發(fā)育生物學(xué)五周簡(jiǎn)

1、胚胎發(fā)育胚胎發(fā)育與程序性細(xì)胞死亡與程序性細(xì)胞死亡第 八 章 程序性細(xì)胞死亡程序性細(xì)胞死亡PCD（programmed cell death）又稱又稱細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡 ( (apoptosis) ) （在體內(nèi)在體內(nèi)外因素誘導(dǎo)下，由外因素誘導(dǎo)下，由基因嚴(yán)格調(diào)控基因嚴(yán)格調(diào)控而發(fā)生而發(fā)生的的自主性自主性細(xì)胞細(xì)胞有序死亡有序死亡。）。）1、概念、概念 一個(gè)固有的遺傳程序即一個(gè)固有的遺傳程序即生物鐘，在一個(gè)受控制的時(shí)間和生物鐘，在一個(gè)受控制的時(shí)間和空間內(nèi)激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡?？臻g內(nèi)激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。細(xì)胞凋亡與程序性細(xì)胞死細(xì)胞凋亡與程序性細(xì)胞死亡亡 意義大致相同，二者可交互使用。意義大致相同，二者可

2、交互使用。比較說(shuō)來(lái)程序性細(xì)胞死亡側(cè)重于比較說(shuō)來(lái)程序性細(xì)胞死亡側(cè)重于發(fā)育學(xué)發(fā)育學(xué)功能上描述；強(qiáng)調(diào)死亡發(fā)生的時(shí)間；適功能上描述；強(qiáng)調(diào)死亡發(fā)生的時(shí)間；適用于胚胎細(xì)胞用于胚胎細(xì)胞。細(xì)胞凋亡偏重于細(xì)胞凋亡偏重于病理形態(tài)描述；強(qiáng)調(diào)細(xì)病理形態(tài)描述；強(qiáng)調(diào)細(xì)胞死亡的方式；適用于所有細(xì)胞。胞死亡的方式；適用于所有細(xì)胞。 2、簡(jiǎn)史18851885年，年，F(xiàn)lemmingFlemming第一個(gè)描述有關(guān)細(xì)胞凋亡的第一個(gè)描述有關(guān)細(xì)胞凋亡的 特征；（染色質(zhì)濃縮形成半月形）特征；（染色質(zhì)濃縮形成半月形）19141914年，年，GraperGraper用這種死亡現(xiàn)象解釋胚胎發(fā)育用這種死亡現(xiàn)象解釋胚胎發(fā)育 中器官收縮等現(xiàn)象中器官

3、收縮等現(xiàn)象19511951年，年，GlucksmannGlucksmann發(fā)現(xiàn)在胚胎發(fā)育中存在這發(fā)現(xiàn)在胚胎發(fā)育中存在這 種死亡，并詳細(xì)描述；種死亡，并詳細(xì)描述；6060年代，年代，LockshinLockshin和和WilliamsWilliams首次提出首次提出程序程序性細(xì)胞死亡性細(xì)胞死亡這一概念這一概念19861986年，年， Robert Horvitz等發(fā)現(xiàn)線蟲中等發(fā)現(xiàn)線蟲中ced3 ced3 （caspasecaspase），），ced4 ced4 （Apaf-1Apaf-1） 是促凋亡基因。是促凋亡基因。19801980年，年，WyllieWyllie等發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡與內(nèi)源性核酸等發(fā)

4、現(xiàn)細(xì)胞凋亡與內(nèi)源性核酸 內(nèi)切酶激活有關(guān)。內(nèi)切酶激活有關(guān)。 “DNA ladderDNA ladder”是細(xì)胞凋亡發(fā)生的標(biāo)志；是細(xì)胞凋亡發(fā)生的標(biāo)志；19651965年，年，John KerrJohn Kerr提出提出“固縮性壞死固縮性壞死”概念；概念；19721972年，年，KerrKerr，WyllieWyllie，CurrieCurrie提出提出“細(xì)胞凋細(xì)胞凋 亡亡” （apoptosisapoptosis）的概念；的概念；二二、 PCD/ PCD/細(xì)胞凋亡的形態(tài)變化細(xì)胞凋亡的形態(tài)變化(1)(1)細(xì)胞皺縮變圓，微絨毛、復(fù)合體消失；細(xì)胞皺縮變圓，微絨毛、復(fù)合體消失； 出芽出芽( (buddin

5、g)budding)膜空泡化（膜空泡化（blebbing)blebbing) (2) (2)胞質(zhì)濃縮、細(xì)胞器結(jié)構(gòu)保留胞質(zhì)濃縮、細(xì)胞器結(jié)構(gòu)保留(3)核濃縮；核濃縮；染色質(zhì)凝聚染色質(zhì)凝聚(4) (4) 凋亡小體形成凋亡小體形成 胞膜皺縮內(nèi)陷，分割包裹胞質(zhì)胞膜皺縮內(nèi)陷，分割包裹胞質(zhì)( (內(nèi)含內(nèi)含DNA物物質(zhì)及細(xì)胞器質(zhì)及細(xì)胞器) )，形成的膜包顆粒即凋亡小體，形成的膜包顆粒即凋亡小體（apoptosis body） (5) (5) 吞噬吞噬三、三、PCD/PCD/細(xì)胞凋亡的生理和生化變細(xì)胞凋亡的生理和生化變化化磷脂酰絲氨酸外翻：磷脂酰絲氨酸外翻：annexin Vannexin V基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成

6、：基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成： 與細(xì)胞骨架降解有關(guān)的酶 谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、組織蛋白酶D、 組織型纖維蛋白酶原激活劑等 與細(xì)胞和凋亡小體形態(tài)維持有關(guān)的蛋白質(zhì) 簇因子、r-谷丙轉(zhuǎn)氨酶等CaCa2+2+、MgMg2+2+依賴性的核酸內(nèi)切酶活化：依賴性的核酸內(nèi)切酶活化： 降解DNA，形成180-200bp或其倍數(shù)的DNA片段PCD/細(xì)胞凋亡與壞死的區(qū)別細(xì)胞凋亡與壞死的區(qū)別細(xì)胞壞死(necrosis) 指由于某些外界毒性刺激（如局部缺血、高熱、物理和化學(xué)損傷或生物指由于某些外界毒性刺激（如局部缺血、高熱、物理和化學(xué)損傷或生物的侵襲等），直接作用于細(xì)胞導(dǎo)致的細(xì)胞急速死亡，一般伴有炎癥反應(yīng)。的侵襲等），直接作用于細(xì)

7、胞導(dǎo)致的細(xì)胞急速死亡，一般伴有炎癥反應(yīng)。 一般過(guò)程：一般過(guò)程：因補(bǔ)體反應(yīng)或烈性病毒感染破壞了因補(bǔ)體反應(yīng)或烈性病毒感染破壞了質(zhì)膜，或者能量依賴性離子泵被破壞產(chǎn)生的鈉鉀質(zhì)膜，或者能量依賴性離子泵被破壞產(chǎn)生的鈉鉀等離子沿著各自的濃度梯度進(jìn)入細(xì)胞，從而導(dǎo)致等離子沿著各自的濃度梯度進(jìn)入細(xì)胞，從而導(dǎo)致細(xì)胞吸水膨脹，最終破膜而死。細(xì)胞吸水膨脹，最終破膜而死。細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死是多細(xì)胞生物細(xì)胞死細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死是多細(xì)胞生物細(xì)胞死亡的兩種不同形式，在形態(tài)學(xué)、生化代謝、亡的兩種不同形式，在形態(tài)學(xué)、生化代謝、分子機(jī)制、結(jié)局和意義等方面都有本質(zhì)的分子機(jī)制、結(jié)局和意義等方面都有本質(zhì)的區(qū)別。區(qū)別。 細(xì)胞壞死特征：溶酶體

8、釋放酶，細(xì)胞器瓦解，細(xì)胞細(xì)胞壞死特征：溶酶體釋放酶，細(xì)胞器瓦解，細(xì)胞骨架降解，細(xì)胞核破裂、降解，蛋白質(zhì)合成終止，骨架降解，細(xì)胞核破裂、降解，蛋白質(zhì)合成終止，由于膜破裂，出現(xiàn)炎癥反應(yīng)由于膜破裂，出現(xiàn)炎癥反應(yīng)三、胚胎發(fā)育中的程序性細(xì)胞死亡（三、胚胎發(fā)育中的程序性細(xì)胞死亡（PCDPCD） （一）一） PCDPCD參與了各器官的形態(tài)發(fā)生和發(fā)育。參與了各器官的形態(tài)發(fā)生和發(fā)育。1 1、肢體的發(fā)生、肢體的發(fā)生 2 2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生、發(fā)育、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生、發(fā)育3 3、腭的發(fā)生、腭的發(fā)生 4 4、管（腔）道的形成、管（腔）道的形成5 5、晶狀體的發(fā)育、晶狀體的發(fā)育 6 6、心的發(fā)育、心的發(fā)育7 7、生

9、殖細(xì)胞的發(fā)生、生殖細(xì)胞的發(fā)生 8 8、免疫、造血系統(tǒng)的發(fā)生、免疫、造血系統(tǒng)的發(fā)生 9 9、無(wú)用結(jié)構(gòu)的退化消失（弓動(dòng)脈、前腎、中腎、尾芽、無(wú)用結(jié)構(gòu)的退化消失（弓動(dòng)脈、前腎、中腎、尾芽、鰓膜等）鰓膜等）實(shí)實(shí) 驗(yàn)驗(yàn) 將17期的雞胚翅芽后緣的細(xì)胞移植到另一不同胚齡雞胚的體節(jié)中，發(fā)育至24期時(shí)仍發(fā)生死亡。 將17期的雞胚翅芽后緣以外的細(xì)胞移植到另一不同胚齡雞胚的體節(jié)中，發(fā)育至24期時(shí)不發(fā)生死亡。 證明雞胚翅芽后緣細(xì)胞的死亡有著預(yù)定的時(shí)間和空間程序。（二）胚胎發(fā)育中（二）胚胎發(fā)育中PCDPCD的意義的意義1 1、系統(tǒng)匹配、系統(tǒng)匹配 淘汰沒(méi)有作用或不再起作用的細(xì)胞，以確保有淘汰沒(méi)有作用或不再起作用的細(xì)胞，以

10、確保有 功能細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)和空間。功能細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)和空間。2 2、除去短暫結(jié)構(gòu)：人胚尾芽、除去短暫結(jié)構(gòu)：人胚尾芽3 3、雕刻軀體、雕刻軀體 從而形成正常、精細(xì)復(fù)雜的生物體。從而形成正常、精細(xì)復(fù)雜的生物體。4 4、保護(hù)機(jī)體：如胸腺的發(fā)育、損傷的胚胎細(xì)胞、保護(hù)機(jī)體：如胸腺的發(fā)育、損傷的胚胎細(xì)胞四、四、PCD/PCD/細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)（一）激素水平的調(diào)節(jié)：（一）激素水平的調(diào)節(jié)：甲狀腺素（蝌甲狀腺素（蝌 蚪）、糖皮質(zhì)激素（胸腺蚪）、糖皮質(zhì)激素（胸腺cell）、）、苗勒抑制物質(zhì)（中腎旁管）等誘導(dǎo)苗勒抑制物質(zhì)（中腎旁管）等誘導(dǎo)PCD雌激素及卵泡刺激素（顆粒細(xì)胞）、胰島素雌激素及卵泡刺激素（顆粒細(xì)胞）

11、、胰島素（晶狀體上皮細(xì)胞）等抑制（晶狀體上皮細(xì)胞）等抑制PCD（二）細(xì)胞因子調(diào)節(jié)（二）細(xì)胞因子調(diào)節(jié)主要是生長(zhǎng)因子：主要是生長(zhǎng)因子：NGF，F(xiàn)GF，TGF，G-CSF等缺乏導(dǎo)致等缺乏導(dǎo)致PCD（三）（三）PCDPCD相關(guān)基因相關(guān)基因/ /蛋白的調(diào)節(jié)蛋白的調(diào)節(jié)1 1、TNFTNF死亡受體超家族死亡受體超家族（1 1）死亡受體：）死亡受體：FasFas、TNFR ITNFR I等等（2 2）與死亡受體有關(guān)的含死亡結(jié)構(gòu)）與死亡受體有關(guān)的含死亡結(jié)構(gòu)域的域的信號(hào)蛋白信號(hào)蛋白：FADDFADD（FASFAS相關(guān)死亡蛋相關(guān)死亡蛋白）、白）、TRADDTRADD（TNFR ITNFR I相關(guān)死亡蛋白）相關(guān)死亡蛋

12、白）等等（1 1）死亡受體：）死亡受體：FasFas、TNFR ITNFR I等等 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 胞內(nèi)胞內(nèi)C-C-端：端：胞內(nèi)功能區(qū)由胞內(nèi)功能區(qū)由8080個(gè)氨基酸構(gòu)成的個(gè)氨基酸構(gòu)成的死亡結(jié)構(gòu)域死亡結(jié)構(gòu)域 （death domaindeath domain，DDDD） 跨膜區(qū)跨膜區(qū) 胞外胞外N-N-端：端：胞外功能區(qū)內(nèi)含胞外功能區(qū)內(nèi)含數(shù)個(gè)半胱氨酸數(shù)個(gè)半胱氨酸（2 2）含有死亡結(jié)構(gòu)域的信號(hào)蛋白）含有死亡結(jié)構(gòu)域的信號(hào)蛋白TRADD TRADD （TNFRTNFR相關(guān)死亡蛋白）相關(guān)死亡蛋白）：34kD34kD，C C端端 的的DDDD與與TNFR ITNFR I， FADD FADD的的DDD

13、D結(jié)合結(jié)合FADD FADD （FasFas相關(guān)死亡蛋白）相關(guān)死亡蛋白） （MORT-1MORT-1）： 23kD 23kD，C-C-端含有一個(gè)端含有一個(gè)DD(DD(death death domain domain ) )，可與可與FasFas結(jié)合；結(jié)合；N-N-端含有端含有 MORTMORT結(jié)構(gòu)域或死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域（結(jié)構(gòu)域或死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域（DED DED : : death effector domain death effector domain ），），可與可與 proCaspase-8 proCaspase-8（FLICEFLICE）的的DEDDED結(jié)合結(jié)合 Fas(Apo-1,CD9

14、5):Fas(Apo-1,CD95): 43kD 43kD （三聚體（三聚體FasL-Fas-FADDFasL-Fas-FADD（Fas Fas 相關(guān)死相關(guān)死 亡蛋白）亡蛋白）- -proCaspase-8-proCaspase-8）( ( DISC/DISC/死亡死亡 誘導(dǎo)信號(hào)誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物復(fù)合物): ): 活化活化BidBid、caspase-3caspase-3 DED: death effector domainDED: death effector domain TNFR ITNFR I（ TNFR55TNFR55）：）：55-60kD55-60kD， TNFR I- TNFR I-

15、 -TRADD -TRADD（TNFRTNFR相關(guān)死亡蛋白）相關(guān)死亡蛋白）- - FADD- proCaspase-8 FADD- proCaspase-8 DDDDDEDDEDDDDDDDDDDEDDEDFas/FasLFas/FasLDD: death domain凋亡誘導(dǎo)因素凋亡誘導(dǎo)因素死亡受體（死亡受體（Fas)Fas)配體（配體（FasL)FasL)的表的表達(dá)、結(jié)合達(dá)、結(jié)合Caspase-8活化活化Caspase-3活化活化apoptosisFADDFADD2. 2. 凋亡蛋白酶凋亡蛋白酶Caspase: cysteine-containing aspartate-specific

16、protease（含（含半胱氨酸半胱氨酸的的天冬氨酸天冬氨酸特異蛋白水解酶）特異蛋白水解酶） 一組對(duì)底物的一組對(duì)底物的天冬氨酸天冬氨酸部位有特異水部位有特異水解作用，其活性中心富含解作用，其活性中心富含半胱氨酸半胱氨酸的蛋白的蛋白酶。酶。(1) (1) 定義定義（2）Caspase Caspase 的分類及功能的分類及功能凋亡啟動(dòng)亞類(DED、CARD)凋亡效應(yīng)亞類細(xì)胞因子加工亞類（ICE亞類）(3) 結(jié)構(gòu)特結(jié)構(gòu)特征征CARD: Caspase Activation and Recruitment DomainActive enzymeCatalytic sites(4)(4) Caspase

17、Caspase的作用底物的作用底物 凋亡蛋白酶激活的凋亡蛋白酶激活的DNADNA酶抑制物酶抑制物(ICAD)CAD: Caspase Activated DNaseCAD: Caspase Activated DNase由由CaspaseCaspase激活的核酸酶激活的核酸酶( (具有內(nèi)切酶活性具有內(nèi)切酶活性) )ICADCADDNACaspase 核纖層核纖層（lamina）蛋白蛋白細(xì)胞細(xì)胞核核lamina染色染色體體 細(xì)胞骨架蛋白：導(dǎo)致細(xì)胞解體，細(xì)胞骨架蛋白：導(dǎo)致細(xì)胞解體， 形形成凋亡小體成凋亡小體 其他的其他的caspases 滅活細(xì)胞凋亡的抑制物滅活細(xì)胞凋亡的抑制物3 3、凋亡蛋白酶活

18、化因子凋亡蛋白酶活化因子-1 -1（Apaf-1)Apaf-1) 130kD130kD，N-N-端含有一半胱氨酸蛋白酶募集域端含有一半胱氨酸蛋白酶募集域（CARDCARD），），C-C-端由端由1212個(gè)個(gè)WD-40WD-40重復(fù)片段組成。重復(fù)片段組成。凋亡體凋亡體/ /死亡復(fù)合體：死亡復(fù)合體： Cytc -Apaf-1-dATP Cytc -Apaf-1-dATP （閉合的單體聚合成開放的七聚體）Cytc -Apaf-1-dATP-proCaspase-9Cytc -Apaf-1-dATP-proCaspase-9凋亡復(fù)合體凋亡復(fù)合體CARD: Caspase Activation and

19、Recruitment Domain4 4、線粒體膜間隙蛋白（線粒體釋放的凋亡相關(guān)線粒體膜間隙蛋白（線粒體釋放的凋亡相關(guān)因子）因子） 細(xì)胞色素細(xì)胞色素C C，凋亡誘導(dǎo)因子，凋亡誘導(dǎo)因子， Apaf-1Apaf-1 , , CaCa2+ 2+ , , Smac/DIABLOSmac/DIABLO等等5 5、自由基、自由基活性氧自由基（活性氧自由基（超氧陰離子自由基、羥自由基及單線態(tài)氧，H2O2等）：誘導(dǎo)）：誘導(dǎo)PCDPCD的發(fā)生。的發(fā)生。活性氮自由基：活性氮自由基：NONO高濃度促高濃度促PCDPCD，低濃度抑低濃度抑制制PCDPCD6 6、P53基因基因阻滯細(xì)胞阻滯細(xì)胞G G1 1期，修復(fù)受損

20、的期，修復(fù)受損的DNA，如修復(fù)失敗，如修復(fù)失敗則通過(guò)多種途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。則通過(guò)多種途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。（射線、毒素）（射線、毒素）P53P53的促凋亡機(jī)制：的促凋亡機(jī)制：（1 1） DNA結(jié)合蛋白，調(diào)控基因結(jié)合蛋白，調(diào)控基因（BAXBAX等等) )轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄（細(xì)胞核途徑）（細(xì)胞核途徑）（2 2）激活線粒體途徑）激活線粒體途徑（3 3）誘導(dǎo)）誘導(dǎo)FasFas增加增加 （4 4）誘導(dǎo)溶酶體的不穩(wěn)定性）誘導(dǎo)溶酶體的不穩(wěn)定性7 7、BcL-2BcL-2家族家族基本結(jié)構(gòu)特征：跨膜結(jié)構(gòu)域基本結(jié)構(gòu)特征：跨膜結(jié)構(gòu)域 BHBH） BcL-2BcL-2基因家族成員自身或彼此之基因家族成員自身或彼此之間有形成二聚體或

21、多聚體的能力，間有形成二聚體或多聚體的能力，BcL-2BcL-2家族通過(guò)蛋白與蛋白相互作用調(diào)家族通過(guò)蛋白與蛋白相互作用調(diào)節(jié)著細(xì)胞的存活與凋亡。節(jié)著細(xì)胞的存活與凋亡。Bcl-2 Bcl-2 （B cell lymphoma/leukemia-2） ： Bcl-2 是第一個(gè)被確認(rèn)有抗凋亡作用，由是第一個(gè)被確認(rèn)有抗凋亡作用，由 229229aaaa構(gòu)成（鼠構(gòu)成（鼠236236）分布在線粒體膜）分布在線粒體膜, , 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，核膜等處。核膜等處。 Bcl-2 和和C. elegans 中的中的ced-9 有很高的同源有很高的同源性，具有促進(jìn)細(xì)胞存活的功能。性，具有促進(jìn)細(xì)胞存活的功能。BcL-2B

22、cL-2抗凋亡機(jī)制：抗凋亡機(jī)制：直接抗氧化；直接抗氧化；調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)PTPPTP（線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔）開放；（線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔）開放；抑制抑制Bax，Bak的促凋亡作用；的促凋亡作用；抑制抑制Caspases激活；激活；維持細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)。維持細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)。8 8、凋亡抑制蛋白家族（、凋亡抑制蛋白家族（IAP家族）家族） IAP家族是一組抑制凋亡的蛋白。家族是一組抑制凋亡的蛋白。IAP家族家族蛋白的主要結(jié)構(gòu)域：蛋白的主要結(jié)構(gòu)域：BIR （baculoviral IAP repeat), ,鋅指結(jié)構(gòu)域、鋅指結(jié)構(gòu)域、CARDCARD。 BIR2BIR2是是IAP 抑制抑制凋亡的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。凋亡的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

23、作用機(jī)制：抑制作用機(jī)制：抑制caspase-3,7,9-3,7,9等的活性等的活性。Figure 1 Schematic diagram of domain structure in representative IAPs凋亡細(xì)凋亡細(xì)胞胞DNADNA的斷裂的斷裂形成高分子量的形成高分子量的DNADNA大片斷（大片斷（5050kb)kb)形成形成180180200200bpbp整整數(shù)倍的數(shù)倍的DNADNA小片斷小片斷非非CaspaseCaspase依賴依賴的內(nèi)源性核酸內(nèi)的內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活切酶的激活CaspaseCaspase依賴依賴的內(nèi)源性核酸的內(nèi)源性核酸酶激活酶激活( (CAD)CAD)

24、9. 9. 核酸內(nèi)切酶核酸內(nèi)切酶 Caspase 8 Caspase 3 Caspase 9 Cleavage of substrates Nucleus Degradation of DNA細(xì)胞細(xì)胞膜膜DNADNA斷裂與斷裂與“梯狀條帶梯狀條帶”細(xì)胞凋亡的三條主要途徑膜受體途徑膜受體途徑線粒體途徑線粒體途徑細(xì)胞核途徑細(xì)胞核途徑（二）、（二）、PCDPCD的主要途徑的主要途徑1. 1. 膜受體通路膜受體通路( (死亡受體通路死亡受體通路/ /外源性通路外源性通路) )腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子死亡受體受體(TNFR)(TNFR)家族中的家族中的死亡受體：FasFasCD95CD95，TNFRTN

25、FRFas/FasLFas/FasLDD: death domain死亡受體通路死亡受體通路凋亡誘導(dǎo)因素凋亡誘導(dǎo)因素死亡受體（死亡受體（Fas)Fas)配體（配體（FasL)FasL)的表的表達(dá)、結(jié)合達(dá)、結(jié)合Caspase-8活化活化Caspase-3活化活化apoptosisFADDFADD2. 2. 線粒體通路（內(nèi)源性途徑）線粒體通路（內(nèi)源性途徑）線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（MPTPMPTP）：由內(nèi)）：由內(nèi)膜的腺苷轉(zhuǎn)位因子和外膜的電壓依賴膜的腺苷轉(zhuǎn)位因子和外膜的電壓依賴性陰離子通道）構(gòu)成的蛋白復(fù)合體。性陰離子通道）構(gòu)成的蛋白復(fù)合體。1 1、線粒體跨膜電位（、線粒體跨膜電位（mm

26、）的破壞與的破壞與細(xì)細(xì) 胞凋亡的一致性；胞凋亡的一致性； mm 下降時(shí)下降時(shí)PTPPTP開放導(dǎo)致細(xì)胞凋亡開放導(dǎo)致細(xì)胞凋亡 mm 正常時(shí)無(wú)細(xì)胞凋亡正常時(shí)無(wú)細(xì)胞凋亡2 2、線粒體跨膜電位（、線粒體跨膜電位（mm）的破壞早的破壞早于核于核DNADNA的斷裂。的斷裂。? ? ? 線粒體信號(hào)通路線粒體信號(hào)通路smacSmac: second mitochondria-derived activator of caspaseIAPs(-)Apoptosis Apoptosis inducing inducing factorfactorInhibitors Inhibitors of apoptosis

27、of apoptosis proteinproteinapoptotic apoptotic protease protease activiation activiation factorfactor凋亡誘導(dǎo)因素凋亡誘導(dǎo)因素死亡受體死亡受體/ /配體的表達(dá)、結(jié)合配體的表達(dá)、結(jié)合Caspase-8活化活化Caspase-3活化活化apoptosisBid活化活化線粒體通路線粒體通路 活化活化死亡受體通路與線粒體通路的聯(lián)系死亡受體通路與線粒體通路的聯(lián)系Caspase-3活化活化3 3、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)性途徑、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)性途徑 損傷因素-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子穩(wěn)態(tài)改變、非正確蛋白質(zhì)堆積-caspase12

28、活化-活化Bcl2促凋亡亞家族成員-線粒體通透性增加-caspase9活化-凋亡發(fā)生 活化caspase12與其他的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激分子協(xié)同，直接活化caspase9 -凋亡發(fā)生4 4、MAPKMAPK、JAK-STATJAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑徑MAPKKKMAPKKK（MEKK1MEKK1、2 2、3 3、4 4）MAPKKMAPKK（MEK1-7MEK1-7）MAPKMAPK（絲裂原活化蛋白激酶，包括（絲裂原活化蛋白激酶，包括ERKERK、JNKJNK、P38MAPKP38MAPK、ERK5/BMK1)ERK5/BMK1)轉(zhuǎn)錄因子（轉(zhuǎn)錄因子（c-mycc-myc、c-fosc-fo

29、s、c-junc-jun等）等） JAKJAK（兩面神激酶）（兩面神激酶）-活化活化STATSTAT（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子），形成（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子），形成STATSTAT二二聚體，結(jié)合核定位分子入核，結(jié)合聚體，結(jié)合核定位分子入核，結(jié)合GASGAS的的DNADNA序列序列-調(diào)控基因表達(dá)調(diào)控基因表達(dá) JAKJAK活化活化MAPKKKMAPKKK上游分子而激活上游分子而激活MAPKMAPK MAPKMAPK可活化可活化STAT STAT 家族成員家族成員5 5、G G蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑G蛋白（鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白，GBP）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑包括GBP、G蛋白偶聯(lián)受體和腺苷酸環(huán)化酶（AC)-cAMP和鈣離子濃度-調(diào)控凋亡的發(fā)生小小結(jié)結(jié)磷脂酰絲氨酸（磷脂酰絲氨酸（PS)的外翻的外翻PS磷脂酰絲氨酸（磷脂酰絲氨酸（PS)的外的外翻翻三、胚胎發(fā)育中的程序性細(xì)胞死亡（三、胚胎發(fā)育中的程序性細(xì)胞死亡（PCDPCD） （一）一） PCDPCD參與了各器官的形態(tài)發(fā)生和發(fā)育。參與了各器官的形態(tài)發(fā)生和發(fā)育。1 1、肢體的發(fā)生、肢體的發(fā)生 2 2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生、發(fā)育、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生、發(fā)育3 3、腭的發(fā)生、