鹽酸多西環(huán)素片生產(chǎn)工藝規(guī)程(DOC)

1、1. 目的：建立鹽酸多西環(huán)素片片生產(chǎn)工藝規(guī)程，具體指導(dǎo)該品種生產(chǎn)，進行質(zhì)量控制。2. 依據(jù)：中國獸藥典2010年版一部196 頁。3. 范圍：適用于鹽酸多西環(huán)素片片生產(chǎn)全過程。4. 責(zé)任：生產(chǎn)部、質(zhì)量部、片劑一車間對本標(biāo)準(zhǔn)的實施負(fù)責(zé)。5. 正文：5.1 . 產(chǎn)品概況：5.1.1. 藥品名稱：5.1.1.1. 通用名：鹽酸多西環(huán)素片片5.1.1.2. 英文名：Doxycycline Hyclate Tablet5.1.1.3. 漢語拼音：Yansuan Duoxihuansu Pian5.1.1.4. 規(guī)格： 50mg5.1.1.5. 本品主要成分為鹽酸多西環(huán)素5.1.1.6. 性狀：本品為淡黃

2、色片。5.1.1.7. 適應(yīng)癥：用于治療革蘭氏陽性、陰性菌和支原體引起的感染性疾病，如由大腸桿菌、沙門氏菌引起的犢牛白痢、羔羊痢疾、仔豬黃白痢、雞白痢等；由巴氏桿菌引起的牛出血性敗血癥、豬肺疫、禽霍亂等；由支原體引起的牛肺疫、豬氣喘病、雞慢性呼吸道病等。5.1.1.8. 用法用量：內(nèi)服 一次量每 1kg 體重 豬、 駒、 犢、 羔3 5mg 犬、 貓5 10mg 禽15 25mg 一日 1 次 連用 3 5 日5.1.1.9. 不良反應(yīng)：本品內(nèi)服后可引起嘔吐腸道菌群紊亂。長期應(yīng)用可出現(xiàn)維生素缺乏癥， 重者造成二重感染。對馬腸道菌有廣譜抑制作用，可引起耐藥沙門氏菌或不明病原菌繼發(fā)感染，導(dǎo)致嚴(yán)重腹

3、瀉。貓內(nèi)服可引起食道狹窄。過量應(yīng)用會導(dǎo)致胃腸功能紊亂，如厭食、嘔吐或腹瀉等。5.1.1.10.5.1.1.11. 注意事項：（1 ）蛋雞產(chǎn)蛋期禁用，泌乳期奶牛禁用。（2）成年反芻動物、馬屬動物和兔不宜內(nèi)服（3）肝、腎功能嚴(yán)重不良的患畜禁用本品。（4）避免與乳制品和含鈣量較高的飼料同服5.1.1.12. 休藥期牛、羊、豬：28 日（暫定）5.1.1.13. 貯藏：遮光，密封保存。5.2 . 處方及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)：5.2.1. 主處方：原輔料名稱數(shù)量鹽酸多西環(huán)素2.78糖精鈉0.21聚乙烯比咯烷酮1.45羥丙基纖維素3.42微晶纖維素8.5乳糖2.64羥甲基淀粉鈉1.5微粉硅膠1.5硬脂酸鎂1.0交

4、聯(lián)聚乙烯比咯烷酮2.0乙醇4500L5.2.2. 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)：中國藥典2010年版一部。5.3 工藝流程圖：(見附圖1 )鹽酸多西環(huán)素片片工藝流程圖。5.4 生產(chǎn)過程及工藝技術(shù)參數(shù)：本品在車間片劑生產(chǎn)線上生產(chǎn)，潔凈級別為三十萬級。5.4.1. 原輔料預(yù)處理：將原輔料按技術(shù)要求分別進行處理按粉碎篩粉崗位操作規(guī)程文件執(zhí)行，物料平衡率99.5%，收率99.0%。5.4.2. 稱量和配料：處理后的原輔料，按車間工藝員填寫的主配單配料量，用電子秤分別稱量。按稱量配料崗位操作規(guī)程文件執(zhí)行。5.4.3. 制軟材：鹽酸多西環(huán)素、糖精鈉、聚乙烯比咯烷酮、羥丙基纖維素、晶纖維素、乳糖加入槽型混合機中混合，總混2

5、0 分鐘，混合均勻，加4500ml 乙醇配制軟材。一般情況下，判斷軟材以用手緊握能成團而不粘手，用手指輕壓能散開為度。5.4.4. 制粒：將制得得軟材投入到制粒機中40 目制粒。5.4.5. 干燥：將制得的濕顆粒裝于不銹鋼烘盤內(nèi)，立即移交到干燥崗位，溫度控制在75，干燥時間120 分鐘。干燥過程中按規(guī)定翻料，嚴(yán)格控制干燥溫度，防止顆粒融熔、變質(zhì)。在烘箱內(nèi)取樣檢查水分是否符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)( 顆粒的水分應(yīng)5.0%)， 如不符合標(biāo)準(zhǔn)，按上法繼續(xù)烘干直至符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。5.4.6. 整粒與混合：按整?？偦鞃徫徊僮饕?guī)程文件執(zhí)行，物料平衡(97.0% 101.0%)。5.4.6.1. 采用快速整粒機整粒，達

6、到40目。按快速整粒機操作規(guī)程文件執(zhí)行。采用混合機進行總混，將干顆粒和羥甲基淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮混合，混合20 分鐘后出料。5.4.6.2. 顆粒裝到周轉(zhuǎn)桶內(nèi)，桶內(nèi)外貼上物料標(biāo)示卡、寫明品名、批號、重量、日期，送中轉(zhuǎn)站，向質(zhì)量部送交請驗單。制粒結(jié)束后進行清場。按車間制粒工序清場規(guī)程、周轉(zhuǎn)容器管理規(guī)程、車間中轉(zhuǎn)站管理規(guī)程文件執(zhí)行。5.4.7. 壓片：按壓片崗位操作規(guī)程文件執(zhí)行，物料平衡(97.0% 101.0%)。5.4.7.1. 根據(jù)顆粒測定結(jié)果，車間主任下達壓片指令。操作工按壓片指令，調(diào)整機器。5.4.7.2. 向中間站領(lǐng)取檢驗合格的半成品顆粒。按車間中轉(zhuǎn)站管理規(guī)程

7、文件執(zhí)行。5.4.7.3. 片重的計算：按鹽酸多西環(huán)素片計算。指示片重0.5g顆粒中主藥的百分含量實測值5.4.7.4. 選用 12mm帶字沖壓片。5.4.7.5. 開機后應(yīng)每20 分鐘檢查片重一次。5.4.7.6. 片重差異控制：平均片重×±4.5%，崩解時限1min，脆碎度1.0%。5.4.7.7. 根據(jù)片劑生產(chǎn)工藝規(guī)程及相應(yīng)操作規(guī)程進行操作。按片劑生產(chǎn)工藝規(guī)程及壓片崗位操作規(guī)程文件執(zhí)行。5.4.7.8. 試壓片，待片重及崩解時限符合要求后，開機正式壓片。開機后應(yīng)每20 分鐘檢查片重一次。5.4.7.9. 所壓散片及時裝到周轉(zhuǎn)桶內(nèi)，桶內(nèi)外貼上物料標(biāo)示卡、寫明品名、批號、

8、重量、日期送中轉(zhuǎn)站，向質(zhì)量部送交請驗單。壓片結(jié)束后進行清場。按清場管理規(guī)程、車間中轉(zhuǎn)站管理規(guī)程、車間壓片崗位清潔規(guī)程。5.4.7 內(nèi)包裝：車間主任根據(jù)散片檢驗結(jié)果和批包裝指令，下達崗位生產(chǎn)指令開始內(nèi)包裝。在內(nèi)包裝室進行。設(shè)備采用袋裝機，內(nèi)包材采用塑料膜，按熱合包裝崗位操作規(guī)程文件執(zhí)行，物料平衡(97.0% 101.0%)。5.4.8 外包：內(nèi)包裝半成品經(jīng)傳送門傳遞到外包室進行。按外包裝崗位操作規(guī)程文件執(zhí)行，總物料平衡(97.0% 101.0%)。5.4.8.1 包裝規(guī)格：5.4.8.2 熱封后的產(chǎn)品，5.4.8.3 應(yīng)將同品種、同規(guī)格的上批產(chǎn)品的零頭與本批產(chǎn)品拼成合箱。按藥品包裝合箱管理規(guī)程文

9、件執(zhí)行。5.4.8.4 包裝完成后，將包裝后成品入庫待驗，將剩余的零頭交儲存間保存。5.5 清場：各工序生產(chǎn)前，生產(chǎn)后均進行清場，按清潔清場規(guī)程進行及檢查。清場記錄納入批生產(chǎn)記錄及批包裝記錄內(nèi)。按清場管理規(guī)程文件執(zhí)行。5.6 注意事項：5.6.4 生產(chǎn)操作間溫度18 26、相對濕度45 65%。5.6.5 粘合劑加入溫度不超過60。5.6.6 制成的濕顆粒要均勻。5.6.7 壓片崗位注意認(rèn)真檢查所壓片質(zhì)量，防止揭頂、粘沖情況出現(xiàn)。5.6.8 包裝前應(yīng)嚴(yán)格檢查塑料膜質(zhì)量，確保潔凈、干燥。5.7 原輔材料、半成品、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：5.8 主要規(guī)程及編號：5.9 貯存條件與方法：藥品包裝后，應(yīng)存放在溫

10、度、濕度適宜的成品倉庫內(nèi)，碼放高度不得超過 3 米，碼放時應(yīng)字體向上。5.10 主要設(shè)備一覽表及生產(chǎn)能力：見附表15.11 料消耗定額一覽表：見附表25.12 質(zhì)量控制項目、要點及頻次：見附表3。5.13 標(biāo)簽說明書樣本：見附頁15.14 供修改變更登記表：見附頁附圖 1： 鹽酸多西環(huán)素片片生產(chǎn)工藝流程圖供應(yīng)商審計進廠驗收原輔料除外包外觀質(zhì)量粉碎過篩數(shù)量干燥溫度、時間半成品檢驗外觀、片重差異、硬度等半成品檢驗密封性過程控制：裝量檢查外觀檢查三十萬級潔凈區(qū)附表 1片劑質(zhì)量監(jiān)控點工序監(jiān)控點監(jiān)控項目頻次粉碎過篩原輔料異物1 次 / 每批粉碎過篩細(xì)度、異物1 次 / 每批配料稱量磅秤調(diào)零、有稱量人、復(fù)

11、核人，并簽字1次 /班制粒顆粒粘合劑濃度、溫度1次 /批篩網(wǎng)無破損、篩目、含量、水分符合要求干燥烘箱溫度隨時 / 班壓片片子平均片重隨時 / 班片重差異1-2 次 /班硬度、崩解時限、脆碎度1 次以上/ 班外觀隨時 / 班含量、溶出度（規(guī)定品種）每批包衣包衣片外觀隨時 / 班崩解時限1 次 /班內(nèi)包材塑料瓶、填充物清潔度、密封性1 次 / 每班鋁箔、PVC清潔度、密封性、批號1 次 / 每班包裝包裝品裝量、封口、瓶簽、填充物隨時 / 班裝盒批號、數(shù)量、說明書、封口簽隨時 / 班標(biāo)簽、說明書批號、內(nèi)容、數(shù)量、使用記錄隨時 / 班裝箱批號、數(shù)量、裝箱單、印刷內(nèi)容隨時 / 班工藝用水純化水中國獸藥典

12、全項1 次 / 半月標(biāo)簽說明書樣本鹽酸多西環(huán)素片說明書獸用【獸藥名稱】通用名：鹽酸多西環(huán)素片商品名：英文名：Doxycycline Hyclate Tablets漢語拼音：Yansuan Duoxihuansu Pian【主要成分】鹽酸多西環(huán)素【性狀】本品為淡黃色片?！舅幚碜饔谩克幮W(xué) 抗菌譜與其他四環(huán)素類相似，體外和體內(nèi)抗菌活性均較土霉素和四環(huán)素強。細(xì)菌對本品與土霉素和四環(huán)素等存在交叉耐藥性。藥動學(xué) 內(nèi)服吸收迅速，受食物影響較小，生物利用度高，與牛奶替代品同時內(nèi)服，在犢牛的生物利用度為70%。有效血藥濃度維持時間長，對組織滲透力強，分布廣泛，易進入細(xì)胞內(nèi)。在犬的穩(wěn)態(tài)表觀分布容積約為1.5 L

13、/kg 。蛋白結(jié)合率高，犬為75%86%，牛和豬為93%。部分在腸內(nèi)以螯合的形式滅活，犬有75%用藥量以此種方式消除。腎排泄僅約25%，膽汁排泄少于5%。犬的半衰期約為1012 小時，犢牛內(nèi)服的半衰期為20 小時?！舅幬锵嗷プ饔谩慷辔鳝h(huán)素與鏈霉素合用，治療布氏桿菌病有協(xié)同作用。與泰樂菌素等大環(huán)內(nèi)酯類合用呈協(xié)同作用；與黏菌素合用，由于增強細(xì)菌對本類藥物的吸收而呈協(xié)同作用。本類藥物均能與二、三價陽離子等形成復(fù)合物，因而當(dāng)它們與鈣、鎂、鋁等抗酸藥、含鐵的藥物或牛奶等食物同服時會減少其吸收，造成血藥濃度降低。與碳酸氫鈉同服時，碳酸氫鈉可使胃液 pH 值升高，使多西環(huán)素溶解度降低，吸收率下降，腎小管重吸

14、收減少，排泄加快。與利尿藥合用可使血尿素氮升高?！具m應(yīng)證】用于治療革蘭氏陽性、陰性菌和支原體引起的感染性疾病，如由大腸桿菌、沙門氏菌引起的犢牛白痢、羔羊痢疾、仔豬黃白痢、雞白痢等；由巴氏桿菌引起的牛出血性敗血癥、豬肺疫、禽霍亂等；由支原體引起的牛肺疫、豬氣喘病、雞慢性呼吸道病等。【用法與用量】內(nèi)服 一次量每 1kg 體重 豬、 駒、 犢、 羔 3 5mg 犬、 貓 5 10mg 禽 15 25mg 一日 1 次 連用3 5 日【不良反應(yīng)】本品內(nèi)服后可引起嘔吐腸道菌群紊亂。長期應(yīng)用可出現(xiàn)維生素缺乏癥，重者造成二重感染。對馬腸道菌有廣譜抑制作用，可引起耐藥沙門氏菌或不明病原菌繼發(fā)感染，導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉。貓內(nèi)服可引起食道狹