香豆素的合成及應(yīng)用發(fā)展

1、目 錄第一章前言3.一引言3.第二章香豆素素母核的合成 5.一香豆素素母核的合成5.1 Perkin法合成香豆素5.2 Reimer-Tiemann法合成香豆素6二 催化劑在香豆素母核合成中的應(yīng)用 61 微波輔助合成香豆素6.2 KF,K2CO,AI 2Q催化合成香豆素63 KNOAI 2O型催化劑催化合成香豆素74用鈀配合物催化合成香豆素8.第三章 香豆素類衍生物的合成 9.一 3-硝基雙香豆素的合成 9.二 3-取代氨基烷基雙香豆素的合成1.0三 3-羧酸香豆素衍生物的合成 11四 3-苯基-7-氨基香豆素衍生物的合成 11五 3-乙?；愣顾匮苌锏暮铣?1六 3-己基異香豆素的合成 1

2、2七 7-羥基香豆素衍生物的合成1.3八 7-羥基 4 甲基香豆素的合成 1.3九 7-磺酰脲香豆素的合成 14第四章香豆素及其衍生物的應(yīng)用及發(fā)展 1.6一在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用及發(fā)展16二 在香料方面的應(yīng)用及發(fā)展 17三 在染料領(lǐng)域的應(yīng)用及發(fā)展 17四在分析領(lǐng)域的應(yīng)用及發(fā)展18五在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的應(yīng)用及發(fā)展21第五章討論與結(jié)果24致謝25參考文獻(xiàn)27附錄29第一章前言引言香豆素，又稱雙呋喃環(huán)和氧雜萘鄰?fù)⑽拿Q為coumarin。學(xué)名鄰羥基肉 桂酸內(nèi)酯。白色結(jié)晶。分子量 146.15。熔點6870C。沸點297299C ,密度 0.935，閃點162C。以0.3 %溶于水，溶于熱水、乙醇、乙醚、氯仿。

3、具有類似 新鮮干草的香氣，味甜辣。性狀：游離香豆素：為固體，有晶形，有一定熔點，多具有芳香氣味。分子 量小的香豆素：有揮發(fā)性，能隨水蒸氣蒸出，并能升華。香豆素苷：多數(shù)無香味 和揮發(fā)性，也不能升華。溶解度：游離香豆素：能溶于沸水，易溶于甲醇、乙醇、氯仿、乙醚等溶劑， 可溶石油醚。香豆素苷類：能溶于水、甲醇、乙醇，而難溶于乙醚、苯等極性小 的有機溶劑。內(nèi)酯的性質(zhì)：香豆素分子中具有 a、B-不飽和內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)，具有內(nèi)酯化合 物的通性，故在稀堿液的作用下，香豆素內(nèi)酯環(huán)可被水解開環(huán)，生成順鄰羥基桂 皮酸鹽，該鹽不穩(wěn)定，一經(jīng)酸化即閉環(huán)成為原來的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)， 該性質(zhì)可用于提取 分離。但如果與堿液長時間加熱，水解

4、產(chǎn)物順鄰羥桂皮酸衍生物則轉(zhuǎn)變?yōu)榉脆徚u基 桂皮酸的衍生物，再經(jīng)酸化也不再發(fā)生內(nèi)酯化閉環(huán)反應(yīng)。 故提取時要注意堿的濃 度與作用時間。反應(yīng)式如下：廠丫、NaOH“長時間個廠y COONaCOONa 加熱O O HCIONaONa順鄰羥桂皮酸鈉反鄰羥桂皮酸鈉環(huán)合反應(yīng)：香豆素分子中若酚羥基的鄰位有不飽和側(cè)鏈（如異戊烯基）時，常能 相互作用環(huán)合成含氧的雜環(huán)結(jié)構(gòu)，生成呋喃或吡喃香豆素類。加成反應(yīng)：香豆素分子中的雙鍵可分為 C3-C4間雙鍵、呋喃或吡喃環(huán)中雙鍵 及側(cè)鏈雙鍵等不同情況。在控制條件下，一般以側(cè)鏈上的雙鍵先行氫化，然后是 呋喃或吡喃環(huán)上的雙鍵，最后才是 C3-C4雙鍵加氫。氧化反應(yīng)：用于香豆素的氧化

5、劑常見的有高錳酸鉀、鉻酸、臭氧、過氧化氫、 硝酸、過碘酸等，由于氧化能力不同，香豆素被不同氧化劑所氧化的產(chǎn)物也不同。香豆素是一個重要的香料，天然存在于黑香豆、香蛇鞭菊、野香莢蘭、蘭花 中。香豆素的衍生物有些存在于自然界， 有些則可通過合成方法制得；有的游離 存在，有的與葡萄糖結(jié)合在一起，其中不少具有重要經(jīng)濟價值，例如雙香豆素， 過去由甜苜蓿植物腐敗析出，現(xiàn)在可用人工合成，用作抗凝血劑。香豆素及其衍生物由于結(jié)構(gòu)的特殊性，并且國內(nèi)外對其化合物的性質(zhì)進行不 斷的研究和探討。研究表示香豆素類化合物具有較高的生物活性和多方面的臨床 用途；隨著研究的深入，帶有不同基團的香豆素衍生物被合成出來， 并且部分性

6、 質(zhì)有著不可取代的優(yōu)越性，使香豆素類化合物在各個領(lǐng)域（醫(yī)藥，農(nóng)業(yè)，分析， 香料，染料）得到了迅猛發(fā)展，但也因其結(jié)構(gòu)的特殊性，在某些領(lǐng)域的應(yīng)用受到 了一定的局限。在當(dāng)今科技日新月異的時代，和研究人員的努力帶動下，經(jīng)過不斷的專研和 努力，相信在未來將會有更多的，性質(zhì)更加優(yōu)良，毒副作用小的香豆素衍生物被 研制出來，屆時，將會在各個領(lǐng)域中得到更充分的利用，在我們身邊隨處可見其 帶來的巨大效益和作用。下文具體對香豆素及其衍生物的合成及應(yīng)用發(fā)展做了略 微的介紹。第二章香豆素母核的合成一、香豆素母核的合成I. Perkin法合成香豆素香豆素及取代香豆素通常是通過Perkin反應(yīng)的方法來合成得到，近年來對 香

7、豆素合成研究的重點是在尋找新的催化方法，如用氟化鉀、十六烷基三甲基溴 化銨、強酸性離子交換樹脂等催化合成；在加料方式上改進用兩次加入酸酐的方 法。但由于改進的催化劑制備麻煩、成本高，并不適合工業(yè)化生產(chǎn)，本段依然采 用傳統(tǒng)的合成路線,主要對后處理方法作了改進，以便于工業(yè)化的大規(guī)模生產(chǎn)。具 體合成路線如下：香豆素是以水楊醛與乙酸酐為原料，在醋酸鈉催化下縮合到；7- 甲基香豆素是以間甲酚與蘋果酸為原料，在濃硫酸催化下縮合得到；4 ,7-二甲基 香豆素是以間甲酚與乙酰乙酸乙酯為原料，在濃硫酸催化下縮合得到；6-甲基香 豆素是以對甲酚與富馬酸為原料，在濃硫酸催化下縮合得到。反應(yīng)方程式如下：HOC%CHC

8、H33h2so4HOOCCH 2CH2COOH在香豆素合成后處理中，直接用水溶解，中和,過濾,重結(jié)晶得到產(chǎn)物，代替以 前常用減壓蒸餾或用乙醚溶劑提取操作的方法 ，減壓蒸餾不僅操作麻煩，要求真 空度較高，還需要蒸餾溫度也較高，能耗大,溶劑提取法既浪費溶劑又麻煩，改進 后的方法簡便，易操作。在6-甲基香豆素的后處理中，產(chǎn)物是黑色粘稠物質(zhì)，難處 理,用水蒸氣蒸餾代替溶劑提取或減壓蒸餾 ,方法不但簡便,易操作,而且收率也 較咼。2. Reimer-Tiemann法合成香豆素香豆素的骨架合成除了 Perkin法外,常采用的經(jīng)典合成方法還有Reimer-Tiemann法,分兩步反應(yīng)完成。第一步，先用苯酚、

9、氯仿、氫氧化鈉相作用生成水 楊醛。OH+OHCHO第二步,水楊醛在乙酸鈉作用下與乙酸酐縮合得到香豆素CH 3COONa二、催化劑在香豆素母核合成中的應(yīng)用1. 微波輔助合成香豆素Pajitha等3采用微波法以CuP里CI2作催化劑催化苯酚與乙酰乙酸乙酯發(fā)生Pechman反應(yīng)。研究表明,在微波的條件下,溶劑對反應(yīng)的影響不是很大,在無溶 劑的條件下，經(jīng)過簡單的加熱和微波輻射，就能得到相應(yīng)的香豆素類產(chǎn)物，且收率 高、純度好，大大減少了對環(huán)境的污染。陳河如等 利用微波輻射及氨基磺酸催 化作用,合成8個香豆素衍生物,反應(yīng)時間都在34 min內(nèi),無需使用溶劑,反應(yīng)收 率在74%95%陳雄等5利用微波輻射及硫

10、酸作用下，間苯二酚或者間苯三酚與 乙酰乙酸乙酯反應(yīng)合成香豆素衍生物，反應(yīng)收率在87%以上。徐群等采用Kn oeve naga反應(yīng)利用微波輻射促進合成了 6個7-二乙氨基類香豆素?zé)晒饣衔? 避免了傳統(tǒng)方法合成所需時間較長且收率不高的缺點，提高了反應(yīng)效率且增加了收率。微波輔助合成香豆素具有反應(yīng)時間短，無需使用溶劑，后處理簡單等優(yōu)點。2. KF,K 2CQAI 2Q型催化劑合成香豆素由于香豆素主要以Perk in法合成，使用的催化劑主要有乙酸鈉（鉀）、碳酸鉀、KF, KF/AI 2Q ,負(fù)載型鉑催化劑等，這些方法都存在反應(yīng)溫度高、時間長、 產(chǎn)率低等缺點，負(fù)載型鉑催化劑還具有價格昂貴，不宜廣泛使用等

11、缺點。而用KF/K2CO/AI 2C3為催化體系合成香豆素,在水楊醛100m mol n（水楊醛）n （乙酸 酐）n（ KF/K 2CO/AI 2C3 ） = 1.0 : 3.0 : 0.3,于 165C 反應(yīng)2h,香豆素產(chǎn)率最高可達(dá)89.8%。KF/K2CO/AI 2Q固體堿催化劑具有價格便宜、催化效果好、產(chǎn)率 高等許多優(yōu)點，用微波處理后使用，催化效果更佳。合成化學(xué)式如下：+、一oOOKF/K 2CO 3/Al 2O3165 c2h 89.8%3. KNO3/AI 2Q型催化劑催化合成香豆素目前固體酸堿的高效催化作用受到了化學(xué)合成工作者的重視。本文在Perkin反應(yīng)基礎(chǔ)上，首次改用以KNOA

12、I 2O3型固體超強堿為縮合催化劑的新工藝，進 一步提高了香豆素的收率，降低了產(chǎn)品成本。固體超強堿KNOAI 2Q催化劑對香豆素的合成具有較高的催化活性，明顯 提高香豆素的收率，且催化劑易于回收，可重復(fù)使用5次以上，降低產(chǎn)品生產(chǎn)成 本。香豆素合成最佳工藝條件是：n（水楊醛）n（乙酸酐）=1.0 : 1.6（摩爾比）， 催化劑用量為水楊醛質(zhì)量的3%,反應(yīng)近終點時在（210 ± 2） C再保溫反應(yīng)0.5h, 香豆素收率可達(dá)85%以上。所得產(chǎn)品香氣純正，符合產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)。采用KNOAI 2O3固體超強堿催化劑合成 香豆素有工業(yè)推廣價值。合成化學(xué)式如下：+KNO 3/AI 2034. 用鈀配合物

13、催化合成香豆素以鄰溴苯酚為原料與丙烯酸甲酯在醋酸酐和醋酸鈀和三（鄰甲苯基）膦催化下反應(yīng)合成香豆素。反應(yīng)式如下：OHBr醋酐ch2chco 2ch2CH3第三章香豆素類衍生物的合成香豆素類化合物具有較高的生物活性和多方面的臨床用途， 最為人們所熟知 的是其抗凝血作用，如雙香豆和新雙香豆素都是臨床上實用的抗凝血劑。近年 來人們又發(fā)現(xiàn)了某些香豆素的衍生物還具有抗線胺的釋放和降壓作用。3-硝基雙香豆素的合成首先合成3-硝基雙香豆素，合成路線如下：PhCH 2OCICH 2CH 一 CH 2NaOEtHOETPhCH 2OOHIOCH 2CHCH 2O1Ph22H2/PdDMFOOHOCHOH2CHCH

14、 2OOH3HNO 3.NO 2HCCI 3O2NOOHOH2CHCH 2OOHNO2O4、7-二羥基香豆素通過碳鏈連接生成雙香豆素的反應(yīng)未見報道。本文應(yīng)用 環(huán)氧氯丙烷在含有乙醇鈉的乙醇溶液中 7位羥基相連接，但4位羥基由于受內(nèi)酯 環(huán)的影響，其酸性較7位羥基強，此條件下易形成異構(gòu)體。為避免異構(gòu)體生成 ，必 須用芐基將其保護，待連接后再將其除去。7-羥基香豆素在堿性溶液中和環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)，先生成環(huán)氧化合物的中間體，而另一分子的7-羥基香豆素的負(fù)離子作為較 強的親核體去進攻氧環(huán)，由于立體因素，開環(huán)時總是生成空間障礙較小的產(chǎn)物，即 對稱的雙香豆素。除去芐基保護基采用常壓氫化 ，但要控制通氫量才能保證

15、產(chǎn)物 純度。3-取代氨基烷基雙香豆素的合成3-羥乙基-7-羥基香豆素與環(huán)氧氯丙烷在乙醇鈉的存在下將其連接生成雙香豆素,然后通過適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)將3-羥乙基轉(zhuǎn)變?yōu)?-取代氨基乙基。合成路線如下HOCHOHNaOEtClCH 2CH 一 CH 2 hOETHOCH 2CH2ch3CH3?HCACH2CH2OHIOOCH 2CHCH 2OOOOnBr2/PH2O/ACOHIVBrCHCH2CH2NR22Brhnr23-取代氨基烷基雙香豆素的合成不能簡單地利用3-取代氨基烷基香豆素單體直接相連，因為反應(yīng)歷程中首先是一個分子單體和環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)生成環(huán)氧化合物的中間體：當(dāng)另一分子單體進攻氧環(huán)時立體因素起重要作用

16、 ，若香豆素單體帶有較大取代基 時，由于立體障礙不利于反應(yīng)進行。也曾試圖將兩個3-取代氨基烷基香豆素單體 在同樣條件下直接相連，雖然經(jīng)60h反應(yīng)，但薄層分析表明只有環(huán)氧中間體而沒 有最終產(chǎn)物生成。因而采用立體障礙較小的3- B -羥乙基-7-羥基香豆素單體在 上述條件下先連接起來，將3- B-羥基基溴化后再和適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)，獲得所需產(chǎn) 物。三、3-羧酸香豆素衍生物的合成3-羧酸的合成,以水楊醛與苯胺反應(yīng),再與丙二酸環(huán)化,得3-羧酸香豆素。合 成路線如下：OHNCOOH+ COOH夕0COOH四、3-苯基-7-氨基香豆素衍生物的合成以3-羥基-2-苯基丙烯酸乙酯和間氨基苯酚縮合環(huán)化直接得到3-苯基

17、-7-氨基香豆素。合成路線如下:H2NAICI3五、3-乙?；愣顾匮苌锏暮铣刹捎瞄g苯二酚與3-乙氧亞甲基乙酰乙酸乙酯在乙醇鈉存在下環(huán)合得到3-乙?；愣顾兀偻〈蛩乜s合，可以得到一系列3-取代香豆素。主要合成路線如 下:O+OHH2NI R4R1,R2=氫、羧基、鹵素,z=ch2,nh；y=o,n,sY六、3-己基異香豆素的合成異香豆素是許多天然產(chǎn)物的基本結(jié)構(gòu)，其衍生物具有抗菌、消炎、抗腫瘤、 抑制蛋白酶和植物性毒素等作用，目前對這類化合物的合成及活性研究非?；?躍。在這些方法中主要是通過鄰炔基苯甲酸及其酯發(fā)生親電環(huán)化反應(yīng)得到不同結(jié) 構(gòu)的異香豆素，無機酸、HBF、銀鹽、汞鹽、銅鹽等能促

18、進這類反應(yīng)的進行。本 文以鄰碘苯甲酸為原料，經(jīng)酯化、Sonogashira交叉偶聯(lián)以及親電環(huán)化反應(yīng)3步合 成3-己基異香豆素。其中第2步Sonogashir敦叉偶聯(lián)反應(yīng)是在PEG聚乙二醇）400 介質(zhì)中,無銅、非膦配體DABCO三亞乙基二胺）條件下進行的,原料的利用率較 高且對環(huán)境友好。第3步親電環(huán)化反應(yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物是以三氯化鐵為催化劑來促 進反應(yīng)的進行，反應(yīng)中不需要添加其它的助劑，產(chǎn)物選擇性好且產(chǎn)率較高，合成 化學(xué)式如下：鄰碘苯甲酸esterificati onOCOOCHSono gashiracoupli ng鄰-辛炔基苯甲酸甲酯ann ulati on鄰碘苯甲酸甲酯3-己基異香豆素OC

19、6H13七、7-羥基香豆素衍生物的合成7-羥基香豆素的某些衍生物還具有擴張冠狀動脈作用，如延痛心，作為治療心絞痛藥物已用于臨床多年，其化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于3-（ B -二乙氨基）乙基4甲基-7【9-羥基香豆素的衍生物。為尋找具有藥理活性的化合物及探討7-羥基香豆素合成的便利方法,我們合成了若干3-（ B -二乙氨基）乙基-4-甲基-7-羥基香豆素 的衍生物。國內(nèi)外文獻(xiàn)報道過許多合成這類化合物的方法。我們選擇以間苯二酚和2-（ B -二乙氨基）乙基乙酰乙酸乙酯為原料,以95 %的硫酸為脫水劑進行 Pechmann反應(yīng)，得中間體3-（ B -二乙氨基）乙基-4-甲基-7-羥基香豆素，其鹽酸 鹽為白色結(jié)晶,

20、性質(zhì)穩(wěn)定,便于保存。然后再經(jīng)Williamson反應(yīng),用各種取代基置 換7位羥基上的氫，即在含有無水碳酸鉀的丁酮中，以少量的碘化鉀為催化劑，使 7-羥基香豆素與活潑的氯代烷反應(yīng)。此法是制備醚鏈的經(jīng)典方法，產(chǎn)率較高，反應(yīng) 條件溫和，反應(yīng)式如下：八、7-羥基-4-甲基香豆素的合成7-羥基-4-甲基香豆素又稱羥甲香豆素，是合成香料，醫(yī)藥，農(nóng)藥和染料的 重要中間體，也可以用作利膽藥，熒光增白劑和熒光測定酶活性的基準(zhǔn)物質(zhì)等。 由于需求量的不斷加大，香豆素類化合物人工合成已引起廣泛重視， 在有機合成 中占有十分重要的位置。傳統(tǒng)的7-羥基-4-甲基香豆素合成中使用的催化劑一般為強酸或強堿，對設(shè)備腐蝕性大，且

21、不易回收，后處理復(fù)雜，對生態(tài)環(huán)境有害，不符合綠色化學(xué)的理 念。需求高效，環(huán)保和無害型催化劑勢在必行。一水合硫酸氫鈉是常見的無機物，廉價易得，化學(xué)性質(zhì)較穩(wěn)定。與傳統(tǒng)催化 劑相比，它具有用量小、催化反應(yīng)快以及催化效果好等優(yōu)點， 而且一水合硫酸氫 鈉在重結(jié)晶過程中可以與產(chǎn)物分離出來處理，因此，對環(huán)境的污染程度較小。在間苯二酚和乙酰乙酸乙酯通過 Pechma nn縮合反應(yīng)，在無溶劑條件下合成7-羥基-4-甲基香豆素，反應(yīng)溫度為110°C，反應(yīng)時間40min，n （間苯二酚）：n （乙酰乙酸乙酯）=1 ： 1.2，催化劑用量為 0.300g （間苯二酚物質(zhì)的量為O.OIOmol）。在此條件下，

22、產(chǎn)品的收率為 81.3%。化學(xué)反應(yīng)式如下：NaHSO 4.H2O無溶劑九、7-磺酰脲香豆素的合成非胰島素依賴型糖尿病在中老年中相當(dāng)常見， 由于病因各異，單一降糖藥療 效欠佳，聯(lián)合用藥有效控制病情，取得較好療效?；酋ｋ孱惢衔锸浅Ｓ玫慕笛?糖藥，對正常人及糖尿患者均有降血糖作用，但它要求體內(nèi)必須存在胰腺細(xì)胞能 分泌胰島素，因此該類對結(jié)構(gòu)1型糖尿患者或者對四氧嘧啶高血糖鼠動物模型無 降血糖作用，而實表明結(jié)構(gòu)3香豆素對正常鼠動物模型和四氧嘧啶高血糖鼠動物 模型均有降血糖作用，說明其作用機制與磺酰脲類降血糖藥不同。結(jié)構(gòu)4運用拼合原理，以具有降血糖活性的香豆素為母環(huán)， 在其結(jié)構(gòu)中引入磺酰脲基團，發(fā)現(xiàn)該類

23、化合物具有明顯降血糖作用。合成化學(xué)式如下:O1hoso2ciCH32SO2CINH3H2OCH3RNH2 a rncoK3CO3so2nhconhrCH3第四章 香豆素及其衍生物的應(yīng)用與發(fā)展、在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用及發(fā)展1抗腫瘤作用Ju-lchiM從各種柑桔的根及根皮中分離得到了許多新的化合物，即香豆素二聚體、吖啶酮-香豆素二聚體等,證明秸稈香豆素的衍生物（Aurap Tene）對癌 癥的化學(xué)療法是非常有用的成分。Murakami A等也提出,廣泛存在于柑桔屬果 實中的香豆素衍生物Aurap Tene對嚙齒類動物的皮膚、舌、食道和結(jié)腸癌有療效， 是一種有前途的、結(jié)構(gòu)新、療效好的抗癌藥物，指出對于引起

24、白細(xì)胞生物化學(xué)響 應(yīng)是一種有效的試劑，其作用機制以抑制與癌癥發(fā)生相關(guān)的發(fā)炎為基礎(chǔ)。同時研 究了在生物體內(nèi)的的生物利用度和代謝情況，認(rèn)為首先在小腸上皮細(xì)胞堆積，然 后逐步滲透到血管中。在結(jié)腸和肝臟中的穩(wěn)定分布可能與誘導(dǎo)活性相關(guān)，在抑制 化學(xué)誘導(dǎo)的癌變的作用機制的研究中非常重要。2抗氧化作用簡單香豆素天然產(chǎn)物的藥理作用與香豆素母核取代基的種類和取代位置有 關(guān)取代基的種類與取代位對香豆素抗氧活性物種的能力有明顯地影響。而簡單香豆素抗氧化活性的構(gòu)效關(guān)系在文獻(xiàn)中得到進一步的證實。對于4-甲基香豆素衍生物來說，7、8位上有2個-OH以及-0H和-NH2相鄰時使香豆素具有強的抗氧化和清 除自由基的活性。3抗

25、凝血作用由血栓導(dǎo)致的冠心病、腦血栓、外周血動脈栓塞等疾病，已成為死亡率最高 的疾病。目前，防治這種疾病的抗凝血藥物有阿斯匹林、肝素類和香豆素類等。 其中，香豆素類是唯一在臨床廣泛應(yīng)用的口服抗凝血藥，最常用的是華法林（芐丙酮香豆素）和新抗凝醋硝香豆素（4-硝基節(jié)丙酮香豆素）。華法林等香豆素類抗 凝血藥具有劑量小、口服易吸收，持續(xù)時間長等特點。目前華法林等香豆素類抗 凝血藥合成工藝仍在不斷研究改進中。香豆素及其衍生物具有明顯的生物活性，對人體具有抗氧化、降血糖、抗骨 質(zhì)疏松、抗高血壓、抗凝血、抗菌、抗癌等多種藥理作用；最新研究發(fā)現(xiàn)，香豆 素及其衍生物還具有神經(jīng)保護、抗高尿酸血癥 10、保肝等生物活

26、性。其中抗凝血作用的研究最為成熟，在治療血拴方面11,臨床用藥有芐丙酮香豆素（華法 林）、醋硝香豆素、新抗凝（sintrom）和雙香豆素。它們的共同結(jié)構(gòu)是4-羥基香豆 素，作用和用途也相似，通過抑制凝血因子在肝臟的合成起到抗凝血作用，僅是所用劑量、作用快慢和維持時間長短不同而已。其中，華法林在胃腸道吸收快而完全，在國內(nèi)外應(yīng)用最為廣泛；小劑量芐丙酮香豆素鈉對風(fēng)濕性心臟病合并左 心房血栓患者進行抗凝溶栓治療，臨床效果較好12。在骨科上，華法令治療馬 舟骨病，緩慢持久、用法簡便、價廉和有效的解毒方面優(yōu)于其他抗凝劑13;通過曲克蘆丁香豆素片在骨科上的應(yīng)用觀察，發(fā)現(xiàn)香豆素具有抗凝血及抗血小板 聚集的作用

27、，能較好地針對腫脹的成因，起到很好的消腫作用14。另外，在治 療晚期前列腺癌方面15,新雙香豆素對己烯雌酚導(dǎo)致顯著高凝固狀態(tài)形成血栓 栓塞的現(xiàn)象有一定的減輕作用。香豆素類衍生物也是重要的醫(yī)藥中間體，如4-羥基香豆素，是一類抗厭氧菌類藥物，是用于生產(chǎn)雙香豆素、新抗凝，華法林等抗凝血藥物。7-羥基-4- 甲香豆素能松弛奧狄氏括約肌，具有較強的解痙、鎮(zhèn)痛作用，同時也能溫和、持 續(xù)地促進膽汁分泌，加強膽囊收縮和抗菌作用，具有明顯的利膽作用，用于利膽 藥物的合成。7-乙酰氧基-4-甲基香豆素是人工合成具有抗艾滋病病毒活性的 香豆素類化合物calanolides的重要中間體,用于生產(chǎn)抗過敏藥色甘酸鈉。二

28、在香料領(lǐng)域的應(yīng)用及發(fā)展香豆素類衍生物使產(chǎn)品在使用時能散發(fā)出芳香氣味。在洗滌劑中作為增香劑 使用，因其能掩蓋喹啉、碘仿和酚類等氣息而作為定香劑，在電鍍、橡膠、塑料 等制品中可作為賦香劑和除臭劑17;香豆素類衍生物給人以新鮮、清新的感覺， 增加了產(chǎn)品的附加功能，受到人們的青睞。隨著不斷的深入研究發(fā)現(xiàn)，在食品和 化妝品行業(yè)中，含有的香豆素類化合物的調(diào)味劑和增香劑對人體有一定副作用。 此外，香豆素對人類的肝臟也有危害。因此香豆素類衍生物在食品和化妝品中的 應(yīng)用將受到嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。三 在染料領(lǐng)域的應(yīng)用與發(fā)展由于香豆素?zé)晒馊玖暇哂袠O高的熒光效率和 Stokei位移大等優(yōu)異的特點，成 為近幾年來有機熒光染料研究

29、的重點之一。香豆素類熒光染料是熒光染料中重要品種，主要用作熒光溶劑染料、熒光有機顏料和激光染料，具有發(fā)射強度高、色 澤鮮艷、熒光強烈等特點18。香豆素類熒光染料自50年代作為商品染料推出以來，70年代得到了迅速的 發(fā)展。世界各大染料公司均對其開展了較深人的研究，品種不斷增加，應(yīng)用性能 不斷完善，產(chǎn)量也有飛快的發(fā)展。1982年Bayer公司的 Seng Folrin,1991 年前蘇聯(lián)的 Knopachev A.V. ,1992年烏 克蘭的TolmachevaV.S.,先后分別合成了結(jié)構(gòu)不同的香豆素類熒光染料。在國 內(nèi),1993年，華東理工大學(xué)的何斌等合成了一種新型的香豆素類熒光染料，1998年

30、趙德豐等以7 二乙氨基4氯3甲醛基香豆素為基礎(chǔ)合成了 7種新型香豆 素類的熒光染料。本類染料具有強烈的熒光，隨著分子內(nèi)n共軛體系的增大，染 料的色光從黃色增至紅色。2001年羅先金等在一系列3-位為雜環(huán)取代基的香豆素 化合物上引入磺酰氯活性基團，并進一步使之與含不同碳鏈的伯、仲胺縮合合成 了一系列含磺酰胺基團的新型化合物。該類染料屬高檔次的熒光染料，具有發(fā)射強度高，色光鮮艷，熒光強烈等 特點。在紡織品領(lǐng)域，該類染料主要用于滌綸及其混紡織物的染色和印花，如交通警察、公路、鐵路維修及清潔人員著裝上的醒目標(biāo)志安全衣，小學(xué)生橫穿馬路 的安全服飾等，也用于高檔傘具、箱包、運動服、領(lǐng)帶及室內(nèi)外裝飾材料等。

31、在 非紡織品領(lǐng)域主要用于高分子有機材料的著色，如清漆，膠片，聚乙烯，聚氯 乙烯、聚苯乙烯、聚酸胺、聚氨醋等。隨著經(jīng)濟的發(fā)展和國民生活水平的不斷提 高，人們對紡織品鮮艷度及性能要求也愈來愈高。目前在國內(nèi)印染行業(yè)中，該類產(chǎn)品在印花上的用量正在逐漸增加，其染料來源主要是德司達(dá)公司產(chǎn)品。近幾年 來，非紡織行業(yè)的用量也正在逐年增加，主要用作熒光溶劑染料和熒光有機顏 料，它們著色品的特點是鮮艷、醒目，即使在能見度不高的情況下如陰雨天也能 吸引人們的注意力。諸如公共汽車站候車亭、磁卡電話亭、玩具、海報、雜志圭寸 面，特殊交通工具的識別標(biāo)志，如救護車、救火車等。該類染料中的一些品種還 可用作激光染料并具有良好

32、的應(yīng)用性能。四 在分析領(lǐng)域的應(yīng)用及發(fā)展香豆素類熒光因為苯并吡喃酮結(jié)構(gòu)，具有熒光量子產(chǎn)率高、Stokes位移大、 光穩(wěn)定性好等優(yōu)點，是熒光傳感器分子設(shè)計中的優(yōu)秀候選熒光團19。以香豆素 為基礎(chǔ)的熒光傳感器在陽離子（表2）（堿和堿土金屬離子，過渡金屬離子）、陰離子和中性分子（表3）的識別檢測中得到廣泛應(yīng)用20。其中，由于陰離子半徑大、 電子云密度低、溶劑化強烈和幾何構(gòu)型多樣等因素 21,使得陰離子熒光傳感器 的設(shè)計并不如陽離子熒光傳感器那樣受到人們的關(guān)注。表2陽離子熒光傳感器Table 2 Cationic fluore scent sensors類別簡要說明K+熒光傳感器1990年,Kurtz等

33、將穴狀配體通過乙氧橋與香豆素的6, 7位相連而成，適合對陽離子K的檢測。Pb2+熒光傳感器1992年,Valeur 等用開鏈冠醚類配體將兩個不同結(jié)構(gòu)的香豆素分 子連接而成。Li +熒光傳感器1994年，Blackburn等將單氮雜-12-冠-4直接連在香豆素的 7位開 發(fā)出選擇識別Li+的化合物。M+熒光傳感器1997年，Brunet 等設(shè)計合成了 7-二乙氨基-3- （ 3, 4-亞乙二氧基苯酰）香豆素。Cs+熒光傳感器Cs+熒光傳感器2002年，Valeur 小組以杯冠醚為受體設(shè)計合成了 可選擇識別Cs+的化合物。Ca2+熒光傳感器CaF+熒光傳感器2002年，Brunet等又設(shè)計合成了氮

34、雜冠醚通過柔 性的乙氧羰基連接在香豆素的3位的化合物。Fe2+熒光傳感器2004年, Heder等分別以3-羥基吡啶-4-酮和3-羥基吡喃-4-酮為受 體合成了兩個系列23個香豆素類衍生物。H&+熒光傳感器2006 年, Qian小組報道了基于ICT機理的新型比率 Hg2*熒光傳感 器化合物。表3中性分子熒光傳感器Table 3 Neutral mole cular fluore scence sensors類別簡要說明糖分子熒光傳感器1995年，Shinkai小組在研究生物分子受體的過程中發(fā)現(xiàn)硼酸與二醇 有配位作用，而后開發(fā)出糖分子熒光傳感器。NO熒光傳感器2001年，Plater等

35、開發(fā)將香豆素與富電子的鄰苯二胺相連而成，甲基和甲氧基引入鄰苯二胺可提高這部分的富電性。H2O2熒光傳感器2005年，Imato等設(shè)計的化合物是由分別作為PET體系供體的二苯基膦部分和作為受體的7-羥基香豆素部分構(gòu)成的。最新研究發(fā)現(xiàn)22,將幾種香豆素類新基質(zhì)（如香豆素、3-羥基香豆素、3- 氨基香豆素、3-羧基香豆素和4-甲基-7-羥基香豆素）應(yīng)用于多糖和糖蛋白的檢測 時，每個激光點照射樣品均能產(chǎn)生較強的質(zhì)譜信號，且譜圖重現(xiàn)性更好，為MALDI TOF-MS基質(zhì)輔助激光解吸附電離/飛行時間質(zhì)譜技術(shù)）分析多糖和糖蛋白 提供了更多可以選擇的新基質(zhì)。熒光探針指的是一類在紫外-可見-近紅外區(qū)有特征熒光，

36、并且其熒光性質(zhì)（激發(fā)和發(fā)射波長、強度、壽命、偏振等）可隨所處環(huán)境的性質(zhì)，如極性、折射 率、粘度等改變而靈敏地改變的熒光性分子。熒光探針的優(yōu)點有很多，比如說它 有很高的靈敏度和選擇專一性，反應(yīng)時間短，樣品不需要復(fù)雜的提純，不具有破 壞性等等23，在分析化學(xué)，特別是在生物分析中有較廣泛的應(yīng)用24-27。由于大多數(shù)生物分子本身無熒光或熒光較弱，檢測靈敏度較差，人們用強熒光的標(biāo)記試劑或熒光生成試劑對待測物進行標(biāo)記或衍生，生成具有高熒光強度的共價或非共價結(jié)合的物質(zhì)，使檢出限大大降低，這就是熒光探針技術(shù)。熒光探針的作用有 很多，最常用于熒光免疫法中標(biāo)記抗原或抗體，亦可用于表面活性劑膠束、雙分 子膜、多種離

37、子，蛋白質(zhì)活性位點等微環(huán)境特性的探測28-31 0尤其近年來發(fā)展起 來的熒光化學(xué)傳感器和分子信號系統(tǒng)的應(yīng)用已深入到藥物學(xué)、生理學(xué)、環(huán)境科學(xué)、 信息科學(xué)等多個領(lǐng)域。目前用于標(biāo)記或衍生的熒光探針主要有香豆素類、羅丹明類、鄰苯二甲醛類等化合物。香豆素類化合物是一種具有強烈熒光的化合物，通過內(nèi)酯結(jié)構(gòu)使二苯乙烯化合物中雙鍵被同定為反式，使得雙鍵的旋轉(zhuǎn)被阻抑起來，提高其光穩(wěn)定性，從而 使得原來熒光量子效率較低的二苯乙烯化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱孔有瘦^高的香豆素化 合物，避免了二苯乙烯化合物在紫外光照射下順/反式的相互轉(zhuǎn)化32-35。香豆素類衍生物具有很高的光量子穩(wěn)定性及光致發(fā)光量子效率，因此在國外被廣泛應(yīng)用于熒光探

38、針的檢測。隨著香豆素類化學(xué)、合成化學(xué)、分子生物學(xué)、分子藥理學(xué)的發(fā)展，可望有更 多的香豆素類探針的開發(fā)和應(yīng)用，尋找有效的專一性強的低毒的香豆素類探針已 成為疾病監(jiān)測和藥物開發(fā)的新方向。五 在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的應(yīng)用及發(fā)展香豆素類化合物對植物的生長有調(diào)節(jié)作用香豆素化合物作為植物保護素，還控制植物的生長過程，調(diào)節(jié)植物生長活。Baskin等(1967)從Psor-alea subacaulis種皮提取到的香骨脂素(Psoralen),能夠抑 制自身植物種子的萌發(fā)和其它植物種子的萌發(fā)和根的伸長；Psoralea和Angelica屬植物果實中的Psorale河以作為自我萌發(fā)抑制劑，此外該類化合物對其他植物 有異株克

39、生作用37。Juntilla (1975)研究發(fā)現(xiàn)東莨菪亭和傘形酮是中國白菜苗非 常有效的生長抑制劑。來自Hera-cleum laciniatum中的香豆素類化合物可以抑制 萬苣種子的萌發(fā)和苗根的生長。Hara等(1973)認(rèn)為香豆素類至少可以抑制纖維素 的合成而調(diào)節(jié)植物生長。Kupidlowska (1994)等人以黃瓜為材料，用香豆素處理， 發(fā)現(xiàn)處理后的黃瓜細(xì)胞內(nèi)膜減少，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的核糖體減少，胞內(nèi)出現(xiàn)去除核糖 體質(zhì)網(wǎng)膜，同時出現(xiàn)包括內(nèi)膜降解的質(zhì)體，最可能是自我吞噬的一種特征。在高等植物中，此類化合物主要積累在保衛(wèi)細(xì)胞、上皮細(xì)胞、以及葉子亞表 皮細(xì)胞中心液泡中，能清除活性氧達(dá)到保護植物的

40、作用。PeArez-Rodro Aguez等(2001)研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)Dverm icularis遭受過多紫外線照射時，其體內(nèi)的THC(3,6,7-trihydroxycoumarin),在細(xì)胞壁內(nèi)側(cè)和葉泡膜周圍積累，而起到減少紫外線損 傷的作用，主要因其抗氧化特性而阻止過度輻射造成的氧化損傷，此前已經(jīng)證明THCf其它酚類化合物一樣，能抑制膜脂過氧化、清除超氧自由基和過氧化氫，是有效的抗氧化劑，進一步的研究發(fā)現(xiàn)TH(有著與抗壞血酸一樣高的抗氧化活性，其 抗氧化活性的貢獻(xiàn)主要來自鄰二羥基的出現(xiàn)。Chong研究發(fā)現(xiàn)6-甲氧基-7-羥基香豆素類化合物在植物中也可以清除過敏反應(yīng)引起過多的活性氧。對蛇床子素

41、的開發(fā)利用是香豆素類衍生物在農(nóng)業(yè)上應(yīng)用的一個成功范例，對菜青蟲、小菜蛾低齡幼蟲等害蟲具有觸殺作用。香豆素類的花椒毒素還具有光 活化毒特性，在光照下對害蟲殺傷力成幾倍甚至上千倍的提高。目前，香豆素類衍生物以殺鼠劑在農(nóng)業(yè)上的應(yīng)用十分突出 ，通過多次篩選探索，確定了以新一 代抗凝血殺鼠劑。殺鼠靈、殺鼠迷、溴敵隆、氟鼠靈與溴鼠靈是我國主要使用的 5種4-羥基香豆素類殺鼠劑，以及呋殺鼠靈、氯殺鼠靈、鼠得克等。其化學(xué)式如 下：溴敵隆殺鼠靈OH氟鼠靈OCF3殺鼠迷BrOOH呋殺鼠靈抗凝血類殺鼠劑由于廣譜、高效、毒性相對較低、不易引起2次中毒且有特效解毒藥，對人、畜安全，使用方便等特點，廣泛應(yīng)用于野外和室內(nèi)殺

42、鼠工作。尤其 能有效地防治小家鼠和對第一代抗凝血殺鼠劑產(chǎn)生抗性的鼠種，是鼠害防治的優(yōu)良?xì)⑹髣?。另?-苯氧基香豆素被開發(fā)利用作為除草劑，用來控制單子葉年 生、多年生和水生植物的生長。繼續(xù)從香豆素類衍生物中尋找對農(nóng)業(yè)害蟲、病原菌有活性的物質(zhì)，從而開發(fā)低毒、高效、低殘留的生物農(nóng)藥是一個十分具有前景 的研究領(lǐng)域。本小節(jié)著重對蛇床子素及其衍生物的分子結(jié)構(gòu)、生物的合成、在防病、安全 性等方面的研究加以綜述。蛇床子素(Osthol),其化學(xué)名稱為8-(3-甲基-2- 丁烯基)甲醚繖形酮，屬于香 豆素類化合物(Couma-rin)，該類化合物的核心結(jié)構(gòu)由苯環(huán)和吡喃酮環(huán)組成。作 為香豆素類化合物的一員，蛇床子

43、素除具有香豆素的核心結(jié)構(gòu)外，還有異戊烯結(jié) 構(gòu),異戊烯結(jié)構(gòu)化合物作為植保素在抗病中有著重要作用 36。王超等(2003)報道 蛇床子素對菜青蟲、小菜蛾低齡幼蟲等害蟲具有觸殺作用，對辣椒疫霉病菌、番茄灰霉病菌、小麥赤霉病菌等病原真菌具有顯著的抑制作用，尤其對瓜類白粉病 菌具有特效,1%蛇床子素水乳劑田間施藥3次后7d防效可達(dá)98.51%。關(guān)于蛇床子 素的殺蟲抑菌機理近年也有報道，石志琦等發(fā)現(xiàn)蛇床子素處理造成小麥赤霉菌絲 斷裂,初步研究推論蛇床子素能抑制小麥赤霉菌對葡萄糖的吸收，導(dǎo)致糖饑餓，引起幾丁質(zhì)酶活性升高，進而影響小麥赤霉菌細(xì)胞壁的形成。醫(yī)學(xué)研究表明蛇床子 素能抑制L-型C尹流，具有阻斷C尹內(nèi)

44、流的作用而用于治療心肌失調(diào)。在真菌中 ca"+在抱子萌發(fā)、壓力抱的形成發(fā)育、菌絲頂端生長等方面起著重要作用，Ca"+對幾丁質(zhì)纖維微體分泌有導(dǎo)向作用，進而影響幾丁質(zhì)纖維微體在細(xì)胞表面的沉積 從而阻止細(xì)胞壁的合成。因此,可以從蛇床子素影響菌體Cf通道、CeF- ATPase 活性、C+吸收能力以及它們之間的關(guān)系,Ca2+吸收與菌體表面幾丁質(zhì)沉積的相 關(guān)性來研究蛇床子素的抑菌機制。蛇床子素作為植物源殺蟲劑，其作用方式以觸 殺作用為主，胃毒作用為輔，藥液通過體表吸收進入昆蟲體內(nèi)，作用于害蟲神經(jīng)系 統(tǒng),導(dǎo)致害蟲肌肉非功能性收縮，最終衰竭而死。目前國內(nèi)登記的產(chǎn)品有1%蛇床子 素水乳劑、

45、1%蛇床子素8000 IU/丄Bt水懸乳劑、0.4%蛇床子素乳油，用于防治 十字花科蔬菜菜青蟲和茶樹茶尺蠖等。第五章討論與結(jié)果Perkin法，Reimer-Tiemann法及微波輔助輔助合成和催化劑催化合成香豆素， 不同的合成方法目的是為了能夠使香豆素合成的工藝能夠在大規(guī)模的工業(yè)化生 產(chǎn)中使用。不同的合成方法都有著各自的優(yōu)缺點。Perkin法合成香豆素由于改進催化劑制備麻煩、成本高,并不適合工業(yè)化生產(chǎn)，催化劑(KF/K2CO/AI 203)固體 堿催化劑具有價格便宜、催化效果好、產(chǎn)率高等許多優(yōu)點，用微波處理后使用，催化效果更佳。微波輔助合成香豆素由于合成條件的局限性并不適用于工業(yè)化， 因此，用

46、催化劑催化的條件下使用 Perkin法，Reimer-Tiemann法，可用于一定規(guī) 模的生產(chǎn)中。經(jīng)過前文對香豆素及其類衍生物的相關(guān)介紹，目前香豆素類衍生物在醫(yī)藥， 農(nóng)業(yè)，染料行業(yè)有著廣泛的應(yīng)用，在分析領(lǐng)域也有著重要的用途，由于其本身特 殊的性質(zhì)，加上對香豆素及其衍生物的合成方面有著很大的改進空間，在今后相信在研究人員是不懈努力下會有更好的合成方法，會有更多性質(zhì)優(yōu)良的衍生物被研發(fā)出來，在我們生活的各個領(lǐng)域會發(fā)揮更大的效益和作用。中國作為農(nóng)業(yè)，又是人口大國，因香豆素及其衍生物在農(nóng)業(yè)和醫(yī)藥方面已取 得了一定的作用和效益，因此，認(rèn)為對香豆素類及其衍生物的研究重點應(yīng)更趨向 與這兩方面，研究和產(chǎn)生出性質(zhì)

47、優(yōu)良的此類化合物將會是發(fā)展的重點方向。在農(nóng)業(yè)和醫(yī)藥領(lǐng)域得到更廣泛的發(fā)揮。參考文獻(xiàn)1 Suresh S ,Ragini P仃he pechmann reactionlln :OrganicReac2tionM.V olume Vfl ,Chapeter 1 ,19532 張海軍徐，施磊，陳建村。十六烷基三甲基溴化銨活化催化合成香豆J。日用化學(xué)工業(yè),2004 ,34(3) :2042063 Rajitha B,Navee n V, Kumar P. Dipyridi ne copper chloride catalyzed coumari n syn thesis vta Pechma nn co

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