EMEA《生物利用度和生物等效性研究指導(dǎo)原則問答》

1、審評四部審評七室陳俊春高晨燕EMEAt 2002年對生物利用度和生物等效性研究指導(dǎo)原則（以下簡稱EMEAt導(dǎo)原則）修訂后，于2006 年 7 月發(fā)布了生物利用度和生物等效性研究指導(dǎo)原則問答（以下簡稱EMEAHI導(dǎo)原則問答）對該原則的一些重要部分作出解釋。以下就其問答全文結(jié)合我國的化學(xué)人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（以下簡稱我國指導(dǎo)原則）與EME我旨導(dǎo)原則做一簡介。1. 、生物等效判定時(shí)對CmaxW要求EMEAt導(dǎo)原則的生物利用度等效評價(jià)要求Cmax比值的90%置信區(qū)間在-范圍內(nèi)。特殊情況下，如藥物治療窗窄，則可接受的區(qū)間范圍應(yīng)更窄。僅在特定情況下，才可接受更寬的區(qū)間范圍，如；而且該

2、區(qū)間應(yīng)事先確定，即在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮到接受大于常規(guī)區(qū)間范圍的情況，事后擴(kuò)大原方案中確定的可接受區(qū)間的做法不可??；并應(yīng)證明該范圍對于病人更換時(shí)在安全和有效性方面的合理性。EME脂導(dǎo)原則在此提及的增加 Cmax比值（非AUC可接受區(qū)間范圍的情況并不多見，并且僅擴(kuò)大了一點(diǎn) ? ，仍窄于我國指導(dǎo)原則中規(guī)定的范圍。擴(kuò)大時(shí)僅限于以下情況：1）該藥物安全性和有效性的PK/PD相關(guān)性資料足以顯示 Cmax可接受區(qū)間的擴(kuò)大不會(huì)顯著影響其臨床藥效。2）如PK/PD資料不充分，臨床安全性和有效性資料可以作為替代，但這些資料僅限于該研究藥物。3）藥物在個(gè)體內(nèi)的生物利用度具有高變異性。EME保口我國的指導(dǎo)原則都對高變異

3、性藥物做了定義（即：個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)大于30%） ，但是要評價(jià)其個(gè)體內(nèi)變異性需要設(shè)計(jì)重復(fù)試驗(yàn)。2. 關(guān)于離群值EME伴旨導(dǎo)原則要求試驗(yàn)方案中應(yīng)詳細(xì)說明判定生物學(xué)上不合理的離群值方法。數(shù)據(jù)或個(gè)體的排除僅限于違反方案的情況，如嘔吐、腹瀉，分析失敗等。這些情況應(yīng)在所有受試者中排查，而與藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)數(shù)值大小或其偏離的程度無關(guān)。不能僅因統(tǒng)計(jì)分析或藥代動(dòng)力學(xué)的原因排除數(shù)據(jù)，因?yàn)闊o法區(qū)分影響因素和藥代動(dòng)力學(xué)影響因素。藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)只能因非的原因被排除，并且因事先在方案中說明或至少在處理數(shù)據(jù)前說明，事后離群值的排除通常不被認(rèn)可。特殊原因可于事后排除數(shù)據(jù)，但應(yīng)慎重考慮。在這種情況下，申辦者應(yīng)說明僅離群值有該情況

4、而其它受試者以同樣標(biāo)準(zhǔn)篩查后無該導(dǎo)致偏差的情況。申辦者應(yīng)同時(shí)提供包括和不包括離群值時(shí)兩種結(jié)果。我國在化學(xué)藥物和臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則一文中對離群值問題的處理提供了相應(yīng)類似建議。3. 對 90置信區(qū)間范圍的要求要確立生物等效，EME件旨導(dǎo)原則要求90%置信區(qū)間應(yīng)在可接受的范圍內(nèi)（大多數(shù)情況是-），包括邊界。因此當(dāng)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)90%置信區(qū)間的一側(cè)落在或上，我們?nèi)钥上碌刃У慕Y(jié)論。但是得出生物等效的結(jié)論應(yīng)基于對藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)全方位的科學(xué)評價(jià)，而非僅僅滿足可接受的范圍要求。我國指導(dǎo)原則中等效的判定則不包括邊界，并且Cmaxfl勺要求擴(kuò)大為一，AUCW與之相似（-）。4. 藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)

5、處理EMEAt導(dǎo)原則要求，AUC和Cmax應(yīng)在對數(shù)轉(zhuǎn)換后使用多因素方差分析（ANOVA進(jìn)行，其原因是：AUC和Cmax數(shù)據(jù)通常為非正態(tài)分布。對數(shù)轉(zhuǎn)換后糾正其偏態(tài)后 可進(jìn)行參數(shù)檢驗(yàn)。而且藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的真實(shí)分布由于樣本量小而無法確定，因此不推薦根據(jù)正態(tài)性檢驗(yàn)結(jié)果選擇分析方法。將數(shù)據(jù)對數(shù)轉(zhuǎn)換后行 ANOV是原則非參數(shù)檢驗(yàn)或其它靈敏的統(tǒng)計(jì)方法的分析結(jié)果還是可以接受的。這些分析可保證試驗(yàn)結(jié)論不易犯統(tǒng)計(jì)分析的假設(shè)錯(cuò)誤。建議對Tmax原始數(shù)據(jù)使用非參數(shù)檢驗(yàn)。以上與我國指導(dǎo)原則要求基本一致。5. 替代常規(guī)血藥濃度（藥物代謝物和尿樣數(shù)據(jù)）的情況根據(jù)EMEAt導(dǎo)原則，可用代謝物數(shù)據(jù)來評價(jià)生物等效的情況僅限于以下

6、情況：1） 生物基質(zhì)中活性物質(zhì)濃度太低以至于無法準(zhǔn)確檢測， 并導(dǎo)致顯著變異時(shí)。 此時(shí)，申辦者應(yīng)提供令人信服的證據(jù)說明母體化合物的檢測不可靠，才能使用代謝物數(shù)據(jù)。盡管如此，值得指出重要的一點(diǎn)是代謝物的Cmax在評價(jià)藥物吸收速度方面的差異不及母體化合物的 Cmaxt感。因此，當(dāng)吸收速度在臨床上有重要意義時(shí)，盡可能檢測母體化合物的 Cmax甚至可以用較高的。同時(shí)，申辦者應(yīng)提供證明通過檢測代謝物的暴露程度可以反映母體化合物的暴露程度后，代謝物的檢測才能替代母體化合物的檢測。2） 當(dāng)代謝物活性是體內(nèi)活性物質(zhì)總活性的主要部分并且其藥代動(dòng)力學(xué)特征是非線性時(shí)。此時(shí)，先要評價(jià)代謝物的作用，應(yīng)比較它和母體化合物的

7、AUC在非臨床或臨床藥效學(xué)資料。PK/PD模型會(huì)有助于該評價(jià)。如果代謝物活性是體內(nèi)活性物質(zhì)總活性的主要部分并且其藥代動(dòng)力學(xué)特征是非線性的，就有必要同時(shí)母體化合物和活性代謝物的血藥濃度并且對他們單獨(dú)評價(jià)。由此得到母體化合物和活性代謝物結(jié)果的任何差異都應(yīng)基于他們的活性和AUCs進(jìn)行討論。如果有Cmax的差異，通常優(yōu)先考慮使用母體化合物的結(jié)果。把母體化合物和它的代謝物的血藥濃度或藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)合并計(jì)算來評價(jià)生物等效是不可取的。原則上， 判定生物等效時(shí)， 可用評價(jià)母體化合物時(shí)的可接受范圍 （包括擴(kuò)大的 Cmax可接受范圍）來評價(jià)代謝物的數(shù)據(jù)。但是，如上所述，代謝物的Cma垃評價(jià)吸收速度方面的差異不及母

8、體化合物的Cmax®感。因此，用代謝物來替代母體化合物評價(jià)生物等效通常不可取。當(dāng)代謝物構(gòu)成主要或全部的治療作用，并且可證明擴(kuò)大的可接受范圍不會(huì)導(dǎo)致任何安全性或有效性問題時(shí)（但是要證明這一點(diǎn)比母體化合物難），可以接受代謝物擴(kuò)大的Cmax接受范圍。EMEA指導(dǎo)原則認(rèn)為：在評價(jià)主要從腎排泄藥物的吸收程度時(shí)，尿樣的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)有一定優(yōu)勢，但用于估計(jì)吸收速度應(yīng)予以確證。如果藥物是線性消除而且主要以原形藥物從腎排泄，可以用尿樣的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)來評價(jià)藥物吸收的程度。但是，用尿樣的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)來估計(jì)吸收速度應(yīng)仔細(xì)予以確證。如果可以檢測到可靠的血藥Cmax可結(jié)合尿樣數(shù)據(jù)估計(jì)藥物吸收的程度來評價(jià)生物

9、等效性。我國指導(dǎo)原則中也有類似建議： 1 ）當(dāng)受試藥不能用血藥濃度測定方法進(jìn)行生物利用度時(shí)，若該藥原形或活性代謝物主要由尿排泄（大于給藥劑量的70%） ，可以考慮尿藥法測定，但該方法不能反映藥物吸收速度，誤差因素較多，一般不提倡采用； 2 ）當(dāng)藥物在體內(nèi)迅速代謝無法測定生物樣品中原形藥物，也可采用測定生物樣品中主要代謝物濃度的方法，進(jìn)行生物利用度和生物等效性試驗(yàn)。6. 規(guī)格的選擇根據(jù)EMEAt導(dǎo)原則，如果一項(xiàng)新的申請涉及活性物質(zhì)的多個(gè)規(guī)格，可只進(jìn)行一個(gè)規(guī)格的生物等效性試驗(yàn)。前提是滿足五個(gè)條件： 1 ）產(chǎn)品都是同一廠家按同樣工藝生產(chǎn)。 2）在治療劑量范圍呈線性藥代動(dòng)力學(xué)特征。3）不同規(guī)格的組成成

10、分都一致。 4）活性物質(zhì)和輔料比例相同。5 ）受試規(guī)格和其它規(guī)格在同等條件下溶解性近似。其中第2 條規(guī)定：在治療劑量范圍呈非線性藥代動(dòng)力學(xué)特征時(shí)，應(yīng)選擇能最敏感地評價(jià)兩個(gè)差別的規(guī)格。這種情況下，非線性藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)應(yīng)反映原則 中所說的藥物非線性吸收速度。總的來說，在評價(jià)具有非線性藥代動(dòng)力學(xué)特征藥物的生物等效性時(shí)，重要的是研究的劑量而非研究制劑的規(guī)格。特殊情況是當(dāng)生物利用度取決于活性成分的溶解度時(shí)，此時(shí)生物等效性試驗(yàn)應(yīng)包括最大制劑規(guī)格。當(dāng)獲準(zhǔn)進(jìn)行高給藥試驗(yàn)時(shí)，通常應(yīng)給予推薦的最高常規(guī)劑量。如該劑量無法用于志愿者，則需要在病人中實(shí)施。如只能給予志愿者可接受的最高劑量，申辦者應(yīng)說明該情況，并討論在該

11、劑量得出的生物等效結(jié)論如何外推到推薦的最高常規(guī)劑量。當(dāng)無法證明藥物的吸收或消除是線性時(shí)，或證實(shí)其為非線性，除非申辦者有其它證據(jù)，受試和參比制劑生物等效的建立應(yīng)基于最低劑量和最高劑量同時(shí)等效。該方法是評價(jià)具有劑量依賴藥代動(dòng)力學(xué)特征物質(zhì)的吸收速度和程度差異最敏感的方法。在另一方面，當(dāng)生物等效性試驗(yàn)選擇了一個(gè)劑量時(shí)，該劑量的選擇取決于非線性的原因。如在單規(guī)格給藥試驗(yàn)中： 1）最高劑量在單劑量或多劑量遞增給藥后 AUC或 Cmax 的增加的比例大于劑量增加比例。此時(shí)，如果藥物有蓄積（ 穩(wěn)態(tài)濃度高于單次給藥后濃度） 需要進(jìn)行額外的穩(wěn)態(tài)試驗(yàn)。 2 ）最低劑量（或線性范圍內(nèi)的劑量）遞增給藥后AUC<

12、Cmaxfi勺增加的比例低于劑量增加比例，如：該現(xiàn)象是由于吸收的飽和。當(dāng)一個(gè)具有非線性藥代動(dòng)力學(xué)特征物質(zhì)的生物利用度取決于活性物質(zhì)的溶解度時(shí)，導(dǎo)致遞增給藥后AUC的增加的比例小于增加比例，生物等效性判定應(yīng)包括最低劑量和最高劑量（可能超過推薦的初始劑量）以及最大制劑規(guī)格。值得一提的是當(dāng)藥物具有線性特征但是溶解度小或差時(shí)，同樣需要進(jìn)行最高劑量和最大制劑 規(guī)格的試驗(yàn)。我國指導(dǎo)原則中對規(guī)格的選擇要求未予以細(xì)化。7. 生物等效性試驗(yàn)進(jìn)食的標(biāo)準(zhǔn)化EME伴旨導(dǎo)原則認(rèn)為：如果參比制劑的中包括有關(guān)于進(jìn)食的建議涉及食物藥物相互作用，則試驗(yàn)也應(yīng)做相應(yīng)設(shè)計(jì)。但是制劑說明書中和進(jìn)食相關(guān)的建議并不足以從法規(guī)角度作出生物等

13、效性試驗(yàn)是否妥當(dāng)?shù)呐卸ā？扇〉氖?，?dāng)制劑的說明書建議藥物在進(jìn)食時(shí)服用時(shí)，應(yīng)考慮以下情況：1）制劑說明書中進(jìn)食的建議是基于藥代動(dòng)力學(xué)特性的考慮，如提高生物利用度，此時(shí)通常需要在進(jìn)食情況下開展生物等效性試驗(yàn)。2）說明書中進(jìn)食的建議是基于減少或提高耐受性的考慮，盡管建議在進(jìn)食情況下開展生物利用度試驗(yàn)， 也可以接受空腹?fàn)顟B(tài)下的生物等效性試驗(yàn)結(jié)果。3）制劑說明書的建議是空腹和進(jìn)食都可以，此時(shí)最好在空腹?fàn)顟B(tài)下進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，因?yàn)榇藭r(shí)藥代動(dòng)力學(xué)差異的表現(xiàn)更為敏感。應(yīng)描述食物的構(gòu)成并考慮其影響，因?yàn)榍宓氖澄镉袝r(shí)候更接近于臨床狀態(tài)，特別是進(jìn)食時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)差異的表現(xiàn)較不敏感。但是，對于釋放特性改進(jìn)的制劑，需要進(jìn)食高脂飲食。對于和常規(guī)速釋制劑不同的制劑（如釋放、溶解或吸收特性改進(jìn)的制劑） ，包括不屬于有延長或延遲釋放特點(diǎn)的釋放特性改進(jìn)制劑，其生物等效性試驗(yàn)也有必要在空腹和進(jìn)食兩種狀態(tài)下進(jìn)行。我國指導(dǎo)原則中對進(jìn)食的要求，一般是常規(guī)建議服藥時(shí)空腹，在考慮到進(jìn)食對口服藥物制劑藥代動(dòng)力學(xué)影響時(shí)，建議的試驗(yàn)餐應(yīng)是高脂、高熱量的配方。總的來看，EME內(nèi)旨導(dǎo)原則問答一文就修訂后的指導(dǎo)原則中一些重要部分做了詳細(xì)解釋，有助于申辦者更好地理解和把握EME我旨導(dǎo)原則精神；并在一定程度上也可 供我國的生物利用度和生物等效性研究者借鑒。參考文獻(xiàn)1. Ques