必要性和合理性，過量投料一般需經(jīng)過重復(fù)批次驗證一般而言，不鼓勵為補償制劑生產(chǎn)及貯存過程中原料藥的降解而進(jìn)行過量投料。如確需過量投 料，需要提供制劑生產(chǎn)及貯存過程中原料藥的 降解途徑和降解產(chǎn)物研究資料以及降解產(chǎn)物的安全性 資料，以論證產(chǎn)品的安全性，同時說明原料藥多投的量與制劑生產(chǎn)及貯存過程中降解的量是否匹配。16、CTD格式申報資料中質(zhì)量控制部分主要展現(xiàn)的是對已確定的分析方法的驗證性研究資料， 但在實際研究過程中往往在確定分析方法之前進(jìn)行了很多前期研究工作，如，色譜系統(tǒng)的選擇、方 法的改進(jìn)等，這些內(nèi)

46、容需要在 CTD格式資料中展現(xiàn)嗎？如需要，將如何展現(xiàn)？回答：實際上分析方法的建立過程就包含了方法選擇和方法驗證工作。方法選擇包括采用何種 分析方法（HPLC、GC、HPCE等），色譜系統(tǒng)的篩選與優(yōu)化，包括采用何種色譜柱，何種流動相組 成及比例，洗脫程序，流速，檢測波長等。另外，在藥品研發(fā)過程中，隨著工藝放大及改進(jìn)也會對 分析方法進(jìn)行改進(jìn)等，這些都是方法建立與完善過程中不可避免的。色譜系統(tǒng)篩選與優(yōu)化研究內(nèi)容 應(yīng)呈現(xiàn)在分析方法驗證項下，因該模塊體現(xiàn)的是方法選擇與驗證的研究內(nèi)容。另，方法改進(jìn)的研究 內(nèi)容也應(yīng)呈現(xiàn)在分析方法驗證項下，特別是在藥品研發(fā)過程中存在采用修訂前及修訂后方法的研究 結(jié)果時，則應(yīng)將

47、方法改進(jìn)的研究內(nèi)容呈現(xiàn)在該方法研究與驗證內(nèi)容中，同時注明哪些數(shù)據(jù)是采用修 訂前方法檢測的，哪些數(shù)據(jù)是采用修訂后方法檢測的， 并對修訂前后方法的檢測結(jié)果進(jìn)行對比分析， 以證實改進(jìn)后的方法更能有效控制產(chǎn)品的質(zhì)量。此部分內(nèi)容也可以考慮以附件方式呈現(xiàn)，例如在制劑申報資料正文“ 3.2.P.5.盼析方法的驗證項下可以列明：1、有關(guān)物質(zhì)檢查方法發(fā)展報告見附件 1 （注明在資料中的位置）2、有關(guān)物質(zhì)檢查方法驗證方案及驗證報告見附件 2 （注明在資料中的位置）3、溶出度檢查方法發(fā)展報告見附件 3 （注明在資料中的位置）4、溶出度檢查方法驗證方案及驗證報告見附件 4 （注明在資料中的位置）在相應(yīng)附件中提供詳細(xì)的數(shù)據(jù)和圖譜。呈現(xiàn)方法可以靈活掌握，注意要便于查閱即可。17、根據(jù)3.2.S.4.4批檢驗報告要求：除提供批檢驗報告外，還需提供各個批次檢測結(jié)果的數(shù)據(jù) 匯總，請問還要提供這些數(shù)據(jù)相對應(yīng)的圖譜嗎？對這些批次樣品的批產(chǎn)量有何要求？回答：數(shù)據(jù)匯總包含了該藥品研發(fā)過程中不同階段、不同規(guī)模、不同用途（例如驗證、穩(wěn)定性、 臨床等）樣品的質(zhì)量信息，有助于了解產(chǎn)品質(zhì)量的整體情況。數(shù)據(jù)匯總不同于批檢驗報告，是各批 次產(chǎn)品重要質(zhì)量指標(biāo)檢測結(jié)果的匯