與驗(yàn)證及相關(guān)申報(bào)資料的原則性要求

1、注射劑無菌保證工藝研究與驗(yàn)證及相關(guān)申報(bào)資料的原則性要求 主講人：霍秀敏 藥品審評中心 2008年4月1 一、前言 二、總體考慮 三、無菌保證工藝選擇的原則 四、無菌保證工藝研究與驗(yàn)證要求 五、申報(bào)資料要求 六、總結(jié)2一、前言無菌安全的藥害事件 “欣弗”事件無菌檢查的局限性 研究無菌保證的途徑 前期工作 中心各層面對無菌保證工藝高度關(guān)注 舉辦無菌保證工藝與微生物學(xué)檢查學(xué)術(shù)活動 參考國外相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則 全面展開對無菌保證工藝的實(shí)地調(diào)研3一、前言起草注射劑無菌保證工藝研究及評價(jià)的原則要求 起草過程 2006年11月起先后三次實(shí)地調(diào)研、根據(jù)調(diào)研報(bào)告提出初步的原則要求，經(jīng)部間協(xié)調(diào)討論形成修改稿 經(jīng)主

2、任辦公會先后三次審核，提出了更細(xì)致全面的要求，相關(guān)人員進(jìn)行了我反復(fù)的討論與修改 2007年8月14日中心正式印發(fā)并上網(wǎng)公布 該過程充分反映了問題的復(fù)雜性與重要性，體現(xiàn)了藥品審評中心的高度重視4一、前言現(xiàn)行法規(guī)要求藥品注冊管理辦法（局令第28號） 附件2 申報(bào)資料項(xiàng)目8 制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料： 應(yīng)包括起始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及驗(yàn)證資料5一、前言國食藥監(jiān)注2008 7號 關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知 明確要求進(jìn)行制備工藝研究 包括：制備工藝的選擇 工藝參數(shù)的確定 工藝的驗(yàn)證 注射劑滅菌工藝及其驗(yàn)證 SFDA本年度的工作要點(diǎn)6一、前言 共識無菌保證工

3、藝的研究與驗(yàn)證 是確保無菌制劑達(dá)到無菌要求的 重要措施 是無菌制劑質(zhì)量控制研究的重要 組成部分7二、總體考慮面臨的主要問題 制劑選擇不合理 無菌保證工藝選擇不合理 無菌保證工藝研究不全面 無菌保證工藝缺乏必要的驗(yàn)證 GMP與發(fā)達(dá)國家要求還存在差距 認(rèn)識不到位 技術(shù)要求不明確 申報(bào)資料無相應(yīng)內(nèi)容8二、總體考慮擬著重解決的問題 提高無菌認(rèn)識的水平 無菌檢查的局限性、工藝驗(yàn)證的重要性等 明確劑型選擇的原則 穩(wěn)定性的考慮、無菌保證水平的高低 評價(jià)滅菌工藝的合理性 將F0、SAL引入工藝評價(jià) 規(guī)范申報(bào)資料要求 9二、總體考慮實(shí)施中的關(guān)注點(diǎn) 涉及的品種廣、時(shí)間緊 技術(shù)難度大，缺少相應(yīng)的經(jīng)驗(yàn) 對臨床安全有效

4、性可能產(chǎn)生的影響 與藥監(jiān)系統(tǒng)相關(guān)部門的共同實(shí)施 充分認(rèn)識現(xiàn)實(shí)性，以實(shí)踐促完善 10三、無菌保證工藝選擇的原則（一）與產(chǎn)品無菌保證相關(guān)的影響因素 u環(huán)境u廠房、設(shè)備u原材料（原輔料、包裝材料）u無菌保證工藝u生產(chǎn)過程控制u人員衛(wèi)生 11（二）不同滅菌方式的無菌保證水平 中國藥典、美國藥典、歐洲藥典都將最終滅菌產(chǎn)品的無菌保證水平規(guī)定為微生物污染概率不超過百萬分之一；采用無菌生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品，其無菌保證水平為微生物污染概率不超過千分之一 凡是可以最終滅菌的產(chǎn)品務(wù)必要最終滅菌 12常用的滅菌方式及其無菌保證水平1、過度殺滅法 F012 微生物殘存概率10-62、殘存概率法8 F0 12 微生物殘存概率1

5、0-63、無菌生產(chǎn)工藝 無菌保證一般只能達(dá)到10-3水平13（三）歐盟滅菌方法選擇的對策 歐盟1999年8月正式開始執(zhí)行滅菌方法選擇的決策樹 決策樹的作用是在考慮各種復(fù)雜因素的情況下輔助選擇最佳的滅菌方法14溶液劑型產(chǎn)品滅菌方法選擇的決策樹產(chǎn)品是否可以在121濕熱滅菌15分鐘產(chǎn)品是否可以濕熱滅菌F08 分鐘，達(dá)到SAL 10-6采用高壓滅菌鍋 12115分鐘是否處方是否可以通過微生物滯留過濾器過濾 無菌配藥和灌封 采用濕熱滅菌 F08 分鐘除菌過濾和無菌工藝相結(jié)合是否是否15非溶液劑型、半固體或干粉產(chǎn)品滅菌方法選擇的決策樹產(chǎn)品是否可以在160干熱滅菌120分鐘產(chǎn)品是否可以在另外一種時(shí)間和溫度條

6、件下標(biāo)準(zhǔn)周期干熱滅菌達(dá)到SAL 10-6采用160干熱滅菌120分鐘是否產(chǎn)品是否可以用其他非干熱方法滅菌，如電離輻射，吸收最小劑量 25KGY采用另一種替代時(shí)間和溫度條件下標(biāo)準(zhǔn)周期干熱滅菌達(dá)到SAL 10-6是否產(chǎn)品是否可以使用經(jīng)過驗(yàn)證的稍低輻射劑量滅菌（參見ISO11137）采用最小輻射吸收最小劑量 25KGY進(jìn)行輻射滅菌是否處方是否可以通過微生物滯留過濾器過濾采用經(jīng)過驗(yàn)證的輻射劑量滅菌是否 無菌配藥和灌封除菌過濾和無菌工藝相結(jié)合是否16決策樹越往下，風(fēng)險(xiǎn)越大需要提供的必要證據(jù)越多17基本原則： 無菌產(chǎn)品應(yīng)在灌裝到最終容器后進(jìn)行最終滅菌（首選） 如因產(chǎn)品對熱不穩(wěn)定不能進(jìn)行最終滅菌時(shí)，可采用最

7、終滅菌方法的替代方法過濾除菌和/或無菌生產(chǎn)工藝（退而求其次）18同時(shí)明確如下要求：無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)，首先應(yīng)根據(jù)特定的處方選擇最佳的滅菌方法，然后再選擇包裝材料使用熱不穩(wěn)定的包裝材料不能作為選擇無菌生產(chǎn)工藝的理由因其他因素選擇的包裝容器不能進(jìn)行最終滅菌，藥品生產(chǎn)企業(yè)仍有責(zé)任不斷尋找可接受的替代容器，使得產(chǎn)品可以在可接受的時(shí)間范圍內(nèi)采用最終滅菌的方法任何商業(yè)的考慮均不能作為不使用具有最高無菌保證水平的最終滅菌方法的理由19四、無菌保證工藝研究與驗(yàn)證要求（一）注射劑劑型選擇的原則（二）無菌保證工藝研究與驗(yàn)證的技術(shù)要求20（一）注射劑劑型選擇的原則 注射劑：大容量注射劑 小容量注射劑 粉針劑（凍干、無

8、菌分裝） 不同劑型采用的滅菌工藝可能不同，進(jìn)而會影響產(chǎn)品的SAL（無菌保證水平），因此，在評價(jià)無菌保證工藝時(shí)，首先應(yīng)評價(jià)劑型選擇的合理性。 注射劑劑型選擇合理性的考慮要素： 主藥的穩(wěn)定性和制劑的無菌保證水平 21 首先考慮所選劑型采用滅菌工藝的無菌保證水平首選劑型能采用最終滅菌工藝（F0 8）， SAL10-6 如有充分依據(jù)證明不適宜采用最終滅菌工藝且臨床必需的品種，可考慮選擇采用無菌生產(chǎn)工藝的劑型。通常無菌生產(chǎn)工藝僅限于粉針劑或部分小容量注射劑大容量注射劑、小容量注射劑和粉針之間互改，如無充分的依據(jù)，所改劑型的無菌保證水平不得低于原劑型22（二）無菌保證工藝研究與驗(yàn)證的技術(shù)要求無菌保證工藝的

9、選擇研究無菌保證工藝的驗(yàn)證要求 -最終滅菌工藝的驗(yàn)證 -無菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證容器系統(tǒng)的密封性驗(yàn)證23無菌保證工藝的選擇研究 -為選擇美軍工藝進(jìn)行的研究 包括：主要穩(wěn)定性研究 主藥穩(wěn)定性影響因素分析 控制影響主藥穩(wěn)定性的內(nèi)因和外因 確保滅菌前后理化指標(biāo)符合質(zhì)量控制要求24無菌保證工藝的驗(yàn)證要求 基本概念： F0值標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間 SAL無菌保證水平 SAL= F0/D121 - lgN0 N0 ：滅菌前染菌量 D121：121微生物殘存率為10%時(shí)所需的滅菌時(shí)間 SAL：產(chǎn)品經(jīng)滅菌后微生物殘存概率的負(fù)對數(shù) SAL與F0值有關(guān)，還與染菌量及所染菌的耐熱性有關(guān) 25 注意：污染菌在不同的產(chǎn)品中耐熱性可能不

10、同 eg：嗜熱脂肪芽孢桿菌常規(guī)D值在1.5-3.0分鐘 在復(fù)方氨基酸注射液中的D值為0.8分鐘左右 在30%的葡萄糖溶液中的D值為2.2分鐘26 最終滅菌工藝的驗(yàn)證要求 最終滅菌工藝： 過度殺滅法（ F012） 殘存概率法（8F012) 目標(biāo)：滅菌后的微生物殘存概率10-6 27過度殺滅法殘存概率法適用范圍主藥熱穩(wěn)定性好主藥熱穩(wěn)定性較好目標(biāo)防止產(chǎn)品被耐熱菌污染，保證SAL10-6 適度滅菌，同時(shí)控制污染原理所采用的滅菌條件下可保證D121=1分鐘的微生物下降12個(gè)對數(shù)（即F012)根據(jù)所染菌的數(shù)量及耐熱性來確定滅菌溫度和時(shí)間過程控制一般無需進(jìn)行微生物負(fù)荷的測定需進(jìn)行微生物負(fù)荷量測定及污染菌的耐

11、熱性測定28工藝驗(yàn)證要求：過度殺滅法和殘存概率法均應(yīng)進(jìn)行工藝驗(yàn)證驗(yàn)證內(nèi)容：空載熱分布 滿載熱分布 熱穿透試驗(yàn) 微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)（殘存概率法）滅菌前微生物污染水平-數(shù)量和耐熱性 -過程控制29熱空載分布試驗(yàn)找出冷點(diǎn) 多個(gè)溫度探頭均勻/重點(diǎn)分布在腔室內(nèi)， 重復(fù)運(yùn)行代表性滅菌程序，記錄個(gè)點(diǎn)溫度 變化曲線，計(jì)算各點(diǎn)溫差 通過比較各點(diǎn)溫度與平均溫度的差異確定 冷點(diǎn)滿載熱分布試驗(yàn)找出裝載方式下的冷點(diǎn) 以空載試驗(yàn)結(jié)果為基礎(chǔ) 更接近實(shí)際情況 以上試驗(yàn)通常要求重復(fù)運(yùn)行三次30熱穿透試驗(yàn)測定產(chǎn)品實(shí)際溫度和F0值l以熱分布（空載、滿載）試驗(yàn)結(jié)果為基礎(chǔ)，進(jìn)一步確定實(shí)際樣品（或模擬樣品）的冷點(diǎn)（與溫度平均溫度差超過1.5

12、度為 冷點(diǎn)）l重要標(biāo)準(zhǔn) -產(chǎn)品中F0 MEAN3SD 符合注冊F0值標(biāo)準(zhǔn)31注意： 同品種不同濃度考察不同濃度對熱穿透的影響 不同包裝規(guī)格進(jìn)行最大和最小包裝規(guī)格的試驗(yàn) 不同裝載量進(jìn)行最小和最大裝載量的試驗(yàn) 不同滅菌溫度進(jìn)行最高溫度條件下的試驗(yàn)32微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn) 證明通過該工藝能殺滅一定污染量和D值的微生物 -生物指示劑 -根據(jù)D值計(jì)算接種量 -植入芽孢的產(chǎn)品放在冷點(diǎn)部位 -運(yùn)行滅菌程序后含芽孢的產(chǎn)品應(yīng)通過無 菌檢查33 空載、滿載、熱分布試驗(yàn) 考察滅菌設(shè)備的特性和狀況 熱穿透和微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn) 考察滅菌設(shè)備在執(zhí)行特定滅菌工藝 時(shí)賦予產(chǎn)品的F0值，以及對微生物 孢子的實(shí)際殺滅效果34 無菌生產(chǎn)工藝

13、的驗(yàn)證要求 無菌生產(chǎn)工藝 過濾除菌+無菌生產(chǎn)工藝 無菌組裝工藝35 選擇無菌生產(chǎn)工藝的前提： 同品種均未采同最終滅菌工藝經(jīng)過深入的研究（化學(xué)反應(yīng)機(jī)理、 窮盡方法并證明在合理的技術(shù)條件 下無法有效阻止化學(xué)反應(yīng)的發(fā)生）臨床需要注射劑36 最終滅菌工藝與無菌生產(chǎn)工藝的差異 最終滅菌工藝以控制微生物污染量 為目的 嚴(yán)格原輔料微生物標(biāo)準(zhǔn) 控制微生物污染，制定滅菌前 微生物污染水平限度標(biāo)準(zhǔn) 控制藥液存放溫度和時(shí)間 藥液取樣、污染菌的鑒別 37無菌生產(chǎn)工藝以防止污染為目的,消除后續(xù)導(dǎo)致二次污染的各種可能性 對進(jìn)入無菌去的物料充分滅菌， 消除污染源 所有接觸經(jīng)除菌過濾的藥液的設(shè) 備都經(jīng)過清潔和滅菌驗(yàn)證 避免人

14、員直接接觸除菌后的藥液、 容器 防止人員活動干擾層流38過濾除菌+無菌生產(chǎn)工藝 凍干粉針劑 分料 配制藥液、除菌過濾 西林瓶清洗和滅菌無菌灌裝凍干、壓塞軋蓋外洗燈檢包裝入庫 小容量注射劑39工藝驗(yàn)證要求：培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)對生產(chǎn)系統(tǒng)的驗(yàn)證除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)包括過濾系統(tǒng)相容性測試、過濾前后濾膜完整性測試、濾膜的微生物截留量測試40小容量注射劑和凍干粉針劑認(rèn)證差異生產(chǎn)環(huán)境潔凈級別小水針凍干粉灌裝區(qū)萬級（部分企業(yè)執(zhí)行萬級環(huán)境下的局部百級）萬級環(huán)境下的局部百級凍干區(qū)無萬級環(huán)境下的局部百級壓塞區(qū)萬級（部分企業(yè)執(zhí)行萬級環(huán)境下的局部百級）萬級環(huán)境下的局部百級關(guān)注：由于我國認(rèn)證是按生產(chǎn)線認(rèn)證，故小容量注射

15、劑認(rèn)證并未區(qū)分最終滅菌工藝和無菌生產(chǎn)工藝41小容量注射劑和凍干粉征集驗(yàn)證項(xiàng)目差異不同劑型驗(yàn)證項(xiàng)目小容量注射劑凍干粉針劑過濾系統(tǒng)驗(yàn)證需要需要培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證驗(yàn)證至灌裝結(jié)束除灌裝外，尚包括部分凍干程序，目的是尚要考察凍干區(qū)域的裝載和卸載過程42無菌組裝工藝 嚴(yán)格執(zhí)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（）是無菌粉針劑生產(chǎn)的重要質(zhì)量保證生產(chǎn)工藝的控制和驗(yàn)證要求對不同的無菌組裝產(chǎn)品是一致的工藝驗(yàn)證：培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證無菌原料，精、烘、包需在百級環(huán)境下進(jìn)行無菌輔料的技術(shù)要求與無菌原料藥一致43五、申報(bào)資料要求按照藥品注冊管理辦法，申報(bào)資料需提供生產(chǎn)工藝及驗(yàn)證資料生產(chǎn)工藝研究與驗(yàn)證內(nèi)容的完整體現(xiàn)生產(chǎn)工藝技術(shù)評價(jià)的重要試驗(yàn)依據(jù)批

16、準(zhǔn)前檢查、現(xiàn)場核查等監(jiān)管的檔案依據(jù)44無菌保證工藝研究與驗(yàn)證資料的格式和內(nèi)容簡述無菌保證工藝，以及用到的滅菌設(shè)備、原理和型號（一）原輔料、藥包材的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（二）原輔料、藥包材的準(zhǔn)備：原輔料的預(yù)處理、直接接觸藥品包裝材料等的清洗、滅菌等。（三）無菌保證工藝研究與驗(yàn)證試驗(yàn)的過程及結(jié)果（四）結(jié)論（五）再驗(yàn)證（擬進(jìn)行再驗(yàn)證的時(shí)間和內(nèi)容）45 無菌保證工藝研究與驗(yàn)證試驗(yàn)的過程及結(jié)果 1、工藝的選擇 根據(jù)劑型特點(diǎn)，結(jié)合藥物及輔料的理化性質(zhì)（如容易氧化的藥物工藝中應(yīng)采用充氮、除氧等措施），選擇無菌保證水品較高的工藝2、滅菌參數(shù)及范圍的確定 滅菌參數(shù)：溫度、F0值及產(chǎn)品的注冊合格標(biāo)準(zhǔn)3、工藝的驗(yàn)證（在實(shí)際生產(chǎn)