全身型原發(fā)性肉堿缺陷

1、全身型原發(fā)性肉堿缺陷全身型原發(fā)性肉堿缺陷 (Systemic Primary Carnitine Deficiency, CDSP)北京大學(xué)第一醫(yī)院北京大學(xué)第一醫(yī)院 李萬鎮(zhèn)李萬鎮(zhèn) 由于由于SLC22A5基因突變基因突變(位于染色體位于染色體5q31.1)導(dǎo)致細(xì)胞膜有機陽離子轉(zhuǎn)運體導(dǎo)致細(xì)胞膜有機陽離子轉(zhuǎn)運體2（OCTN2）缺陷造成多個組織受累包括骨）缺陷造成多個組織受累包括骨骼肌、心肌、腦和腎臟等組織內(nèi)肉堿濃骼肌、心肌、腦和腎臟等組織內(nèi)肉堿濃度不足以支持長鏈脂肪酸進入線粒體參度不足以支持長鏈脂肪酸進入線粒體參與氧化。在腎小管回吸收障礙，與氧化。在腎小管回吸收障礙，90%95%腎小球濾過的肉堿隨尿

2、排出，腎小球濾過的肉堿隨尿排出，導(dǎo)致血漿肉堿水平極低。導(dǎo)致血漿肉堿水平極低。CDSP發(fā)病機制發(fā)病機制 肉堿肉堿 脂肪酸脂肪酸 ?；鈮A?；鈮A細(xì)胞外細(xì)胞外 SLC22A5SLC22A5基因突變基因突變 有機陽離子有機陽離子 長鏈脂肪酸長鏈脂肪酸細(xì)胞膜細(xì)胞膜 轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)運體2 2 轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運蛋白 （OCTN2OCTN2） ?；o酶?；o酶A A 脂肪酸脂肪酸 肉堿棕櫚酰肉堿棕櫚酰 ?；o酶?；o酶 A A 線粒體外膜線粒體外膜 轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶 1 1 合成酶合成酶 肉堿肉堿 ?；鈮A?；鈮A線粒體內(nèi)膜線粒體內(nèi)膜 肉堿肉堿- -?；鈮A轉(zhuǎn)位酶?；鈮A轉(zhuǎn)位酶 肉堿棕櫚酰肉堿棕櫚酰 轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶 2 2

3、 ?；鈮A?；鈮A ?；o酶?；o酶A A 氧化氧化 輔酶輔酶A A 肉堿肉堿CDSP發(fā)病機制發(fā)病機制常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳臨床特征臨床特征 發(fā)病多在發(fā)病多在2歲以內(nèi)，以空腹誘導(dǎo)的歲以內(nèi)，以空腹誘導(dǎo)的低酮性低低酮性低血糖癥（復(fù)發(fā)性）血糖癥（復(fù)發(fā)性）、肝臟增大（脂肪沉積）、肝臟增大（脂肪沉積）、高氨血癥，血清轉(zhuǎn)氨酶增高為特征，部分、高氨血癥，血清轉(zhuǎn)氨酶增高為特征，部分病例伴有心肌病和病例伴有心肌病和/或骨骼肌無力，亦可表或骨骼肌無力，亦可表現(xiàn)為現(xiàn)為Reye樣綜合征（可伴樣綜合征（可伴DCM）。）。 常見病例發(fā)病較晚（常見病例發(fā)病較晚（27歲），表現(xiàn)為歲），表現(xiàn)為單純單純性心肌病性心肌病

4、，包括，包括DCM和心力衰竭（進行性和心力衰竭（進行性），常伴骨骼肌無力，但無低血糖。，常伴骨骼肌無力，但無低血糖。 少數(shù)患兒可發(fā)生少數(shù)患兒可發(fā)生心臟性猝死心臟性猝死，可能由于心律，可能由于心律失常所致。失常所致。實驗室檢查實驗室檢查 血漿血漿總?cè)鈮A和游離肉堿水平極低總?cè)鈮A和游離肉堿水平極低（典型（典型病例低于正常的病例低于正常的10%），而），而無二羧酸尿無二羧酸尿癥癥。 基因檢測：基因檢測：SLC22A5（OCTN2）基因突基因突變變可確診?？纱_診。 突變類型，以錯義突變、無義突變和缺突變類型，以錯義突變、無義突變和缺失突變多見。我國臺灣地區(qū)人群中失突變多見。我國臺灣地區(qū)人群中CDSP患兒

5、的患兒的SLC22A5熱點突變?yōu)闊狳c突變?yōu)镽254X?；驒z測：基因檢測：SLC22A5突變突變基因檢測：基因檢測：SLC22A5突變突變SLC22A5基因基因突變類型突變類型n=111脂肪酸代謝缺陷脂肪酸代謝缺陷（表型：低酮低血糖）診斷流程（表型：低酮低血糖）診斷流程表型：表型：DCM-CDSP（超聲心動圖）（超聲心動圖）表型表型DCM（CDSP）病例）病例 3歲，男性；肌張力下降，呼吸急促歲，男性；肌張力下降，呼吸急促 查體：奔馬律，心尖部查體：奔馬律，心尖部2/6級收縮期雜音級收縮期雜音 X線檢查：線檢查：CTI0.66 ECG：竇性心律，：竇性心律，T波異常波異常 UCG：顯著顯著LV

6、擴張伴擴張伴LVEF0.43和中度二尖瓣關(guān)閉不全和中度二尖瓣關(guān)閉不全 心臟心臟MRI：未顯示心肌炎：未顯示心肌炎 血漿肉堿：血漿肉堿：游離肉堿游離肉堿3umol/L（N：18-48）；總?cè)鈮A）；總?cè)鈮A5umol/L（ N：29-70 ） 基因檢測：基因檢測：SLC22A5基因突變基因突變 治療：治療：200mg/(kg*d)治療治療3周周癥狀減輕，癥狀減輕，LV內(nèi)徑大小正常，內(nèi)徑大小正常，LVEF0.62孕婦，孕婦，34歲，第歲，第4胎妊娠胎妊娠24周；周；既往健康，無肝病、心臟病等慢性疾病史；既往健康，無肝病、心臟病等慢性疾病史；青春期時易疲勞，厭油膩食物及豬肉；青春期時易疲勞，厭油膩食物及

7、豬肉；24歲時第歲時第 1 次妊娠，宮外孕，手術(shù)；次妊娠，宮外孕，手術(shù)；27歲時第歲時第 2 次妊娠，宮外孕，手術(shù)；次妊娠，宮外孕，手術(shù)；30歲時經(jīng)試管嬰兒技術(shù)輔助第歲時經(jīng)試管嬰兒技術(shù)輔助第 3 次妊娠，次妊娠，孕期順利。孕期順利。男嬰，足月自然分娩，男嬰，足月自然分娩，Apgar評分良好。評分良好。 生后生后3天時嬰兒猝死天時嬰兒猝死 病例病例 原發(fā)性肉堿缺乏癥致新生兒猝死原發(fā)性肉堿缺乏癥致新生兒猝死心臟：心臟：心肌肥厚，脂肪貯積性心肌??；心肌肥厚，脂肪貯積性心肌?。黄芽弦笆侠w維脂肪變性；蒲肯野氏纖維脂肪變性；肝臟：肝臟：脂肪肝；脂肪肝；骨骼?。褐举A積性肌肉??；骨骼?。褐举A積性肌肉?。荒c

8、道：腸道：平滑肌脂肪變性平滑肌脂肪變性尸檢結(jié)尸檢結(jié)CDSP猝死病理解剖猝死病理解剖脂肪肝脂肪肝CDSP猝死病例（患兒父母）猝死病例（患兒父母）血清血清游離肉堿游離肉堿（umol/L）總?cè)鈮A總?cè)鈮A（umol/L）患兒母10.422.6患兒父13.819.6正常值42.36.854.48.4Bath綜合征綜合征（BTHS）X連鎖隱性遺傳連鎖隱性遺傳 是是X連鎖隱性遺傳疾病，位于連鎖隱性遺傳疾病，位于X染色體染色體Xq28上編碼上編碼Tafazin蛋白的蛋白的G45 (TAZ)基基因突變導(dǎo)致磷脂生物合成異常和心磷脂因突變導(dǎo)致磷脂生物合成異常和心磷脂(cardiolipin，線粒體內(nèi)膜脂中占，線粒體內(nèi)

9、膜脂中占10%以以上上)缺陷。缺陷。 心磷脂缺陷造成線粒體結(jié)構(gòu)（重構(gòu)）和心磷脂缺陷造成線粒體結(jié)構(gòu)（重構(gòu)）和呼吸鏈酶異常。呼吸鏈酶異常。BTHS發(fā)病機制發(fā)病機制BTHS：心磷脂功能：心磷脂功能臨床特征臨床特征 多為男性（多為男性（X連鎖隱性遺傳）連鎖隱性遺傳） 以以DCM、骨骼肌病、血中性、骨骼肌病、血中性粒細(xì)胞減少和生長發(fā)育遲緩粒細(xì)胞減少和生長發(fā)育遲緩（身材矮?。ㄉ聿陌。樘卣?。為特征。骨骼肌病骨骼肌病反復(fù)肌無力反復(fù)肌無力運動不耐受運動不耐受（產(chǎn)能和需能（產(chǎn)能和需能不平衡所致）不平衡所致）骨骼肌病骨骼肌病肌萎縮肌萎縮BTHS心肌病心肌病 主要表型為主要表型為DCM，常伴有一定程，常伴有一定

10、程度的度的心肌肥厚心肌肥厚（肥厚型（肥厚型DCM），），亦可伴有亦可伴有LVNC（Nugent,7/8,88%; Spercer,1/5,20%）和）和/或伴或伴EFE。Bath綜合征綜合征（超聲心動圖）（超聲心動圖）DCM伴伴LVNCBath綜合征綜合征（心臟（心臟MRI）歸因于caspase-3活化和加速骨髓原始細(xì)胞凋亡BTHS：血中性粒細(xì)胞減少：血中性粒細(xì)胞減少BTHS：血中性粒細(xì)胞減少血中性粒細(xì)胞減少 90%BTHS患兒呈周期性、患兒呈周期性、間歇性或持續(xù)性，輕間歇性或持續(xù)性，輕重度重度血中性粒細(xì)胞減少。血中性粒細(xì)胞減少。 尿中尿中3甲基戊烯二酸（甲基戊烯二酸（3MG）排出增多。排出增

11、多。 采用采用HPLC-MG/MG法測定血心磷脂（法測定血心磷脂（cardiolipin,CL）水平降低，單溶心磷脂（）水平降低，單溶心磷脂（monolysocardiolipin,MLCL）水平增加（）水平增加（積聚作用），積聚作用），MLCL/CL比值比值0.40有助于有助于BTHS診斷診斷（Kulik，2008）。）。 骨骼肌和皮膚成纖維細(xì)胞出現(xiàn)線粒體異常骨骼肌和皮膚成纖維細(xì)胞出現(xiàn)線粒體異常或線粒體呼吸鏈復(fù)合體活性降低，或線粒體呼吸鏈復(fù)合體活性降低，TAZ基基因突變分析可診斷因突變分析可診斷。實驗室檢查實驗室檢查血血MLCL/CL比值比值(Kulic,2008)TAZ基因突變分析基因突變

12、分析TAZ基因突變分析基因突變分析Pompe病?。ㄓ址Q糖原貯積癥（又稱糖原貯積癥型，型，屬溶酶體貯積癥）屬溶酶體貯積癥） 是一種常染色體隱性遺傳病。由于位于是一種常染色體隱性遺傳病。由于位于染色體染色體17q23-25上編碼酸性上編碼酸性-葡萄糖苷葡萄糖苷酶（酶（GAA）基因突變，造成溶酶體中）基因突變，造成溶酶體中GAA缺乏，導(dǎo)致糖原分解障礙并過度沉缺乏，導(dǎo)致糖原分解障礙并過度沉積在很多器官，主要是在心臟（心臟顯積在很多器官，主要是在心臟（心臟顯著肥厚）、骨骼肌和肝臟。著肥厚）、骨骼肌和肝臟。Pompe病病因和發(fā)病機制病病因和發(fā)病機制Pompe病病理病病理Pompe?。▼雰盒停┎。▼雰盒停?

13、臨床特征臨床特征 患者絕大多數(shù)在生后患者絕大多數(shù)在生后1個月左右出現(xiàn)個月左右出現(xiàn)肌無肌無力、肌張力低下、喂養(yǎng)困難、生長發(fā)育力、肌張力低下、喂養(yǎng)困難、生長發(fā)育遲緩、呼吸窘迫、舌體增大遲緩、呼吸窘迫、舌體增大和和肝臟增大肝臟增大 心臟受累主要表現(xiàn)為心臟受累主要表現(xiàn)為進行性心肌肥厚和進行性心肌肥厚和心律失常心律失常風(fēng)險。風(fēng)險。15%23%患兒的首發(fā)癥患兒的首發(fā)癥狀為心力衰竭和心律失常狀為心力衰竭和心律失常臨床特征臨床特征臨床特征：舌體增大臨床特征：舌體增大臨床特征：舌體增大臨床特征：舌體增大 ECG顯示顯示PR間期縮短及間期縮短及QRS電壓顯著增電壓顯著增高高。超聲心動圖超聲心動圖顯示顯示左室或雙側(cè)

14、心室心左室或雙側(cè)心室心肌肥厚肌肥厚或伴左室流出道梗阻或伴左室流出道梗阻 血清血清CK、AST、ALT、LDH水平升高水平升高。尿液尿液四糖寡聚物（四糖寡聚物（Glc4）排出顯著增多）排出顯著增多 外周血白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞中外周血白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞中酶學(xué)酶學(xué)（GAA活性）檢測和基因突變分析可確活性）檢測和基因突變分析可確定診斷定診斷。對患者。對患者GAA基因檢測，目前已基因檢測，目前已超過超過100個基因突變報道個基因突變報道實驗室檢查實驗室檢查Pompe病病X線檢查線檢查心電圖心電圖超聲心動圖：心室肥厚超聲心動圖：心室肥厚超聲心動圖：心室肥厚超聲心動圖：心室肥厚Pompe病病超聲心動圖

15、超聲心動圖A心尖四腔；心尖四腔；B長軸；長軸；IVS-T 7.5mm（N：5mm）；）；LVPW-T 9mm（N：5mm）；）；LVEDd 35mm（N：24mm）；）；LVEF 30%；LVmass 98.5g（N：28g）；）；LVmass/m2 339g/m2（N：96g/m2）基因檢測基因檢測GAA突變突變PRKAG2心臟綜合征心臟綜合征 常染色體顯性遺傳病，由于編碼常染色體顯性遺傳病，由于編碼AMP激活蛋白激酶（激活蛋白激酶（AMPK）2調(diào)調(diào)節(jié)亞基的基因節(jié)亞基的基因（PRKAG2）突變）突變，導(dǎo)致導(dǎo)致AMPK活性異常，使心肌細(xì)胞活性異常，使心肌細(xì)胞內(nèi)糖原貯積內(nèi)糖原貯積（糖原貯積癥）。

16、（糖原貯積癥）。AMPK功能功能PRKAG2心臟綜合征心臟綜合征病理病理臨床特征臨床特征 典型表現(xiàn)為典型表現(xiàn)為心室預(yù)激心室預(yù)激（約（約50%呈典型預(yù)激，呈典型預(yù)激，不典型預(yù)激包括短不典型預(yù)激包括短P-R，無，無波或預(yù)激伴正波或預(yù)激伴正常常P-R間期），間期），進展性傳導(dǎo)系統(tǒng)障礙進展性傳導(dǎo)系統(tǒng)障礙（竇房（竇房結(jié)功能障礙、高度房室傳導(dǎo)阻滯）及結(jié)功能障礙、高度房室傳導(dǎo)阻滯）及心肌肥心肌肥厚厚。部分患者僅有一種或兩種臨床特征出現(xiàn)。部分患者僅有一種或兩種臨床特征出現(xiàn)，大部分患者無心臟外表現(xiàn)，部分患者有骨，大部分患者無心臟外表現(xiàn)，部分患者有骨骼肌病。骼肌病。 10%的的PRKAG2心臟綜合癥患者（心臟綜合

17、癥患者（40歲）歲）發(fā)生心源性猝死，可能由于快速室上性心律發(fā)生心源性猝死，可能由于快速室上性心律失常演變?yōu)槭翌澦?。失常演變?yōu)槭翌澦?。WPW旁道徑路旁道徑路WPW旁道徑路旁道徑路PRKAG2心臟綜合征心臟綜合征ECG基因診斷：基因診斷：PRKAG2突變突變 基因（基因（PRKAG2）突變檢測可確）突變檢測可確定診斷定診斷。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)11種種PRKAG2基因突變與本病有關(guān)，基因突變與本病有關(guān)，10種錯義突變和種錯義突變和1種移碼突變。種移碼突變。PRKAG2基因突變基因突變檢測檢測Danon病病 X連鎖顯性遺傳的溶酶體病，由于位于連鎖顯性遺傳的溶酶體病，由于位于染色體染

18、色體Xq24-q25上的上的LAMP2基因突變基因突變導(dǎo)致溶酶體相關(guān)膜蛋白導(dǎo)致溶酶體相關(guān)膜蛋白-2（LAMP2）原發(fā)缺陷造成的，不是酶缺陷引起的糖原發(fā)缺陷造成的，不是酶缺陷引起的糖原貯積癥。原貯積癥。 LAMP2缺陷導(dǎo)致自噬過程或自噬空泡缺陷導(dǎo)致自噬過程或自噬空泡所形成的結(jié)構(gòu)可能對心臟功能障礙和所形成的結(jié)構(gòu)可能對心臟功能障礙和Danon病的肌肉病例起關(guān)鍵作用。病的肌肉病例起關(guān)鍵作用。X連鎖顯性遺傳連鎖顯性遺傳Danon病解剖病解剖（擬表型（擬表型HCM）Danon病病理病病理臨床特征臨床特征 主要為主要為肥厚型心肌病肥厚型心肌?。〝M表型）、（擬表型）、骨骨骼肌病骼肌病及及智力發(fā)育遲緩智力發(fā)育遲

19、緩。 男性患者早期發(fā)生男性患者早期發(fā)生HCM（擬表型）、（擬表型）、骨骼肌?。o力、血清骨骼肌?。o力、血清CK升高）、升高）、智力障礙（智力障礙（70%，輕度）。，輕度）。 女性患者多表現(xiàn)為女性患者多表現(xiàn)為DCM和心力衰竭，和心力衰竭，病情較輕及預(yù)后較男性好。病情較輕及預(yù)后較男性好。Danon病病實驗室檢查實驗室檢查 ECG可顯示可顯示預(yù)激預(yù)激（約占（約占35%）。）。 骨骼?。ɑ蛐募。┙M織學(xué)骨骼?。ɑ蛐募。┙M織學(xué)光鏡下顯光鏡下顯示肌細(xì)胞肥大及空泡化改變伴間質(zhì)示肌細(xì)胞肥大及空泡化改變伴間質(zhì)纖維化，電鏡下顯示肌膜特征的自纖維化，電鏡下顯示肌膜特征的自噬性空泡，免疫組化染色示噬性空泡，免疫組

20、化染色示LAMP2缺乏。缺乏。 LAMP2基因突變基因突變檢測可確定診斷。檢測可確定診斷。黏多糖貯積癥黏多糖貯積癥（mucopolysaccharidosis,MPS）黏多糖貯積癥發(fā)病機黏多糖貯積癥發(fā)病機制制 是由于溶酶體酶（系列酸性水解酶）缺是由于溶酶體酶（系列酸性水解酶）缺陷造成陷造成酸性黏多糖分子（糖胺聚糖）不酸性黏多糖分子（糖胺聚糖）不能降解能降解的異質(zhì)性疾病。的異質(zhì)性疾病。 不能降解的糖胺聚糖過多沉積于各系統(tǒng)不能降解的糖胺聚糖過多沉積于各系統(tǒng)（組織、器官）和尿中排出。（組織、器官）和尿中排出。 MPS的亞型是由于不同的特定的酶缺陷的亞型是由于不同的特定的酶缺陷形成，但它們的臨床表現(xiàn)卻

21、有諸多交叉形成，但它們的臨床表現(xiàn)卻有諸多交叉性。性。臨床特征臨床特征 面容粗陋面容粗陋和和多發(fā)性骨化不全多發(fā)性骨化不全（骨骼（骨骼和和X線檢查異常）線檢查異常） 尚可有角膜混濁、進行性發(fā)育延遲尚可有角膜混濁、進行性發(fā)育延遲、聽力障礙及嚴(yán)重關(guān)節(jié)活動受限等、聽力障礙及嚴(yán)重關(guān)節(jié)活動受限等 MPSI（Hurle型）、型）、MPSII重型及重型及MPSIII型有嚴(yán)重智力低下型有嚴(yán)重智力低下MPSI型（型（Hurler綜合征）綜合征）面容粗陋，前面容粗陋，前額和雙顴突出，額和雙顴突出，眉、毛發(fā)濃密，眉、毛發(fā)濃密，鼻梁低平，鼻鼻梁低平，鼻孔大，唇厚孔大，唇厚MPSI型（型（Hurle型）型）多發(fā)性骨多發(fā)性骨發(fā)育不全發(fā)育不全（髂骨發(fā)（髂骨發(fā)育不全，育不全，股骨頭發(fā)股骨頭發(fā)育不全育不全變形）變形）MPSIV型型（Morquio綜合征）綜合征）兄弟病例兄弟病例l短軀干侏儒短軀干侏儒（軀干及頸短）（軀干及頸短）l骨發(fā)育不全骨發(fā)育不全（膝外翻，關(guān)節(jié)腫大）（膝外翻，關(guān)節(jié)腫大）MPSII型型實驗室檢查實驗室檢查 尿甲苯胺藍(lán)斑點試驗陽性示尿中尿甲苯胺藍(lán)斑點試驗陽性示尿中含過量糖胺聚糖（含過量糖胺聚糖（MPSIV除外除外）；尿糖胺聚糖醋酸纖維素膜雙）；尿糖胺聚糖醋酸纖維素膜雙向電