合理使用中藥注射劑的原則

1、合理使用中藥注射劑的原則 中藥注射劑肚近幾十年才出現(xiàn)的新劑型。1954年，武漢制藥廠對柴胡注射劑重新鑒定并批量生產(chǎn)，成為國內(nèi)工業(yè)化生產(chǎn)的首批中藥注射劑品種。中藥注射劑改變了中藥傳統(tǒng)的給藥方式，具有藥效迅速，作用可靠的特點，更適于搶救危重病癥，是中醫(yī)治療急癥必不可少的劑型。有些中藥注射劑還有特定作用，如消痔靈注射液專用于痔瘡治療，為臨床提供了新的治療方法。 但隨著中藥注射劑品種的增多，應(yīng)用范圍的擴大，使用人數(shù)大幅增加，其不良反應(yīng)/不良事件的報道也逐年增多，同家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心曾先后通報了清開靈、雙黃連、葛根素、穿琥寧、參麥、魚腥草、蓮必治等中藥注射劑的不良反應(yīng)問題，已引起國家有關(guān)方面的高度重

2、視。早在2000年國家藥品監(jiān)督管理局頒布的關(guān)于加強中藥注冊管理禮有關(guān)事宜的通知中明確提出，中藥注射劑要建立指紋圖譜檢測標(biāo)準(zhǔn)，并于當(dāng)年8月發(fā)布中藥注射劑指紋圖譜研究技術(shù)指導(dǎo)原則(暫行)； 2007生12月又發(fā)布中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求，對中藥注射劑的成分、原料、制備工藝等各項指標(biāo)進行了嚴格的限制，為中藥注射劑再評價提供了依據(jù)。2007年8月始同家食品藥品監(jiān)管局開展了注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方的核查工作，到2008年底已基本完成。 2008年12月，中華人民共和國衛(wèi)生部、國家食品藥品監(jiān)督管理局和國家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合發(fā)布了關(guān)于進一步加強中藥注射劑生產(chǎn)和臨床使用管理的通知，在要求加強對藥品生產(chǎn)

3、管理的同時，特別強調(diào)臨床要合理使用中藥注射劑。從已發(fā)生的中藥注射劑不良反應(yīng)/不良事件來看，其原因雖多為藥品生產(chǎn)流通環(huán)節(jié)和臨床違規(guī)使用所導(dǎo)致，其中有相當(dāng)部分與臨床不合理用藥有關(guān)如不對證使用、超適應(yīng)癥、超劑量以及不合理的聯(lián)臺用藥等，并非全為藥物的不良反應(yīng)。因此，如何安全合理使用中藥注射劑已成為迫切需要解決的問題。 使用中藥注射劑應(yīng)在保證安全性和有效性的前提下，使用藥者承受最不風(fēng)險獲得最大受益，鑒于此，合理使用中藥注射劑應(yīng)遵循以下原則：一、辨證用藥 中醫(yī)認識和治療疾病既辨病又辨證，病與證之間的關(guān)系是相互聯(lián)系又相對獨立存在的只有將辨病與辨證結(jié)合起束，才能提出適臺個人特點的、正確的治療方案。中藥具有寒、

4、熱、溫、涼四種特性，反映出藥物在影響人體陰陽盛衰、寒熱變化方面的作用傾向，通過對病證寒熱虛實的判定，運用適合的中藥，以糾正機體陰陽寒熱的偏盛偏衰，達到“陰平陽秘”的平衡狀態(tài)。 中藥注射劑是現(xiàn)代制劑技術(shù)和中醫(yī)藥理論結(jié)合的產(chǎn)物，具有現(xiàn)代注射劑的優(yōu)點，又在一定程度上保留著中藥的特性。因此中藥注射劑的使用也要遵循中醫(yī)理論的指導(dǎo)，做到辨病與辨證相結(jié)合。 若不辨證用藥，僅按照現(xiàn)代藥理學(xué)的理論來使用，不僅影響療效，也可能增加發(fā)生不良反成的風(fēng)險。如寒證患者惡寒喜暖、面色白光白、四肢不溫、不便清長、舌淡苔白滑、脈遲或緊；熱證患者惡熱喜涼、渴喜冷飲、面色紅赤、四肢灼熱、大便干結(jié)、尿少色黃、舌紅苔黃、脈數(shù)【1】，二

5、者的臨床辨證與用藥完全不同，若用藥不對證不僅達不到治療效果，還可能引發(fā)不良反應(yīng)。 目前臨床上“發(fā)燒用清開靈針，感染用雙黃連粉針”已成為某些醫(yī)師的習(xí)慣，這相當(dāng)于將中醫(yī)的熱證與西醫(yī)的感染性炎癥、病毒性疾病劃等號，是完全不正確的。二、因人制宜 人的休質(zhì)存在著個體差異，不同個體由于遺傳基因、體內(nèi)代謝酶、免疫系統(tǒng)、生活環(huán)境及健康狀況等有差異，對藥物的反應(yīng)也不盡相同，用藥時需加以注意。 過敏體質(zhì)患者易發(fā)生不良反應(yīng)，且在正常劑量或小于正常劑量的情況下也可能發(fā)生嚴重的不良反應(yīng)；這類患者使用中藥注射劑發(fā)生過敏反應(yīng)的機率就比較高；對某種中藥注射劑或其中某種成分過敏的患者不宜使用同類或含有同種成分的注射劑。 因此在

6、使用中藥注射劑前應(yīng)詳細了解患者過敏史，包括食物(如海產(chǎn)品)、花粉類及藥物過敏史或家族過敏史，對于有過敏體質(zhì)的患者應(yīng)盡量避免使用中藥注射劑，如果必須用也要在輸液過程中，密切觀察患者的反應(yīng)，尤其是加強對首次使用的患者和給藥后30分鐘至1不時內(nèi)的觀察，發(fā)現(xiàn)問題立即停藥并做相應(yīng)處理。病房需準(zhǔn)備好抗過敏、抗休克的急救藥物和用具。對已發(fā)生過敏的患者，一定要告知患者及家屬其過敏藥物，避免再次應(yīng)用引起不良后果。 葛根素注射液(化學(xué)名為4，7-二羥摹基8 -D葡萄糖基異黃酮)是已上市十多年、成分單一、化學(xué)結(jié)構(gòu)清楚的中藥注射液制劑。目前應(yīng)用于缺血性心腦血管病、突發(fā)性耳聾等疾病的治療。在l 006例不良反應(yīng)病例報告

7、中，有嚴重不良反應(yīng)報告30例，共中11例死亡。嚴重不良反應(yīng)報告以急性血管內(nèi)溶血為主，共1 8例，其中8倒死亡，葛根素注射液溶血現(xiàn)象的發(fā)生有人認為是由于葛根素與紅細胞表面的抗體結(jié)合而導(dǎo)致的，具有根大的個體差異。 又據(jù)對血栓通等7種中藥注射劑607例不良反應(yīng)文獻分析，其中66例既往有過敏史。426例不詳，說明臨床對詢問過敏史尚不夠重視。 穿琥寧注射劑引發(fā)的不良反應(yīng)能造成血小板減少其原因是穿琥寧注射劑中某些半抗原與血漿中的蛋白質(zhì)合成完全抗原，刺激人體產(chǎn)生抗體。而抗原與抗體形成復(fù)臺物附著在血小板上，易被臣噬細胞吞噬，因而縮短了血小板壽命，致使血小板減少。 據(jù)對189例穿琥寧注射劑不良反成的分析中，血小

8、板減少的有28例，占14.81，一般在用藥27天內(nèi)發(fā)生，為遲發(fā)型不良反應(yīng)。主要臨床表現(xiàn)為四肢或顏面頸部瘀斑、瘀點，部分合并口腔黏膜血腫，其發(fā)生原困有多種，其中之一與過敏體質(zhì)有關(guān) 另外，患者用藥時的身體狀態(tài)與不良反應(yīng)的發(fā)生也有關(guān)聯(lián)空腹、饑餓、精神緊張、過度疲倦時均易發(fā)生不良反應(yīng)。使用中藥注射劑時，若患者精神狀態(tài)不佳或空腹，容易誘發(fā)低血糖反應(yīng)、過敏反應(yīng)和胃腸道反應(yīng)等。三、認真閱讀藥品說明書 藥品說明書是對藥品依法審評的結(jié)論，也是規(guī)范臨床醫(yī)護人員正確用藥的標(biāo)準(zhǔn)，具有法律效力。藥品管理法對藥品說明書的內(nèi)容作了嚴格而明確的規(guī)定，以保證藥品說明書內(nèi)容的規(guī)范性及準(zhǔn)確性。臨床醫(yī)護人員正確閱讀中藥注射劑說明書，

9、并根據(jù)說明書的要求予以合理應(yīng)用，是保證中藥注射劑有效發(fā)揮臨床療效、減少不良事件發(fā)生的關(guān)鍵。 藥品說明書包括下列項目：核準(zhǔn)日期和修改日期、特殊藥品外用藥品標(biāo)識、說明書標(biāo)題、警示語、【藥品名稱】、【成份】、【性狀】、【功能主治】【適應(yīng)證】、【規(guī)格】、【用法用量】、【不良反應(yīng)】、【禁忌】、【注意事項】、【孕婦及哺乳期婦女用藥】、【兒童用藥】、【老年用藥】、【藥物相互作用】、【臨床試驗】、【藥理毒理】、【藥代動力學(xué)】、【貯藏】、【包裝】、【有效期】、【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】、【批準(zhǔn)文號】、【生產(chǎn)企業(yè)】。 臨床用藥應(yīng)嚴格按中藥注射劑說明書中規(guī)定的【功能主治】【適應(yīng)證】范圍使用，不能隨意增加，可是臨床上仍有許多超說明

10、書范圍用藥的事件發(fā)生。據(jù)對861例清開靈注射劑不良反應(yīng)不良事件的報告分析，包括不明原因發(fā)熱、心肌炎、消化不良等超說明書適應(yīng)證使用的242例，占28.1，增加了用藥風(fēng)險。 中藥注射劑說明書中的安全性內(nèi)容集中反映在【不良反應(yīng)】【禁忌】【注意事項】，以及【孕婦及哺乳期婦女用藥】【兒童用藥】【老年用藥】【藥物相互作用】【藥理毒理】【臨床試驗】【藥代動力學(xué)】等項目中。目前，有的中藥注射劑品種產(chǎn)品說明書中【不良反應(yīng)】【禁忌】與【注意事項】都是“尚不明確”；有的品種產(chǎn)品說明書基本各項都已有具體內(nèi)容，差別很大。 一個中藥注射劑產(chǎn)品的【不良反應(yīng)】“尚不明確”，有可能是其不良反應(yīng)確實少而小，無甚反映。但這也有待企

11、業(yè)主動開展系統(tǒng)的臨床安全性研究，以科學(xué)數(shù)據(jù)為依據(jù)，在【不良反應(yīng)】欄明示“非常罕見(小于萬分之一)”等。 因為“尚不明確”可能是不僅存在不良反應(yīng)，甚至是嚴重的，只是尚未收集、整理、歸納明確而已。此時的【禁忌】與【注意事項】等的“尚不明確”，也只是襤有避險、降險措施，即意味著使用的風(fēng)險高。如鹿瓜多肽注射液說明書【不良反應(yīng)】中說“尚未見不良反應(yīng)發(fā)生，如出現(xiàn)發(fā)熱或皮疹，請酌情減少用量或停藥”。而實際文獻已有不少鹿瓜多肽注射液不良反應(yīng)的報告，如對32例鹿瓜多肽注射液不良反應(yīng)分析：過敏性休克就有11例，高熱5例，皮疹2例，瘙癢1例，其他類型過敏反應(yīng)1 3例。 目前，法規(guī)已明確“凡未將藥品不良反應(yīng)在說明書中

12、充分說明的，由此引起的不良后果由該生產(chǎn)企業(yè)承擔(dān)”。為對患者負責(zé)凡是同一品種，若有的生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品說明書安全性項目是“尚不明確”，有的企業(yè)產(chǎn)品說明書安全性項目已具體明確的，醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)該采用后者，并按說明書使用。如果一個品種各生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品說明書都是“尚不明確”的，臨床使用時也可向地方不良反應(yīng)中心查詢有關(guān)該品種的不良反應(yīng)不良事件，并在按說明書要求使用時，留意有否新的不良反應(yīng)不良事件。 從同樣具備【不良反應(yīng)】、【禁忌】、【注意事項】等已有具體內(nèi)容明確提示的產(chǎn)品說明書中，也可以發(fā)現(xiàn)同品種不同企業(yè)在安全項目的具體表述上是有差異的。這就反映出不同制藥企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量與工作水平的差異，臨床使用時，應(yīng)加以選擇。 我國

13、現(xiàn)行法規(guī)明確規(guī)定，開展上市后安全性跟蹤與臨床研究是企業(yè)的義務(wù)。同時，為讓企業(yè)將跟蹤與研究成果及叫反映到說明書上，并在【禁忌】、【注意事項】以及兒童、老年、孕婦與哺乳期婦女等特殊人群用藥等方面明確說明，法規(guī)也強調(diào)補充修改說明書安全性內(nèi)容只須向省級藥品監(jiān)督管理部門備案即可【4】。 由于中藥注射劑一般內(nèi)含多組分物質(zhì)，而不同企業(yè)從原料產(chǎn)地到生產(chǎn)過程中的裝備設(shè)施、工藝技術(shù)、管理體系又不可能完全一致，故最終產(chǎn)品過程都符合市場準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)，但內(nèi)含物質(zhì)卻不可能完全一致，相應(yīng)的安全性表現(xiàn)也自然會有不同，加上企業(yè)在不良反應(yīng)跟蹤和上市后安全性研究、風(fēng)險管理措施以及是否及時補充修改說明書上，都會存在差異所有這些，最后都導(dǎo)

14、致在說明書上必然有所差別。對此，醫(yī)療機構(gòu)須加以注意。當(dāng)所用產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè)發(fā)生變更時，應(yīng)注意不同企業(yè)產(chǎn)品說明書的差別，按現(xiàn)時使用的產(chǎn)品說明書要求用藥。四、嚴格劑量 中藥注射劑說明書【用法用量】項中對用量自嚴格規(guī)定，應(yīng)嚴格按照說明書規(guī)定使用，不可隨意加大劑量，以防止發(fā)生不良事件。葛根素注射劑可導(dǎo)致急性血管內(nèi)溶血，并且發(fā)病急、進展快，病情危重，如不及時發(fā)現(xiàn)治療，會危及生命。葛根素注射劑引起的溶血具有偶發(fā)性、隨機性的特點，這種隨機性發(fā)生的溶血概率與葛根素給藥劑量密切相關(guān)【6】。 血塞通注射液說明書規(guī)定：肌肉注射1次100mg；靜脈注射1次200400mg。而通過對631例血塞通注射液不良反應(yīng)報告病例的

15、分析中發(fā)現(xiàn)，用藥量超過400mg的有186例，占2948其中60歲以上的有78例，占4l.94%，說明超量使用仍是不良反戊發(fā)生的原因之一，尤其對于老年人，超量使用的風(fēng)險更大。 因此，臨床應(yīng)嚴格按照說明書推薦或規(guī)定的劑量給藥。醫(yī)院內(nèi)靜脈用藥調(diào)配中心藥師可通過審核輸液處方及時發(fā)現(xiàn)并糾正超劑量、藥物濃度過高、溶媒不合理等問題，以確保用藥安全有效【8】。五、療程合理 臨床上為了維持藥物在體內(nèi)的有效濃度達到治療日的，需要連續(xù)用藥至一定的次數(shù)或時間，這一過程稱為療程。療程長短和用藥間隔時問，是根據(jù)病情、藥物的作用和體內(nèi)代謝過程來決定的。 中藥注射劑也應(yīng)有用藥療程，但豐H相關(guān)研究還不夠充分。說明書上一般有給

16、藥的療程，臨床遵照執(zhí)行時也要把握“中病即止”的原則。中藥注射劑的優(yōu)勢在于快速取效，適用于急癥處理，對于慢性病證，其風(fēng)險較口服用藥大。因此，取效后可改用口服制劑，避免長期使用引發(fā)不良反應(yīng)不良事件。用藥后若無顯著療效，應(yīng)改變治療方案，更換其他藥物。六、注意特殊人群用藥 兒童正處于生長發(fā)育期，其組織器官發(fā)育不成熟，對藥物作用敏感，比成人更易發(fā)生不良反應(yīng)。據(jù)河南省食晶藥品評價中心數(shù)據(jù)顯示，在涉及清開靈注射液的3 660例ADRADE報告中，014歲兒童861例，占總例數(shù)23.52，其中，3歲以下兒童364例，占兒壹總數(shù)42.28。說明兒童不良反應(yīng)發(fā)生率高于成人，尤其3歲以下為高。另有研究報道20002

17、010年間106篇喜炎平注射液不良反應(yīng)文獻中，兒童病例占69.01。 兒童在使用中藥注射劑時，用量也很重要。但一些企業(yè)的藥品說明書中對特殊人群的中藥劑量并末明示。如清開靈注射液成人用藥量為每日20ml，但有9家清開靈生產(chǎn)企業(yè)說明書并無兒童用藥劑量。而清開靈注射液不良反應(yīng)的統(tǒng)計結(jié)果顯示：6歲以下兒童，用藥量10ml以上的436例，占總數(shù)的50.64；3歲以下兒童263例，占總數(shù)的30.55；712歲兒童用藥量20ml以上的156例，占總數(shù)的1 8 .25。說明因缺少清開靈注射液兒童用法用量的依據(jù)，導(dǎo)致臨床上兒童超劑量使用現(xiàn)象嚴重。 此外，穿琥寧注射劑在兒童中發(fā)生不良反應(yīng)的幾率也較大，為此2005

18、年11月同家藥品監(jiān)督管理局曾發(fā)出通知要求修改穿琥寧注射劑藥品說明書，增加“目前尚無足夠兒童用藥的臨床資料”，用法用量項應(yīng)刪除“小兒酌減或遵醫(yī)囑”等內(nèi)容。 總之，兒童使用中藥注射劑應(yīng)十分慎重。能口服給藥的，不選用注射給藥；能肌肉注射的，不選用靜脈注射；必須靜脈注射的要加強監(jiān)測。 對老年、肝腎功能不全的患者，一般不建議使用中藥注射劑，尤其靜脈注射給藥的風(fēng)險遠大于口服或肌注據(jù)對34例燈盞細辛注射液不良反應(yīng)的分析顯示，61歲以上的有24例，占70.6，60歲以下9例，表明老年人發(fā)生不良反應(yīng)的居多，可能與老年人藥物代謝速度慢，對藥物耐受性較弱，易發(fā)生不良反應(yīng)有關(guān)。閉此，老年人、肝腎功能不全的患者使用中藥

19、注射劑要嚴格把握適宜病證，不可盲目使用。若中藥注射劑說明書上標(biāo)明可用時，使用時要加強監(jiān)護，密切觀察，且可適當(dāng)調(diào)低用量、減慢滴速以減少風(fēng)險。 嬰幼兒、孕婦為中藥注射劑不適宜人群，應(yīng)避免使用。七、控制滴速 中藥注射劑不良反應(yīng)不良事什的發(fā)生與滴速有關(guān)。中藥注射劑靜滴速度過快引發(fā)的不良事件是普通滴注速度的4倍。當(dāng)中藥注射劑滴注過快時，會導(dǎo)致藥物局部濃度過高，而且使不溶性微粒在毛細管內(nèi)聚積、堵塞而導(dǎo)致頭暈疼痛、刺激性皮炎等；滴速過快還可使循環(huán)血量急劇增加，加重心臟負荷，引起心力衰竭和肺水腫，多見于原有心肺疾患的病人或年老病人；滴速過快導(dǎo)致血藥濃度升高過快時，超過安全范圍而產(chǎn)生毒性作用； 高滲溶液輸入速度

20、過快時，可引起短暫的低血壓。曾有人初次輸注丹參注射液，滴速為85滴分鐘，給藥約5分鐘時，患者皮膚出現(xiàn)丘疹伴瘙癢、咽喉部瘙癢感、面部發(fā)熱、胸悶、憋氣等癥狀，將滴速調(diào)為20滴分鐘后，繼續(xù)給藥30分鐘后患者無不良反應(yīng)發(fā)生，再次將滴速調(diào)為45滴分鐘并嚴密觀察30分鐘，患者無任何不良反應(yīng)。反之，滴度過慢，血藥濃度低于應(yīng)有的治療濃度則達不到搶救要求和治療效果。 部分中藥注射劑的說明書中明確指出要控制滴速，如丹紅注射液、康萊特注射液、清開靈注射劑說明書中規(guī)定，注意滴速勿快，成年人以3060滴分鐘為宜；艾迪注射被規(guī)定給藥速度控制在50滴分鐘內(nèi)。有些中藥注射劑的說明書并未說明滴速，經(jīng)過臨床使用后證明要控制滴速一

21、些心腦血管藥物，如苦碟子注射液、葛根索注射液、川芎嗪注射液靜滴速度應(yīng)控制在30滴分鐘為宜；脈絡(luò)寧注射液靜滴速度最好控制在40滴分鐘以內(nèi)。 輸液速度常根據(jù)病人的年齡、病情、藥物性質(zhì)來調(diào)節(jié)，一般成人3080滴分鐘，兒童2040滴分鐘，老年體弱、嬰幼兒、顱腦、心肺疾患者及老年人均宜以緩慢的速度滴人。尤其用藥前10分鐘內(nèi)滴速宜控制在1520滴分鐘并對患者進行密切觀察，10分鐘后若無不良情況發(fā)生再將滴速調(diào)至3060滴分鐘。氣溫較冷時，要適當(dāng)采取保暖措施。八、間隔洗脫 中藥注射劑宜單獨使用，說明書上也要求避免與其它藥物混合靜滴，可是兩種或三種注射液合并滴注情況仍時有發(fā)生。據(jù)對861例清開靈注射液、雙黃連注

22、射劑ADRADE報告分析，聯(lián)合用藥140例，占16.26，其中3歲以下的有64例。聯(lián)合用藥23種同并滴注的39例，占27.86。又據(jù)631例血塞通注射液不良反應(yīng)事件報告分析，23種同并滴注的有25例，涉及品種主要為中藥注射液。 臨床上，在兩組或兩組以上液體序貫靜滴的情況較多。對確實需要兩組或兩組以上液體治療的情況下，應(yīng)分別輸注中間需適當(dāng)間隔一定時間，不宜序貫給藥，以防止兩種藥物在血液中混臺發(fā)生反應(yīng)引起不良反應(yīng)不良事件發(fā)生。 中藥注射劑與其他注射劑混合，多種藥物間可能發(fā)生氧化、水解、聚合反應(yīng)，出現(xiàn)顏色改變、渾濁或沉淀，同時會伴有藥物成分的變化，影響療效，甚至可能產(chǎn)生新的致敏性物質(zhì)，導(dǎo)致不良反應(yīng)。

23、如喜炎平注射液與青霉素、頭孢拉啶、鹽酸氨溴索配伍產(chǎn)生沉淀，與維生素B6配伍后會出現(xiàn)白色混濁。 香丹注射液與利多卡因、慶大霉素、異丙嗪、川芎唪、罌粟堿、肌酐、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、培氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星、甲氟哌酸、左氧氟沙星、西索米星、沐舒坦、酚妥拉明、萬古霉素、5碳酸氫鈉混合即產(chǎn)生沉淀。 中藥注射劑與多種注射劑混合應(yīng)用會使不良反應(yīng)的發(fā)生機會及嚴重程度增加。如香丹注射液與低分子右旋糖酐、脈通注射液、羥乙基淀粉和哇諾酮類聯(lián)合使用，會加重不良反應(yīng)，混合后靜脈滴注會引起過敏性休克。 中藥注射劑由于研制和應(yīng)用時間相對較短，與其他藥物配伍的研究尚不充分。混合使用可能增加不良反應(yīng)發(fā)生的幾率和不可預(yù)知性，

24、因此應(yīng)嚴格遵守藥品說明書，盡量單獨使用，更不宜與其他藥物在同一容器中混合使用，序貫給藥也要加以注意。九、加強監(jiān)測 中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生的時間多在用藥過程中，尤以初次用藥發(fā)生率較高。曾有人對參麥注射液和生脈注射液、刺五加注射液等文獻分析發(fā)現(xiàn)，治療1小時以內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)的例數(shù)為112例，占總數(shù)的73.20。清開靈和雙黃連的不良反應(yīng)幾乎均發(fā)生在首次用藥過程中，約為99，其中又有約一半發(fā)生在用藥30分鐘以內(nèi)而既往有過敏史者更易發(fā)生較嚴重的不良反應(yīng)。 據(jù)對189例穿琥寧注射液不良反應(yīng)發(fā)生時間分析，最短15秒，最大9天，而110分鐘發(fā)生不良反應(yīng)的占45.50；在1130分鐘內(nèi)發(fā)生的23 .28；表明有7

25、0的不良反應(yīng)在30分鐘內(nèi)發(fā)生。故要求醫(yī)護人員在中藥注射劑用藥過程中，要注意加強監(jiān)測，尤其竹在滴注前30分鐘內(nèi)要特別注意觀察十、溶媒合理 溶媒是小容量中藥注射劑輸入靜脈的載體。溶媒的選擇對于保證藥物成分的穩(wěn)定性至關(guān)重要，因為在藥液溶解或稀釋時，藥液內(nèi)微粒會劇增，而不溶性微粒可引起靜脈炎、肉芽腫、熱原反應(yīng)、過敏反應(yīng)、局部組織的血栓和壞死、肺水腫等。 有研究表明輸液pH值低于5.9很容易引起靜脈炎。因此，合理選擇溶媒是有效降低中藥注射劑不良事件的措施之一。 微粒的增加與稀釋后ph的改變有較大關(guān)系，喜炎平注射液其維持穩(wěn)定pH值為47，故在0.9氯化鈉溶液中微粒少，而在5葡葡糖溶液中不溶性微粒高。 對復(fù)

26、方丹參注射液與溶媒配伍的研究表明： 與5葡萄糖混合配伍后內(nèi)毒索、pH值無顯著變化。不溶性微粒顯著增加粒徑不下10m微粒數(shù)約85，符合藥典規(guī)定。 與10葡萄櫧注射液配伍后混合液微粒有倍增現(xiàn)象，特別尼10m 以上微粒不符合藥典規(guī)定，建議不與10葡鈾糖注射液配伍后使用。 與氯化鈉注射液配伍后，混合液PH值降低，微粒數(shù)上升，不符合藥典規(guī)定，建議不與0.9氯化鈉注射液配伍后使用。 與5碳酸氫鈉注射液配伍后，混臺液pH值8.10，且顏色變化明顯，提示有成分改變，不可混合使用。 與5葡葡糖氯化鈉注射液配伍后室溫6小時內(nèi)含量有顯著變化，不可配伍。 偏酸性的藥物其溶媒宜選5葡萄糖注射液；而藥物主要成分在酸性條件

27、下易析出的注射劑其溶酶宜選用0.9氯化鈉注射液。如：參麥、復(fù)方丹參、舒血寧、華蟾素、血塞通，血栓通等注射劑適宜采用5葡萄糖汴射液為溶媒。而復(fù)方苦參、燈盞花、燈盞細辛、雙黃連、清開靈等注射劑宜用0.9氯化鈉注射液為溶媒。 臨床醫(yī)師使用中藥注射劑時，應(yīng)嚴格使用說明書推薦的溶媒，以減少不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。十一、質(zhì)量檢查 中藥注射劑成分復(fù)雜，會產(chǎn)生一系列理化性質(zhì)的變化，包括ph改變、澄明度變化、顏色改變、藥物成分以及藥物代謝的改變等。中藥注射劑某些成分的溶解度易受ph值變化的影響，當(dāng)pH值超出有效成分的穩(wěn)定范圍時，則有效成分溶解度降低析出，含量降低，也導(dǎo)致不溶性微粒增加或產(chǎn)生沉淀。微粒是引起輸液反應(yīng)的

28、重要因素，目前發(fā)現(xiàn)的不溶性微粒有活性炭、橡膠屑和藥物殘渣等，輸入人體會引起肉芽腫、局部組織的血栓和壞死等不良后果。有人認為穿琥寧注射劑的不良反應(yīng)中血小板減少與不溶性微粒有關(guān)。微粒進入血液后，可造成局部栓塞、出血、損傷和壞死，消耗血小板而造成血不板減少。 因此，中藥注射劑在使用前要認真檢查有無質(zhì)量問題包括液體的澄明度、有無雜質(zhì)、溶液瓶有無裂痕、鋁蓋有無松動、 一次性輸液用品包裝有無破損以及有效期等。檢查時光線要充是，檢查方法要按直立、倒立、平視三步驟進行，確認安全后方可配制。配液后也要注意是否發(fā)生變化如果出現(xiàn)渾濁、沉淀、變色等問題，不得使用。十二、凈化配制環(huán)境，加強無菌操作 輸液配制環(huán)境對輸液微

29、粒污染有一定影響，凈化配制操作環(huán)境，加強無菌操作，可明顯減少配制過程中熱原和微粒的侵入。治療室、輸液室、病房要保持清潔、空氣流通，每天可用紫外線消毒l2次，嚴禁非工作人員進人治療室。 治療室應(yīng)安裝空氣凈化設(shè)施或配備凈化無菌工作臺，改善配液操作環(huán)境。有條件的醫(yī)院可建立靜脈輸液配置中心，由專職人員在萬級潔凈密閉環(huán)境下嚴格按照無菌配制技術(shù)配制藥物，這樣可以保證靜脈輸液的無菌性，減少微粒污染。十三、正確進行安瓿鋸割與抽吸操作 注射劑在制造過程中，多采用交熱熔封法，瓶內(nèi)空氣會遇熱膨脹，冷卻后瓶內(nèi)形成負壓。當(dāng)鋸割安瓿時，由于安瓿玻璃的脆性，產(chǎn)生許多無方向性的玻璃微粒易被負壓吸入瓶內(nèi)如果操作不正確或沒有消毒

30、處理，會將玻璃微粒吸入藥液中，而且鋸割的周徑越大，帶入藥液中的玻璃微粒越多。如用酒精棉球擦拭后再開瓶，微粒污染會減少。 使用安瓿制劑時，提倡選用“易折型”。對“非易折型”安瓿，鋸割痕長應(yīng)小于頸周的14并在割鋸后用75酒精擦拭1次，傾斜45度角掰開安瓿，用小號針頭正確抽吸。采用敲擊法開瓶易造成玻璃碎屑增加，應(yīng)避免。抽吸藥液時應(yīng)將針頭置于安瓿的中下部，可減少微粒污染，嚴禁用注射器頭直接從安瓿內(nèi)吸取藥液。 中藥注射劑為膠塞時，會在配液穿刺瓶塞時產(chǎn)生膠塞微粒，膠塞微粒的多少與針頭的大小、插入瓶塞的角度、次數(shù)有關(guān)。應(yīng)盡量減少對輸液瓶塞的穿刺次數(shù)，針頭不宜過粗，插入膠塞固定使用1枚針頭，以減少膠塞微粒的脫

31、落。 垂直進針容易將針頭截面切下的膠塞微粒帶人液體中，采取針頭斜面向上與瓶塞成60度至75度角刺入并輕輕向針頭斜面的反方向用力，可減少膠塞微粒。如果加藥針頭改進成封閉的圓錐形，方形的針孔開在針頭的側(cè)面，對膠塞起切割作用，可以減少穿刺膠塞產(chǎn)生的微粒。十四、注意加藥方法和配置時間 使用中藥注射劑用液時應(yīng)注意藥液配制順序、加藥方法。粉針劑如雙黃連粉針應(yīng)注意先將藥物充分溶解后，再加入輸液中，不可直接用輸液溶解，因會導(dǎo)致溶解不寬分、微粒數(shù)增加。 配藥后放置時間也會影響藥液微粒和穩(wěn)定性，放置時間越長越增加污染的機會。應(yīng)盡可能縮短藥物配液后擱置的時間，最好現(xiàn)配現(xiàn)用，不可將大量液體一次性全部配好待用。有些藥品

32、說明書中對配液時間有明確規(guī)定，如燈盞花素注射液要求用氯化鈉稀釋后在4小時內(nèi)使用；清開靈注射液稀釋后應(yīng)在4小時內(nèi)使用。十五、選用帶終端的輸液器 輸液器終端可有效截留各種途徑產(chǎn)生的輸液微粒，是避免較大微粒進入人體的最后關(guān)卡。所以要選擇合格的一次性使用帶終端輸液器十分重要。過濾器、濾膜的選擇以0.81.2m孔徑為好。輸液器中過濾器的流速衰減、微粒濾除率要達到國家規(guī)定的要求十六、提倡皮試 中藥注射劑所致不良反應(yīng)中，由過敏反應(yīng)引起的約占 70。清開靈、雙黃連注射液被國家中醫(yī)藥管理局指定為全國中醫(yī)醫(yī)院急診室必備的中成藥，主要的不良反應(yīng)為變態(tài)反應(yīng)，其中過敏性休克、過敏性皮疹、全身過敏性反應(yīng)最為常見，臨床上也

33、有發(fā)生過敏性休克并導(dǎo)致死亡的病例。 過敏反應(yīng)與藥物中的成分及機體特異性有關(guān)。如雙黃連注射劑中主要成分綠原酸、黃芩苷有抗菌抗病毒作用，但其致敏原樣作用有可能引起變態(tài)反應(yīng)，清開靈注射液中有水牛角提取物，為水解蛋白，也可能刺激機體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，引起過敏反應(yīng)。尤其是過敏體質(zhì)患者在應(yīng)用此類注射劑時出現(xiàn)過敏反應(yīng)往往較為嚴重，因此應(yīng)用時應(yīng)特別慎重。 為保證用藥安全，可在使用前先進行皮膚過敏試驗。據(jù)對中藥注射液中過敏反應(yīng)的高發(fā)品種(如雙黃連注射劑、清開靈注射劑)，從皮試藥物的保管、皮試液的配制、皮試操作過程中等方面進行研究，建立皮試規(guī)范，對中藥注射劑的安全使用具有一定意義。如黃芪多糖粉針皮內(nèi)試驗方法： 在首

34、次使用研究藥物之前進行皮試。方法為用注射器將10ml生理鹽水加入到黃芪多糖粉針250mg中，振搖至藥品完全溶解，藥液澄清后，取完全溶解的藥液10ml，加入到500ml生理鹽水中搖勻。此時濃度為5，可作皮試液用。再用結(jié)核菌索注射器抽取0 2ml，在受試者掌側(cè)皮內(nèi)注射0.1ml，20分鐘后觀測結(jié)果。結(jié)果判斷 陰性()：皮試部位無反應(yīng)或皮丘直徑5mm。 強陽性(+)：風(fēng)團直徑10mm，周圍充血，伴偽足，並有皮試部位以外的反應(yīng)。 皮試陰性者可用藥。用于肺、胃腸和乳腺癌病人輔助治療。黃芪多糖皮膚點刺試驗法： 點刺法皮試液的配制方法見黃芪多糖皮內(nèi)試驗方，但濃度高5倍。皮試液常溫下放置不能超過8不時。陽性對

35、照液為10磷酸組織胺甘油液。陰性對照液為生理鹽水甘油液，以上兩種對照液由協(xié)和醫(yī)院提供。點刺皮試針由丹麥ALX公司提供。方法：分別取上述3種皮試液各1滴，按陰性對照液、黃芪多糖試液、陽性對照液的順序，用點刺針穿過液滴直刺入皮內(nèi)。1分鐘后用棉簽吸取多余液體，1520分鐘看結(jié)果。結(jié)果判斷：黃芪多糖點刺皮試風(fēng)團和紅班 陽性對照+ =陽性對照+ 陽性對照23+ 陰性對照13+ 陰性對照- 黃芪多糖組共篩選肺、胃腸和乳腺癌病人448例，在皮內(nèi)法過敏試驗篩選中，有55例皮試陽性，占12 .3。 皮試陰性者參加臨床研究。黃芪多糖組：黃芪多糖粉針250mg加入生理鹽水500ml中靜脈點滴，滴往時間不少于2 .5

36、小時，每日 1次，連用7天后停藥，繼續(xù)觀察7天。 黃芪多糖組347例中仍有7例出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為2.1。其中發(fā)熱6例，藥疹1例。分析認為可能與超敏反應(yīng)有關(guān)。說明皮試陰性仍有可能發(fā)生過敏反應(yīng)，但反應(yīng)程度比較輕。 對黃芪多糖粉針、清開靈粉針劑、清開靈注射液、雙黃連注射液4種中藥注射劑進行皮膚過敏試驗方法的研究，參照青霉索皮試法(結(jié)果判斷：陰性：皮丘無改變，周圍部紅腫無紅暈，無自覺癥狀。陽性：局部皮丘隆起，并出現(xiàn)紅暈，硬塊直徑大于1cm；或紅暈周圍有偽足、癢感；嚴重時可出現(xiàn)過敏性休克)。對首次使用研究藥物的患者進行皮試，結(jié)果見表1。數(shù)據(jù)顯示皮試對減少黃芪多糖粉針劑、清開靈注射劑、雙黃連注射液用藥

37、后過敏反應(yīng)有一定作用，可作為臨床減少不良反應(yīng)的措施之一。 總之，中藥注射劑安全性問題十分復(fù)雜，包括若干環(huán)節(jié)，必須在研發(fā)、生產(chǎn)、銷售、儲存、使用等各個環(huán)節(jié)全面加強管理，多管齊下，才能提高整體安全水平。不儀政府部門要對中藥注射劑研發(fā)、生產(chǎn)、流通加強監(jiān)管，相關(guān)企業(yè)也要加強基礎(chǔ)研究、提高中藥注射劑的質(zhì)量。與此同時，使用環(huán)節(jié)更不容忽視，再好的藥，使用不當(dāng)，也難以發(fā)揮應(yīng)有功救，甚至還會適得其反，因此，作為藥品的最終使用者，臨床醫(yī)護人員必須高度重視中藥注射劑的合理使用。 穿琥寧注射劑引發(fā)的不良反應(yīng)能造成血小板減少其原因是穿琥寧注射劑中某些半抗原與血漿中的蛋白質(zhì)合成完全抗原，刺激人體產(chǎn)生抗體。而抗原與抗體形成復(fù)臺物附著在血小板上，易被臣噬細胞吞噬，因而縮短了血小板壽命，致使血小板減少。 據(jù)對189例穿琥寧注射劑不良反成的分析中，血小板減少的有28例，占14.81，一般在用