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文檔簡介
1、2010年美國和歐洲生物制藥行業(yè)發(fā)展概況(新批藥物和臨床實(shí)驗(yàn)潛力極大的在研藥物)本文原是NATURE BIOTECHNOLOGY 上的一篇專題,原文干U載于 NATUREBIOTECHNOLOGY,2010,28(9):917-924.作者統(tǒng)計(jì)了美國和歐洲生物制藥行業(yè)的發(fā)展概況,非常有價(jià)值,現(xiàn) 翻譯于此,原文我也附于最后。Biopharmaceutical benchmarks 2010摘要:在過去的四年半中,多種實(shí)驗(yàn)性的生物治療方法獲得了商業(yè)注冊(cè)。但是生物仿制藥的出現(xiàn),才是生 物制品批準(zhǔn)領(lǐng)域中的最大轉(zhuǎn)變。在過去的四年半,新的生物藥的批準(zhǔn)率下降了。從 2006年起,只有25個(gè)全新的生物藥實(shí)體(
2、NBE)在美 國或歐洲批準(zhǔn)上市;期間總共批準(zhǔn)了58份申請(qǐng)(包括生物仿制藥和“me too化合物)?,F(xiàn)在商場上的生物藥數(shù)目已經(jīng)超過200個(gè)了。我們之前的調(diào)查發(fā)現(xiàn),最大的變化來自于生物仿制藥的崛起。在歐洲共批準(zhǔn)了 14個(gè)這樣的產(chǎn)品,生物仿制藥監(jiān)管法規(guī)正在其它國家逐步確立,包括在美國。在過去四年商業(yè)注冊(cè)的實(shí)驗(yàn)性的生物治療中,包括了第一個(gè)癌癥疫苗(預(yù)防和治療性),第一個(gè)雙特異性單克隆抗體。我們甚至還在期待第一個(gè)基因治療產(chǎn)品的批準(zhǔn);基于小干擾RNA(siRNAs)、人類胚胎干細(xì)胞(hESC)和可誘導(dǎo)干細(xì)胞(iPS)的產(chǎn)品仍然很有前景。用于生產(chǎn)生物制品的體系種類也有了很大的進(jìn)步:第一個(gè)由昆蟲細(xì)胞和酵母(P
3、ichia pastoris)細(xì)胞生產(chǎn)的產(chǎn)品;基于酵母和植物細(xì)胞的生產(chǎn)系統(tǒng)已用于生產(chǎn)基因工程改造過的糖基化的產(chǎn)品。生產(chǎn)上游和下游處理的 流線性化改進(jìn)也十分顯著,特別值得一提的是可拋棄型系統(tǒng)的廣泛使用。在接下來的部分,我將提供最近4年半(從2006年1月到2010年6月)新批準(zhǔn)上市的生物藥名單,類型及其針對(duì)的適應(yīng)癥。與之前的那篇文章一樣,并沒有包括組織工程產(chǎn)品,因?yàn)镕DA將它劃分為純醫(yī)藥器械 類型。新上市產(chǎn)品:在這四年半中,歐洲和美國批準(zhǔn)上市的58個(gè)生物藥中包括:30個(gè)激素、生長因子、調(diào)節(jié)分子,13個(gè)單抗類產(chǎn)品,4個(gè)血液相關(guān)蛋白,2個(gè)亞單位疫苗,9個(gè)其它類產(chǎn)品(包括融合蛋白和治療用酶)。平均一年
4、批 準(zhǔn)約13個(gè)產(chǎn)品上市表明該領(lǐng)域是充滿生機(jī)的。進(jìn)一步分析,這其中40% (25個(gè))是全新生物藥分子(NBE);近50% (28個(gè))是先前批準(zhǔn)的生物藥的仿制藥、me too化合物。此外,5個(gè)產(chǎn)品是新批準(zhǔn)了適應(yīng)癥(2006年之前已批準(zhǔn)了其它適應(yīng)癥)。4年半中批準(zhǔn)了 25個(gè)全新生物藥與先前文章相比并不容樂觀(03-06三年間批準(zhǔn)了 27個(gè);03年前半年批準(zhǔn)了 30個(gè))。2008年特別令人失望,只有四個(gè)全新的生物藥獲得美國批準(zhǔn): Arcalyst ,Cimzia , Nplate, Recothrom; 除去這四個(gè),歐洲實(shí)際上甚至沒有全新生物藥上市。雖然這樣短期內(nèi)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)難以描繪出未來發(fā)展的大方向,
5、但是可以看出批準(zhǔn)上市的新生物藥實(shí)體總數(shù)呈 下降趨勢,這是令人沮喪的。止匕外,這些新批準(zhǔn)的生物藥難以成為重磅炸彈級(jí)產(chǎn)品,因?yàn)樵S多產(chǎn)品是作為 孤兒藥開發(fā)的。只有四個(gè)產(chǎn)品:Arzerra, Removab, Provenge, Vectibix的適應(yīng)癥是癌癥;另外有兩個(gè)宮頸癌疫苗Cervarix和Gardasil是預(yù)防癌癥的。生物仿制藥和reformulated(類似藥物)將大量涌入一個(gè)早已充滿競爭的市場。例如,這期間共有八個(gè)EPOs的生物仿制藥獲得上市許可;而之前已經(jīng)有五個(gè)EPOs產(chǎn)品。競爭將會(huì)相當(dāng)激烈,即便 EPO的市場份額約有100億美元/年。與此類似,filgrastim(非格司亭)有6個(gè)仿
6、制藥 上市,適應(yīng)癥是嗜中性白細(xì)胞減少癥,將與市場上已有的三個(gè)filgrastim類產(chǎn)品展開競爭。即便存在競爭,生物制藥行業(yè)整體上仍然呈現(xiàn)顯著的增長。2007年,生物藥的總銷售額為 940億美元,現(xiàn)已發(fā)展成為一個(gè)6000億美元的制藥產(chǎn)業(yè)。重組治療性蛋白(不包括抗體)2009年總計(jì)銷售額為610億美元,單克隆抗體2009年銷量增長380億美元,達(dá)到990億美元。在最為著名的重磅炸彈級(jí)產(chǎn)品中,治療癌癥的單抗占據(jù)了主要位置:Rutuxan, Herceptin , Avastin , Erbitux ,Vectibix ,此外還有靶點(diǎn)為 TNF的Enbrel, Remicade, Humira和Cim
7、zia。這兩組產(chǎn)品2009年的銷售額都 達(dá)到了 180億美元。緊隨其后的是,胰島素及其類似物,總銷量約133億美元。排名第三的是 EPOs類產(chǎn)品,2009年總銷量為95億美元。2009年全球生物藥銷量排行榜上,前十種有 5個(gè),甚至前五中有 4個(gè)都 是單抗類產(chǎn)品,印證了該類產(chǎn)品在生物藥行業(yè)的杰出表現(xiàn)。(單品種藥物全球銷量top10排行中,單抗都能占4個(gè)(不算Enbrel)。)分開來看,四年半中歐盟批準(zhǔn)了49個(gè)生物藥。包括14個(gè)生物仿制藥,8個(gè)reformulated或me too產(chǎn)品,還有5個(gè)先前被美國批準(zhǔn)的產(chǎn)品;所以實(shí)際上只有22個(gè)新生物實(shí)體。雖然歐盟監(jiān)管系統(tǒng)對(duì)全新藥物的上市要求作出了明確規(guī)定
8、,四年半間仍有120個(gè)這樣的產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市,所以新生物實(shí)體只占總數(shù)的18%(與03-06年的數(shù)據(jù)22%相比,下降了)。四年半間,美國批準(zhǔn)了 21個(gè)新生物實(shí)體的上市要求。同期共有99個(gè)全新藥物上市,新生物實(shí)體所占比例為21% (與03-06年的數(shù)據(jù)24%相比,也下降了)。同期美國批準(zhǔn)了 11個(gè)reformulated或me too生物藥上市,使得市場中類似藥物達(dá)到了32個(gè)。僅看生物藥批準(zhǔn)數(shù)量,歐盟(49個(gè))比美國(32個(gè))多,主要是因?yàn)闅W盟批準(zhǔn)的生物仿制藥更多。除Recothromb外,這篇文章回顧時(shí)間內(nèi)所有新批準(zhǔn)的生物實(shí)體都是注射使用的。Recothromb (重組人凝血酶)的適應(yīng)癥為輕微手術(shù)中
9、出血并直接應(yīng)用在出血部位。輝瑞公司2006年獲批的吸入式胰島素產(chǎn)品Exubera可以說是吸入式生物藥的分水嶺,在Exubera撤市以后,Novo Nordisk和Lilly也中斷了研發(fā)吸入式胰島素產(chǎn)品。僅有MannKind公司仍然堅(jiān)持開發(fā)吸入式胰島素產(chǎn)品Afrezza, FDA也開始對(duì)其產(chǎn)品進(jìn)行上市審批。新批準(zhǔn)的抗體25個(gè)批準(zhǔn)上市的新生物實(shí)體中有 13個(gè)是抗體。2009年是值得紀(jì)念的一年,因?yàn)楣灿?個(gè)單抗產(chǎn)品通 過審批在歐盟或美國上市。其中四個(gè):Arzerra, Ilaris , Simponi和Stelara是全人抗體。之前僅有 2個(gè)全人抗體獲批,分別是 Vectibix (2006年)和H
10、umira (2000年)。另外值得注意的是 Removab,它是上市的第 一個(gè)雙特異性抗體,由歐盟于 2009年批準(zhǔn)上市。雖然在這四年半間,13個(gè)單抗批準(zhǔn)上市是令人高興的一件事。但是這些產(chǎn)品要么是面對(duì)不大的市場需求, 要么就是面對(duì)已有產(chǎn)品的激烈競爭。例如,Ilaris和Soliris都是孤兒藥,而 Cimzia和Simponi要面對(duì)先前上市的3個(gè)TNF- a抑制劑(Humira, Enbrel和Remicade)的競爭。TNF-a抑制劑主要是用于治療風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎和Crohn diease (炎癥性腸?。?,這是一個(gè)利潤豐厚的市場?,F(xiàn)今全球的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎市場約為110億美元,今年年底炎癥性腸病
11、的生物藥治療市場也將達(dá)到50億美元。腫瘤疫苗批準(zhǔn)的兩個(gè)腫瘤疫苗也是里程碑事件。兩個(gè)宮頸癌疫苗Gardasil和Cervarix針對(duì)的是人乳頭瘤病毒HPV。HPV是宮頸癌的主要致病原因,宮頸癌是僅次于乳腺癌的女性第二大殺手。HPV通過性接觸廣泛傳播,50%的年輕女性在被傳播五年內(nèi)變?yōu)閟exually active o兩種HPV亞型HPV 16和HPV 18被認(rèn)為是高度致癌的,導(dǎo)致了約70%的宮頸癌。平均每年全球新診斷出50萬例宮頸癌,每年導(dǎo)致約30萬人死亡。Cervarix是二價(jià)疫苗,含有重組的人乳頭狀瘤病毒亞型16和18衣殼蛋白L1 , Gardasil是一種四價(jià)疫苗, 含有HPV亞型6, 1
12、1, 16和18重組的衣殼蛋白。除了預(yù)防宮頸癌,Gardasil還能提供對(duì)生殖器疣的預(yù)防,因?yàn)?0%的生殖器疣都是由HPV亞型6, 11造成的。行業(yè)分析師預(yù)測這些疫苗的年銷量可能超過10億美元,即便這兩種疫苗在全球推廣過程中可能遭遇道德、宗教問題。第一個(gè)治療性細(xì)胞疫苗 Dendreon公司生產(chǎn)的Provenge,適應(yīng)癥是轉(zhuǎn)移性前列腺癌,在經(jīng)過艱辛的審批道路 過后,于2010年獲得批準(zhǔn)在美國上市。Provenge用標(biāo)記物CD52濃縮來自病人的細(xì)胞,用重組前列腺酸性 磷酸酶-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(PAP-GM-CSF)融合產(chǎn)物,體外激活來自病人的細(xì)胞,然后重新注入病人 體內(nèi)。因?yàn)檫@種自體細(xì)胞療法面
13、臨生產(chǎn)擴(kuò)大的難題,公司只計(jì)劃在第一年里生產(chǎn) 2000劑量的產(chǎn)品,只能為一小部分前列腺癌患者服務(wù)。生物仿制藥早在2000年,歐盟就生物仿制藥的批準(zhǔn)上市制定了相關(guān)的法律。歐盟藥物機(jī)構(gòu)( EMA)發(fā)展了配套的主 要法規(guī)和產(chǎn)品特異性的指導(dǎo)方針。歐盟要求生物仿制藥必須提供和原研藥的比較研究數(shù)據(jù)。生物仿制藥的 申請(qǐng)檔案(相對(duì)于原研藥)必須含有全程質(zhì)量監(jiān)督模塊(比如說生產(chǎn)、檢驗(yàn)的細(xì)節(jié)信息)和簡略的臨床、非臨床數(shù)據(jù)模塊。歐盟法規(guī)的全面性已經(jīng)經(jīng)過了14個(gè)生物仿制藥的驗(yàn)證,包括2個(gè)人重組生長因子(hGH),7個(gè)白細(xì)胞集落刺激因子(G-CSFs; filgrastims) , 5個(gè)EPO生物仿制藥。證明了開發(fā)含大量
14、糖基化復(fù)合物 的生物仿制藥的可行性。EPO有1個(gè)。-和3個(gè)N-糖基化位點(diǎn),并且糖基可占到EPO分子量的40%o盡管具有如此的復(fù)雜性,EPO的生物仿制藥展現(xiàn)出了與原研藥相近的糖基化模式,并達(dá)到了歐盟生物仿制藥的 監(jiān)管法規(guī)。但在本文回顧的 2006-2010年間,歐盟拒絕、撤銷了 5個(gè)生物仿制藥上市申請(qǐng)。如今,歐盟的人類藥物產(chǎn)品委員會(huì)的生物仿制藥監(jiān)管者正在更新EPO仿制藥的指導(dǎo)方針,以及完善卵泡刺激激素(FSH)、干擾素-0、單抗的指導(dǎo)方針。單克隆抗體的分子量、結(jié)構(gòu)、功能的復(fù)雜性使得發(fā)展單克 隆抗體藥物的生物仿制藥充滿挑戰(zhàn)。然而第一代單抗產(chǎn)品即將面臨專利到期,包括:Herceptin, Ritux
15、an,Remicade和Humira ,巨大的市場價(jià)值使得它們成為生物仿制藥的目標(biāo)。盡管歐盟關(guān)于單抗的指導(dǎo)方針不 會(huì)在近幾個(gè)月完成,人類藥物產(chǎn)品委員會(huì)已經(jīng)在為開發(fā)單抗的生物仿制藥提供系統(tǒng)的通告。生物仿制藥在美國的發(fā)展更為艱辛,但是在奧巴馬總統(tǒng)簽署生效的醫(yī)改法案中,已經(jīng)批準(zhǔn)了其審批的大致架構(gòu)。在未來幾年,批準(zhǔn)生物仿制藥上市的步伐將大為加快。制藥企業(yè)諸如 Merck, Cangene, Sandoz, Teva, DrReddy'扉口 Biocon公司已經(jīng)準(zhǔn)備著搶占生物仿制藥這塊市場。其他地區(qū),如加拿大也在發(fā)展生物仿制藥監(jiān) 管法規(guī),澳大利亞則直接采用歐盟的法規(guī),日本、瑞士、土耳其和幾個(gè)其他
16、地區(qū)也采取相似的法規(guī)。現(xiàn)在仍然不知道,生產(chǎn)生物仿制藥的投資回報(bào)與先前的爭論、開發(fā)投入是否對(duì)等。生物仿制藥可能比原研藥節(jié)約10-30%的費(fèi)用,但也有人預(yù)測原研產(chǎn)品仍將占據(jù)市場的大部分份額。2008年,歐盟的生物仿制藥市場約6000萬美元,估計(jì)到2013年,美國的生物仿制藥市場將達(dá)到3000萬美元。止匕外,生物仿制藥在其他地區(qū)的市場也將占據(jù)相當(dāng)?shù)姆蓊~。全球生物仿制藥的銷售額在 2007年已經(jīng)超過了 13億美元(10億歐元)。到2016年,價(jià)值約332億美元(250億歐元)的生物制品將失去專利保護(hù)。到時(shí)候在歐盟和美國,單克隆 抗體和其他重磅炸彈級(jí)產(chǎn)品的仿制藥出現(xiàn)會(huì)將生物仿制藥市場份額。一些分析人士預(yù)
17、測多個(gè)生物仿制藥將會(huì)成為重磅炸彈級(jí)產(chǎn)品,到 2017年將達(dá)到13億美元(10億歐元)的銷售額。生產(chǎn)系統(tǒng)通過分析2006-2010批準(zhǔn)的生物藥,可以發(fā)現(xiàn)大部分生物藥仍然是通過哺乳動(dòng)物細(xì)胞和大腸桿菌生產(chǎn)的,這兩者仍然是生物制藥領(lǐng)域生產(chǎn)系統(tǒng)的主力。在批準(zhǔn)的58個(gè)產(chǎn)品中,32個(gè)是在哺乳細(xì)胞(主要是 CHO)中生產(chǎn)的,17個(gè)是在大腸桿菌中生產(chǎn)的,4個(gè)是釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae中生產(chǎn)的:liraglutide ,Gardasil, Valtropin , active ingredient in Novolog mix insulins 。 Atryn (抗凝血酶)仍然是
18、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物生產(chǎn)生 物藥的唯一代表;Macugen (哌加他尼)則是通過直接合成的生物藥的唯一代表。該領(lǐng)域的進(jìn)步包括:在 baculovirus-insect cell 系統(tǒng)中生產(chǎn)的 Cervarix 和 Provenge ' s fusion prote藤準(zhǔn)上市;在巴斯德酵母 (P. pastoris) 中生產(chǎn)的Kalbitor獲準(zhǔn)上市。另外至少有2個(gè)用植物生產(chǎn)的重組蛋白(CaroRx和人造血內(nèi)因子)獲得歐盟批準(zhǔn)用于醫(yī)療保?。ǚ菄?yán)格意 義的藥物)。CaroRx是一個(gè)單抗,特異性的結(jié)合于變形鏈球菌(Streptococcus mutans),而變形鏈球菌是細(xì)菌性蛀牙的主要起因。將產(chǎn)品用于
19、牙齒表面,能阻止細(xì)菌黏附,減少齒禹齒的發(fā)生率。人造血內(nèi)因子被批準(zhǔn) 作為膳食添加劑,用于治療維生素B12缺乏。另一個(gè)里程碑是基于植物生產(chǎn)的注射性藥物很可能獲得批準(zhǔn)。Protalix Biotherapeutics公司的Taligurase alfa(用培養(yǎng)的胡蘿卜細(xì)胞生產(chǎn)的重組葡糖腦普酯酶)正在進(jìn)行臨床3期實(shí)驗(yàn),是該領(lǐng)域很有力的競爭者。葡糖腦昔酯酶替代治療通常用于治療高雪氏癥(Gaucher disease ,這是一種罕見的溶酶體存儲(chǔ)失調(diào)疾病?,F(xiàn)有的產(chǎn)品是從胎盤提取或用CHO細(xì)胞重組表達(dá)的。通過這兩種方式得到的產(chǎn)品在下游提純中需要經(jīng)過外切葡萄糖普酶處理,以除去產(chǎn)品糖基化組分中的唾液酸末端。這樣做
20、能暴露出甘露糖末端,能促進(jìn)macrophages(靶細(xì)胞)通過細(xì)胞膜上的甘露糖受體直接吸收藥物。通過植物細(xì)胞生產(chǎn)的Taligurase alfa,通過植物特有的C末端信號(hào)肽,在生物合成之后儲(chǔ)存于植物液泡。通過植物表達(dá)的產(chǎn)物的糖基化組分自然帶有甘露糖末 端,與通過外切葡萄糖音酶處理的一樣。因此在下游處理中能減少外切葡萄糖音酶處理的步驟。蛋白質(zhì)工程2006-2009年批準(zhǔn)的25個(gè)新生物實(shí)體中,有17個(gè)通過蛋白質(zhì)工程進(jìn)行過修飾。在批準(zhǔn)的11個(gè)抗體中,有6個(gè)是全人抗體,1個(gè)是雙特異性抗體,剩下的都是人源化抗體。兩個(gè)單抗片斷( Cimzia和Scintimun )也 獲得了批準(zhǔn),Scintimun用于診
21、斷,是由一個(gè)鼠抗衍生而來。而 Cimzia則是人源化、PEG修飾的;這個(gè) anti干NF-a Fab片斷最初于2008年批準(zhǔn)用于Crohn' s disease09年5月又批準(zhǔn)它用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。 單個(gè)PEG是分枝狀結(jié)構(gòu)40 kDa的分子,通過上僅有的一個(gè)半胱甘酸殘基( Cys227)連接到抗體片斷的 C 末端。PEG化大大延長了 Cimzia的血漿半衰期,只用每月注射一次。剩下的兩個(gè)產(chǎn)品(Arcalyst和Nplate)是二聚體融合蛋白;諾和諾德的Victoza是一個(gè)胰高血糖素樣肽1 (GLP-1) 類似物,并連上了一個(gè)脂肪酸分子。GLP-1是腸促胰島素激素家族的一員,腸促胰島素
22、激素是一類可促進(jìn)胰島素生成和分泌的激素。Victoza與原分子有30個(gè)氨基酸的差別,原分子的一個(gè)賴氨酸殘基被精氨酸取 代,并在剩余的賴氨酸殘基上連上了一個(gè)C16脂肪酸。這樣的變化使該激素類似物的血漿半衰期從2分鐘提高到13小時(shí),使得2型糖尿病患者每天只用注射一次。該藥有成為重磅炸彈的潛力,因?yàn)榭固悄虿∷幬锸袌鲆呀?jīng)在2009年達(dá)到了 230億美元。糖基化工程大部分治療性蛋白都有一個(gè)或多個(gè)翻譯后修飾,并且這些翻譯后修飾步驟肯定會(huì)影響生化性質(zhì)、治療效果。糖基化修飾是翻譯后修飾中最常見的一種,40%已批準(zhǔn)上市的治療性蛋白都與其有關(guān)。用哺乳動(dòng)物細(xì)胞生產(chǎn)糖基化修飾的生物藥,除一些已經(jīng)認(rèn)識(shí)到的局限外,就是受
23、限于哺乳動(dòng)物細(xì)胞無法產(chǎn)生治療上可接受的 糖基化模式。一個(gè)值得注意的趨勢就是通過糖基化工程去改造一個(gè)生物藥的糖基化,以改進(jìn)一些治療屬性。早前的方法涉及下游處理(如先前提到的葡糖腦普酯酶)或在蛋白骨架上提供一些額外的糖基化位點(diǎn)例如Amgen的EPO的類似物Aranesp。在最近的2-3年,后一項(xiàng)技術(shù)被應(yīng)用到其他生物藥(至少是實(shí)驗(yàn)層面上)。高 度糖基化的干擾素-a變異體,其血漿半衰期提高了25-50倍。高度糖基化的FSH變異體注射到雌性小鼠體內(nèi)后,促進(jìn)了排卵和胚胎細(xì)胞形成。另一種可選方案則是將預(yù)合成的低聚糖通過化學(xué)連接的方式連接到蛋白骨架上。例如,最近報(bào)道了通過將帶有甘露糖-6-磷酸(MP-6)末端
24、的低聚糖連接到(紡葡萄糖普酶)蛋白骨架上促進(jìn)了肌肉細(xì)胞通過細(xì)胞膜 表面的MP-6受體吸收溶酶體的 紡葡萄糖普酶(用于治療II型糖原貯積癥)。進(jìn)一步的研究表明,這種修 飾與II型糖原貯積癥小鼠模型中的治療效果改善有關(guān)聯(lián)。酵母和植物細(xì)胞中的糖基化工程也取得了進(jìn)展,這兩個(gè)系統(tǒng)相對(duì)于哺乳動(dòng)物細(xì)胞系統(tǒng)具有技術(shù)、經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢,但這兩個(gè)系統(tǒng)都不適合于生產(chǎn)糖基化產(chǎn)品。糖基化蛋白在酵母中表達(dá),總是導(dǎo)致連接上許多富含甘露糖的 糖基側(cè)鏈,而缺乏降低藥物血漿半衰期的唾液酸末端。在植物細(xì)胞中表達(dá)糖蛋白則產(chǎn)生含有木糖和巖藻糖 的超高糖基化產(chǎn)物,而木糖和巖藻糖基對(duì)人是具有免疫原性的。止匕外,糖基側(cè)鏈往往缺乏唾液酸末端,這 是能
25、負(fù)調(diào)控糖基化藥物血漿半衰期的。酵母的糖基化工程也取得了進(jìn)展,使得酵母能夠生產(chǎn)滿足治療性生物藥品的糖基化。從經(jīng)濟(jì)角度來看,Merck全資下屬子公司Glycofi在該領(lǐng)域做出了巨大貢獻(xiàn):經(jīng)它們糖基化工程改造的巴斯德酵母能夠生產(chǎn)均一性的 帶唾液酸末端的糖基化產(chǎn)物。這需要敲除掉4個(gè)基因(避免酵母特有的糖基化)并引入14個(gè)和糖基化有關(guān)的基因。在植物系統(tǒng)中,最近一個(gè)重大進(jìn)步是開發(fā)出了缺乏木糖和巖藻糖核心轉(zhuǎn)移酶的體系。Greenovation Biotech開發(fā)了一種糖基化工程敲除木糖和巖藻糖核心轉(zhuǎn)移酶的苔葬(Physcomitrella patens)。這種苔葬長在一個(gè)光合自養(yǎng)的密閉發(fā)酵體系中。培養(yǎng)基僅僅
26、是由水,礦物質(zhì)組成的,光和二氧化碳作為能源和碳源。另外還有 BiolexTherapeutics開發(fā)出了一種用 RNAi干擾去除木糖和巖藻糖核心轉(zhuǎn)移酶表達(dá)的浮萍系統(tǒng)。Biolex的核心產(chǎn)品Locteron (干擾素-a 2b在今年四月已經(jīng)宣布進(jìn)入臨床2b期。上游和下游處理醫(yī)療改革,醫(yī)療預(yù)算的壓力和行業(yè)內(nèi)競爭迫使生物仿制藥生產(chǎn)企業(yè)降低生產(chǎn)成本。這些年可喜的見到了許 多生產(chǎn)上游和下游的改進(jìn),例如可拋棄式系統(tǒng)和下游處理流水線的發(fā)展。一次性可拋棄式生物反應(yīng)器的出現(xiàn)是一個(gè)重要的事件。例如通用公司的波浪式反應(yīng)器和Xcellerex公司的XRD生物反應(yīng)器等等。通用公司的袋式波浪反應(yīng)器的容量可達(dá)500L ,由
27、多層塑料制成,最里層是生物相容性很好的乙烯醋酸乙烯酯一一聚乙烯的共聚物。袋式生物反應(yīng)器由 丫射線滅菌,并通過搖動(dòng)來使培養(yǎng)基 混勻。Xcellerex公司的XRD生物反應(yīng)器,其袋容量可達(dá)2000L,細(xì)胞培養(yǎng)帶內(nèi)部安置有此例攪拌器來混勻 培養(yǎng)基,在上游處理過程中可以封裝在不銹鋼外殼的內(nèi)部。支持者認(rèn)為,一次性生物反應(yīng)器可減少核心設(shè)備的需求、可快速建立生產(chǎn)線、減少認(rèn)證步驟、減少原位清 洗、并縮短生產(chǎn)周轉(zhuǎn)期。即便如此,一次性生物反應(yīng)器高昂的細(xì)胞袋價(jià)格,并須每次更換,并且由此產(chǎn)生 的有害物質(zhì)處理費(fèi)用是它的缺點(diǎn)。止匕外,許多生產(chǎn)工廠已經(jīng)在安裝和認(rèn)證傳統(tǒng)不銹鋼生產(chǎn)系統(tǒng)投入巨資, 并且一般在大規(guī)模生產(chǎn)(大于 2
28、000L)時(shí)才會(huì)使用該系統(tǒng);因而一次性系統(tǒng)在特定情況下仍然是具有很大 吸引力的。哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)的表達(dá)量也在提高,如今,5g/L的產(chǎn)量是很平常的。并且在將來的產(chǎn)量還會(huì)隨著篩選出高表達(dá)量的哺乳動(dòng)物細(xì)胞株,培養(yǎng)基優(yōu)化,延長培養(yǎng)基中的細(xì)胞壽命而進(jìn)一步提高。隨著產(chǎn)量不斷提高,大規(guī)模生產(chǎn)的瓶頸將會(huì)轉(zhuǎn)移到下游處理過程中。值得注意的是,下游處理費(fèi)用占到了生產(chǎn)總成本的80%。例如,每個(gè)生產(chǎn)周期消耗的過濾細(xì)菌的濾器價(jià)格高達(dá)25000美元,一支生產(chǎn)中用的蛋白A親和層析柱的價(jià)格高達(dá) 150萬美元。高昂的價(jià)格促進(jìn)了該領(lǐng)域的革新,主要重點(diǎn)則在于下游處理的流 水線化和簡便化。例如,已經(jīng)開發(fā)出了帶電荷的厚濾器,在去除細(xì)
29、胞碎片的同時(shí)選擇性的除去一些污染物: 如DNA和宿主蛋白。一些不常用的純化方法,如雙向萃取、結(jié)晶、沉淀重新進(jìn)入了人們的視野。另一方 面,開發(fā)一些非傳統(tǒng)的色譜材料、支持物,色譜移動(dòng)床吸附和其它非傳統(tǒng)模式也取得了進(jìn)展。核酸類產(chǎn)品從2006年起,沒有一個(gè)核酸產(chǎn)品在歐盟或美國獲批上市。第一個(gè)人類基因治療試驗(yàn)始于1989年。在過去20年間,共有1443起核酸治療產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段,主要是在美國。核酸治療的臨床試驗(yàn)主要是針對(duì) 癌癥(占總數(shù)的64%),其次是針對(duì)心血管疾病,單基因突變類疾病,感染類疾病,三者各占臨床試驗(yàn)總 數(shù)的8%。過去20年間,超過1000起臨床試驗(yàn),而無一個(gè)人用產(chǎn)品在歐盟或美國獲批上市
30、。值得注意的是,獲批的幾個(gè)核酸類產(chǎn)品( DNA疫苗)都是做為獸藥應(yīng)用。輝瑞旗下Fort Dodge '的產(chǎn)品West Nile Innovator最先于2005年由美國農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)上市,用于給馬接種預(yù)防西尼羅河病毒。這是一個(gè)質(zhì) 粒類疫苗,攜帶有西尼羅河病毒表面抗原的基因序列。在肌肉注射過后,經(jīng)由細(xì)胞吸收,質(zhì)粒表達(dá)抗原, 并觸發(fā)免疫保護(hù)。其它獲批的DNA動(dòng)物疫苗包括:Apex-IHN (DNA 疫苗,表達(dá)傳染性造血組織壞死病毒的外殼糖蛋白,Novartis生產(chǎn),2005年在加拿大獲批用于鞋魚);LifeTide-SW5 (針對(duì)生長激素釋放激素, VGX Animal Health生產(chǎn),20
31、07年在澳大利亞獲批用 于預(yù)防豬胎流產(chǎn));犬黑色素瘤疫苗(表達(dá)人酪氨酸酶的 DNA疫苗,Merial生產(chǎn),2007年在美國獲批用于治 療犬惡性黑色素瘤)。雖然許多人用的基因治療產(chǎn)品到達(dá)了臨床試驗(yàn)的末期,甚至完成了臨床試驗(yàn),但是在歐盟和美國沒有一個(gè)基因治療產(chǎn)品拿到了上市許可。在2008年,Introgen Therapeutics的基因治療產(chǎn)品 Advexin (用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌)雖然進(jìn)入了快速審批通道,但是 FDA最后還是否決了它的上市申請(qǐng)。 Advexin是一個(gè)以基 因工程改造過的腺病毒作為載體,攜帶著一個(gè)有功能的人p53基因拷貝。同年,因?yàn)闅W洲藥物管理委員會(huì)因?yàn)榭紤]到產(chǎn)品的質(zhì)量控制
32、、有效性和安全性,也未批準(zhǔn) Advexin的上市申請(qǐng)。最近,核酸類藥物的上市前景遭遇了又一個(gè)挫折:2009年12月,EMA經(jīng)過討論后發(fā)布了對(duì) Cerepro的否定意見,最終導(dǎo)致研發(fā)公司(Ark Therapeutics)在今年四月撤銷了 Cerepro的上市申請(qǐng)。Cerepro采用腺病毒 作為載體,攜帶一個(gè)單純皰疹病毒的胸背激酶基因。在惡性膠質(zhì)瘤手術(shù)切除后, 將Cerepro用于手術(shù)部位,Cerepro可將隨后注射的藥物前體更昔洛韋轉(zhuǎn)化為細(xì)胞毒性產(chǎn)物,進(jìn)而殺滅手術(shù)后剩余的腫瘤細(xì)胞,提高療效。EMA之所以做出負(fù)面評(píng)價(jià),是因?yàn)镃erepro未展現(xiàn)出足夠的有效性,基于風(fēng)險(xiǎn)-利益評(píng)估,不太可能批準(zhǔn)其上市。目前,歐盟正在評(píng)估一份來自Amsterdam Molecular Therapeutics的基因治療藥物 Glybera的上市申請(qǐng)。Glybera以基因工程改造過的腺病毒作為載體,攜帶人脂蛋白脂肪酶(LPL)基因,用于治療LPL缺乏癥。反義和RNAi類產(chǎn)品也在發(fā)展之中。幾個(gè) RNAi類產(chǎn)品都處于臨床 3期,如Isis公司生產(chǎn)的Mipomerse
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