變更管理規(guī)程

1、變更管理規(guī)程文件編號：SMP-QA-029文件版本號：01執(zhí)行日期：目 錄1目的22適用范圍23定義24職責25內(nèi)容26參考文獻77相關附件78相關記錄79變更記錄7分發(fā)清單（共21份）：常務副總經(jīng)理1份、質(zhì)量部1份、QA1份、QC1份、采供貯運部1份、采購1份、倉儲1份、工藝技術部1份、驗證室1份、工藝優(yōu)化室1份、生產(chǎn)部1份、普通凍干1車間1份、粉針1車間1份、腫瘤凍干車間1份、固體車間1份、輸液1車間1份、水針1車間1份、激素凍干車間1份、設備工程部1份、人事部1份、行政部1份。頒發(fā)部門：質(zhì)量部起草人起草人審核人審核人批準人職位質(zhì)量部QA主管質(zhì)量部QA主任質(zhì)量部經(jīng)理生產(chǎn)部經(jīng)理質(zhì)量管理負責人

2、姓名戴琨陶旭羅毅興向洪友汪若躍簽名日期1 目的規(guī)范變更控制程序，對變更帶來的影響預先充分評估，盡量降低風險，使變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響在可控范圍內(nèi)。2 適用范圍適用于公司藥品生產(chǎn)過程中一切可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或重現(xiàn)性的變更。類型包括但不限于：原輔料的變更、包裝材料的變更、處方的變更、生產(chǎn)工藝的變更、生產(chǎn)環(huán)境（或場所）的變更、質(zhì)量標準的變更、檢驗方法的變更、有效期，復檢日期，貯存條件或穩(wěn)定性方案的變更、驗證的計算機系統(tǒng)的變更、廠房，設備的變更、公用系統(tǒng)的變更、產(chǎn)品品種的增加或者取消、清潔或消毒方法的變更。3 定義變更控制：是由適當學科的合格代表對可能影響廠房、系統(tǒng)、設備或工藝的驗證狀態(tài)的變更提議或?qū)嶋H的

3、變更進行審核的一個正式系統(tǒng)。其目的是為了使系統(tǒng)維持在驗證狀態(tài)而確定需要采取的行動并對其進行記錄。4 職責4.1 質(zhì)量部負責變更控制的管理、跟蹤檢查，負責收集整理變更文件和記錄。4.2 質(zhì)量部QA負責變更中與注冊、質(zhì)量標準文件、質(zhì)量管理規(guī)程、相關人員培訓工作的執(zhí)行。4.3 質(zhì)量部QC負責變更中涉及檢測、QC文件制定與修訂、相關人員培訓工作的執(zhí)行。4.4 生產(chǎn)部負責變更中生產(chǎn)操作、生產(chǎn)相關文件制定與修訂、生產(chǎn)人員培訓工作的執(zhí)行。4.5 工藝技術部負責變更中驗證或確認、驗證人員培訓工作的執(zhí)行。4.6 設備工程部負責變更中設備調(diào)校、維護，與設備相關文件的制定與修訂，設備人員的培訓工作的執(zhí)行。4.7 人

4、事行政部負責變更中人員、培訓支持。4.8 采供貯運部負責變更中所需物料的采購、貯存、發(fā)放，供應商管理，與采供貯運相關文件的制定與修訂，人員培訓工作的執(zhí)行。4.9 各部門負責人負責變更的審核與確認。4.10 質(zhì)量管理負責人負責審核和批準所有與質(zhì)量有關的變更。5 內(nèi)容5.1 變更的分類5.1.1 根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍和對產(chǎn)品質(zhì)量潛在的影響程度以及變更是否影響注冊、變更時限等，將變更可分為重要變更和一般變更。5.1.2 重要變更：對產(chǎn)品關鍵質(zhì)量特性可能有潛在的重大影響，并需要主要的開發(fā)工作（如：穩(wěn)定性試驗、對比試驗和再驗證等）以確認變更的合理性。5.1.3 一般變更：對產(chǎn)品的關鍵質(zhì)量特性不大可能產(chǎn)生

5、影響，亦不會使生產(chǎn)工藝發(fā)生漂移，因而無需主要的開發(fā)工具便可批準執(zhí)行的變更。5.2 變更管理的原則5.2.1 對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更應進行評估和管理。5.2.2 在確認影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素為原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗方法等變更時，應進行確認或驗證，必要時，應當經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準。5.2.3 需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準的變更應當在得到批準后方可實施。5.2.4 變更都應當評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。5.2.5 變更由申請部門提出，應當經(jīng)評估、制定實施計劃并明確實施職責，最終由質(zhì)量管理負責人批準。5.2.6 工藝參數(shù)、質(zhì)量標準、原料、輔料、

6、內(nèi)包材供應商的變更應符合藥品注冊管理辦法（局令第28號)、己上市化學藥品變更研究的技術指導原則（國食藥監(jiān)注（2008）242號文件附件)、己上市中藥變更研究的技術指導原則（國食藥監(jiān)注（2011）472號文件附件)、生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術指導原則（國食藥監(jiān)注（2005）493號文件附件)等的要求。5.2.7 廠房與設施、關鍵設備、關鍵崗位人員的變更應符合藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第14號）規(guī)定。5.2.8 變更應經(jīng)過基于知識和風險的評估，評估是否影響有效期（穩(wěn)定性考察）、質(zhì)量（有效性、安全性、穩(wěn)定性、均一性、經(jīng)濟性）等。5.2.9 變更應根據(jù)注冊管理辦法和已上市化學

7、藥品變更研究的技術指導原則等的要求，進行額外的驗證、檢驗、穩(wěn)定性考察。5.2.10 無菌藥品空氣凈化系統(tǒng)、設備、生產(chǎn)工藝及人員發(fā)生重大變更后，應當重新進行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。5.2.11 變更執(zhí)行前，應確保與變更相關的文件均已修訂，文件均已經(jīng)過培訓。5.3 變更的申請5.3.1 變更由變更的需求部門或變更內(nèi)容的管理部門填寫變更申請表，提出所需進行的變更申請。生產(chǎn)工藝、處方、設備的變更由生產(chǎn)部負責填寫；質(zhì)量標準、檢驗方法的變更由質(zhì)量部負責填寫；物料供應商的變更由采供貯運部負責填寫；公用系統(tǒng)的變更由設備動力部負責填寫。5.3.2 變更申請應填寫以下內(nèi)容：申請部門、申請人、申請日期、變更描述、變更理

8、由。5.3.3 變更申請表填表人應為申請部門主管及以上人員，了解變更原因，對變更所涉及內(nèi)容比較熟悉，有分析變更影響因素的能力，并能準確描述變更情況。5.3.4 申請表填寫完畢經(jīng)申請部門負責人審核、QA審核、質(zhì)量部審核、分管領導批準后，交質(zhì)量部QA變更管理員。5.4 變更申請的編號5.4.1 QA變更管理員收到變更申請表后，應確認變更申請表內(nèi)容符合書寫要求，保證表格填寫齊全、內(nèi)容準確、分管領導是否同意變更并對變更進行編號，并登記變更臺賬。5.4.2 變更編號變更編號格式：BGAAAA-BBCCC變更編號說明：BG代表變更，為變更的漢語拼音首個字母的大寫AAAA為變更申請批準當年的年份，用四位數(shù)表

9、示BB為變更申請批準當月的月份CCC為當年、當月經(jīng)批準的變更申請的流水號，從001999。5.5 變更申請的評估和審核5.5.1 QA變更管理員負責召集變更受影響的各部門負責人召開評估會議，對變更項目的必要性、可能導致的風險、效果進行評估；必要時，牽頭相關領域的專家和有經(jīng)驗專業(yè)人員共同評估，如研發(fā)、質(zhì)量、生產(chǎn)、物料、設備、注冊等相關人員共同組成，確定采取哪些行動確保變更在技術上、法規(guī)上的合理性，確定變更的可行性。5.5.2 評估前應詳細溝通變更內(nèi)容并記載入變更描述中。5.5.3 評估、審核的內(nèi)容至少包括：5.5.3.1 評估變更對文件、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品質(zhì)量、驗證、培訓、法規(guī)、物料、環(huán)境、注冊、設

10、備等的影響。5.5.3.2 質(zhì)量部門特別要說明該變更是否啟用前需要藥品監(jiān)督管理部門的備案或批準并記錄于注冊影響中。5.5.3.3 對申請進行客觀評價，給出評估結(jié)論。5.5.4 質(zhì)量部對評估無變更價值或變更后不利于產(chǎn)品質(zhì)量的項目進行否決，并由質(zhì)量部將否決意見反饋到申請部門。5.5.5 對于同意的一般變更申請，經(jīng)評估不需要進行準備工作的，可以通過評估確定變更的執(zhí)行日期。5.5.6 對于同意的重要變更申請，應按照相應的變更技術指導原則的要求進行變更前的研究、準備工作，確定變更工作計劃，必要時可采用風險管理規(guī)程內(nèi)容進行風險分析，以確認變更的達成目標，并于準備工作完成時確定變更執(zhí)行日期。5.5.7 變更

11、工作計劃內(nèi)容應包括但不限于：工作內(nèi)容、完成時限、責任部門、責任人、達成目標、工作階段。5.5.7.1 達成目標應具體規(guī)定每項變更工作需要達到的預期效果，內(nèi)容應清晰明了，不能有歧義；5.5.7.2 工作階段分為準備工作和執(zhí)行工作，為每項變更工作所處工作時段，便于變更工作的執(zhí)行。5.5.8 變更管理員負責評估會議紀要的記錄，編制變更評估表。5.6 變更申請的批準5.6.1 在各相關部門評估、審核后，質(zhì)量管理負責人給出審批意見，并批準或否決變更。5.6.2 對有異議的變更申請評估，必要時質(zhì)量管理負責人可要求再次進行評估。5.6.3 不批準的變更申請由變更管理員存檔，同時將不批準的意見反饋申請部門或申

12、請人。5.6.4 批準進行的變更，變更管理員需在2個工作日內(nèi)將變更工作計劃下發(fā)至相關部門負責人處。5.6.5 根據(jù)變更計劃中內(nèi)容，各負責部門組織實施，質(zhì)量部變更管理員負責變更工作實施跟蹤。5.7 變更工作培訓5.7.1 變更管理員在變更執(zhí)行工作計劃下發(fā)后5個工作日內(nèi)召集變更執(zhí)行工作相關部門負責人進行變更執(zhí)行工作培訓。5.7.2 變更執(zhí)行工作培訓由變更評估小組委派人員進行，培訓人員應了解變更執(zhí)行工作內(nèi)容及達成目標要求。5.7.3 變更培訓完成后，各部門負責人應了解變更開展工作、工作內(nèi)容及達成目標。5.8 變更準備工作：5.8.1 制定新的管理制度或標準操作規(guī)程。5.8.2 修訂現(xiàn)有管理制度或標準

13、操作規(guī)程。5.8.3 對員工進行培訓。5.8.4 增購設備、儀器前的參數(shù)確認。5.8.5 設備、儀器、廠房改造前的施工計劃。5.8.6 樣品檢測。5.8.7 工藝驗證研究。5.8.8 進行變更后產(chǎn)品的加速穩(wěn)定性試驗研究，包括與變更前的產(chǎn)品穩(wěn)定性作出比較。5.8.9 進行變更后產(chǎn)品的長期穩(wěn)定性考察。5.8.10 產(chǎn)品生物等效性研究。5.9 變更的備案和批準5.9.1 對于一般變更，可以根據(jù)評估結(jié)果，由質(zhì)量部變更管理員填寫變更審批表，交QA主任、申請部門負責人審核，質(zhì)量部經(jīng)理批準后執(zhí)行。5.9.2 對于重要變更，質(zhì)量部變更管理員填寫變更審批表，對準備工作完成情況進行確認和評價，提出執(zhí)行的意見或建議

14、，交原變更評估人員審核后，交質(zhì)量管理負責人批準。5.9.3 變更批準應至少提供以下信息：5.9.3.1 準備工作產(chǎn)生的所有支持數(shù)據(jù)。5.9.3.2 變更需要的其他文件和信息。5.9.4 部分變更需客戶同意或藥品監(jiān)管部門批準，在變更評估、批準時，應把客戶同意或監(jiān)管部門的批準作為前置條件。5.9.5 準備工作結(jié)果如不符合達成目標，變更管理員應通報變更評估小組成員，由變更評估小組重新評估對準備工作內(nèi)容進行修訂或增加準備工作，修訂后應進行再評估。5.9.6 準備工作未完成的，不得開啟變更執(zhí)行的審批工作。5.10 變更跟蹤、評價和實施5.10.1 變更批準后，各相關部門依照變更工作計劃，變開展變更執(zhí)行工

15、作。5.10.2 變更管理員負責對各部門變更執(zhí)行工作計劃的完成情況進行追蹤，填寫變更執(zhí)行評價表。5.10.3 變更管理員對變更執(zhí)行工作完成后變更涉及產(chǎn)品批號及處理進行詳細描述，并對變更執(zhí)行情況進行評價，評價執(zhí)行工作完成情況是否符合達成目標，以及對產(chǎn)品質(zhì)量或質(zhì)量管理體系產(chǎn)生影響。5.10.4 變更執(zhí)行情況：一般變更，經(jīng)變更部門負責人、QA主任、質(zhì)量受權人評估后交質(zhì)量部經(jīng)理終審；重要變更，經(jīng)原變更評估小組人員評估后交質(zhì)量管理負責人終審，確認是否關閉變更或進行變更工作內(nèi)容調(diào)整。5.11 變更的反饋與回顧評估5.11.1 變更管理員應將變更申請、變更批準、變更實施的情況及時反饋相關部門負責人。5.11

16、.2 變更管理員負責在變更實施后應對變更效果進行評估，形成變更回顧報告，經(jīng)QA主任、質(zhì)量部經(jīng)理確認后，報告質(zhì)量管理負責人、質(zhì)量受權人和涉及部門。5.11.3 回顧報告中有無因為此變更所導致的偏差或OOS，如有，確認是偶然因素所致還是新流程存在某種缺陷，制定改進計劃。5.11.4 回顧半年內(nèi)變更執(zhí)行情況，有無偏移變更要求的現(xiàn)象發(fā)生。5.11.5 重要變更項目的經(jīng)驗分享與回顧，有哪些收獲和哪些有待改進的地方。5.12 變更失敗處理5.12.1 如出現(xiàn)變更失敗，應首先對變更涉及產(chǎn)品進行控制，限制流通，并對其進行評估，確定產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量安全。5.12.2 變更失敗處理的所有記錄應在處理結(jié)束后交質(zhì)量部變

17、更管理員，由變更管理員召集變更評估小組進行變更失敗處理效果評估，確保變更失敗控制在可接受范圍。5.12.3 對變更失敗的影響必要時可由變更評估小組按照糾正和預防措施管理規(guī)程內(nèi)容啟動CAPA程序。5.13 變更關閉5.13.1 變更關閉分為以下兩種情況：5.13.1.1 評估判定為不可接受變更，關閉變更。1) 由評估小組確認為不可接受變更，經(jīng)質(zhì)量管理負責人批準后關閉變更。2) 經(jīng)質(zhì)量管理負責人批準為不可接受變更，關閉變更。3) 經(jīng)評估小組及質(zhì)量管理負責人評估均確認為可接受變更，但執(zhí)行過程中部分項目難以執(zhí)行時，經(jīng)質(zhì)量管理負責人最終確定停止執(zhí)行變更后，關閉變更。5.13.1.2 被拒絕的變更由質(zhì)量部

18、歸檔保存，同時質(zhì)量部應以書面的形式通知變更評估小組，并說明不被批準的理由。5.13.1.3 所有變更方案按照既定要求執(zhí)行完畢，且符合既定的接受標準的情況下，由QA主任、質(zhì)量部經(jīng)理、質(zhì)量受權人審核后，質(zhì)量管理負責人批準后關閉變更。5.13.2 部分變更可能會持續(xù)長期進行，比如藥品有效期考察，對此類變更應制定周期性變更執(zhí)行效果評價，以保證變更執(zhí)行的持續(xù)有效。5.13.3 變更執(zhí)行情況內(nèi)容應作為變更的附件檔案存檔長期保存。5.13.4 變更所涉及執(zhí)行措施、文件、行動、評估完成前，不能關閉變更。5.14 備案或通知相關方5.14.1 如需要向藥政機構備案的，應該在相關工作完成后15日內(nèi)向藥政機構備案。

19、5.14.2 如需要通知相關方的，應該在相關工作開展15日內(nèi)將變更內(nèi)容通知相關方。5.15 變更臺賬質(zhì)量部變更管理員建立變更臺賬，以便于對變更進行統(tǒng)計及管理。6 參考文獻藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）7 相關附件變更流程圖（SMP-QA-029FJ01）8 相關記錄8.1 變更申請表（SMP-QA-029JL01）8.2 變更申請評估表（SMP-QA-029JL02）8.3 變更審批表（SMP-QA-029JL04）8.4 變更執(zhí)行評價表（SMP-QA-029JL05）8.5 變更臺賬（SMP-QA-029JL06）9 變更記錄版本號執(zhí)行日期變更原因002012.10.15新增。01N

20、/A1、修訂變更申請表，增加質(zhì)量部及分管領導審批2、修訂變更申請評估表，刪除影響范圍中“質(zhì)量保證體系影響”，新增“設備”影響，變更工作計劃增加“達成目標”；3、修訂變更審批表，增加質(zhì)量受權人評價；4、修訂變更執(zhí)行評價表，增加質(zhì)量受權人評價。5、刪除研究工作評估表（SMP-QA-029JL03）。 附件編號：SMP-QA-029FJ0100變更流程圖變更申請人提出變更申請變更部門審核分管領導審核質(zhì)量部審核，編號登記 變更評估小組進行變更評估 是質(zhì)量管理負責人批準是是否需要客戶同意或監(jiān)管部門批準否是否征得客戶同意或監(jiān)管部門批準質(zhì)量管理負責人或質(zhì)量部經(jīng)理批準變更是否實施部門實施變更不接受重新評估并作出處理意見不接受評估小組評估實施后效果接受變更管理員關閉變更 頁號： 1 / 1變更申請表記錄編號：SMP-QA-029JL01記錄版本號：01申請部門申請人申請日期變更描述變更理由