青霉素類抗菌藥物課件

青霉素類抗菌藥物丁娟抗菌藥物分類------八大類

抗菌藥物葉酸途徑抑制劑類糖肽類大環(huán)內(nèi)酯類β—內(nèi)酰胺類

氨基糖苷類四環(huán)素類氟喹諾酮類氯霉素青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類其他含酶抑制劑的β—內(nèi)酰胺類青霉素類屬于β—內(nèi)酰胺類。一、青霉素的結(jié)構(gòu)二、作用機制三、耐藥機制四、青霉素的分類五、禁忌癥六、不良反應(yīng)七、藥學(xué)監(jiān)護

青霉素屬于β—內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺類抗生素系指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素。β—內(nèi)酰胺環(huán)是維持抗菌活性的最基本結(jié)構(gòu)。

青霉素的結(jié)構(gòu)β—內(nèi)酰胺環(huán)β—內(nèi)酰胺環(huán)并氫化噻唑環(huán)主要母核結(jié)構(gòu)：青酶烷酸母核結(jié)構(gòu)：6-APA青霉素結(jié)構(gòu)由母核6-APA及側(cè)鏈R-C-組成=O

二環(huán)的張力都比較大，其穩(wěn)定性極差，易受到親核性或親電性試劑的進攻，使β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂，導(dǎo)致青霉素失效并產(chǎn)生致敏物。

由于臨床上抗菌的需要，人們對側(cè)鏈上的R經(jīng)結(jié)構(gòu)改造接上不同的基團，形成各種性能更好的半合成青霉素。

競爭性抑制細菌PBPs細胞壁的粘肽合成受阻細菌細胞壁缺損細菌腫脹、破裂、死亡觸發(fā)自溶酶活性，使細菌溶解

作用機制—干擾細菌細胞壁黏肽的合成青霉素作用靶點：青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）青霉素類藥物對處于繁殖期細菌作用強，對已合成細胞壁、處于靜止期的細菌作用弱.

時間依賴性，需一日多次給藥。

青霉素類只作用于G+菌、G-球菌及少數(shù)G-桿菌引起的感染。哺乳動物細胞無細胞壁,故青霉素毒性小。繁殖期殺菌劑耐藥機制產(chǎn)生水解酶——最常見的機制

‐內(nèi)酰胺酶使

‐內(nèi)酰胺環(huán)水解裂開，失去抗菌活性。酶和藥物牢固結(jié)合

青霉素類與

‐內(nèi)酰胺酶結(jié)合，使之失去與PBPS結(jié)合機會PBPs改變

突變菌株通過改變其PBPS使之不能與青霉素結(jié)合；生成新的PBPS（甲氧西林耐藥葡萄球菌）細胞壁和外膜通透性改變

G-桿菌細胞壁外膜（脂質(zhì)雙層膜）上的孔蛋白數(shù)量及大小自溶酶減少

天然青霉素：

青霉素G半合成青霉素:口服耐酸青霉素—青霉素V—耐酸、可口服耐酶青霉素—甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林—對產(chǎn)青霉素酶的金黃色葡萄球菌有效廣譜青霉素—氨芐西林、阿莫西林—對G+菌及部分G-桿菌有效抗銅綠假單胞菌青霉素——羧芐西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林抗革蘭陰性桿菌青霉素—美西林、匹美西林、替莫西林、福米西林青霉素的分類窄譜天然青霉素由青霉素培養(yǎng)液提取獲得，含有（X、F、G、K、雙氫F），其中青霉素G性質(zhì)較穩(wěn)定，作用最強，低毒價廉，可用于只來敏感菌所致的各種感染。目前市場上常見制劑：注射用青霉素鈉、注射用青霉素鉀、注射用芐星青霉素、注射用普魯卡因青霉素。

青霉素G別名：芐青霉素、PenicillinG盤尼西林半合成青霉素由于天然青霉素存在有抗菌譜窄、不耐胃酸口服無效及不耐酶易被水解等缺點，因此，通過對天然青霉素G側(cè)鏈的R結(jié)構(gòu)改造，以6APA為中間體與多種化學(xué)合成有機酸進行?；磻?yīng)，連接不同基團，形成各種性能更好的耐酸、耐酶、廣譜半合成青霉素。但半合成青霉素的抗菌活性均不及天然青霉素G。一、窄譜青霉素青霉素G&青霉素V青霉素G青霉素V作用特點不耐酸、不耐酶、窄譜、口服吸收差耐酸、不耐酶但強于青霉素G、窄譜、可口服穩(wěn)定性水溶液室溫不穩(wěn)定，不耐熱，需新鮮配置口服穩(wěn)定吸收口服吸收少，需肌注或靜滴口服吸收好分布肝、膽、腎、肺、腸道、精液、關(guān)節(jié)液及淋巴液含量高。中樞神經(jīng)系統(tǒng)、房水、骨骼、母乳、唾液、膿腫等中含量低，腦膜炎癥時易進入血藥濃度較低，乳汁中濃度高于青霉素G排泄t1/2為0.5h，以原型經(jīng)腎排泄、丙磺舒影響其經(jīng)腎排出，提高其血藥濃度56%經(jīng)肝代謝失活，20-40%經(jīng)腎排泄，32%于糞中排泄，t1/2為1h、血透能清除抗菌譜不產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的G+菌(包括葡萄球菌、鏈球菌屬、芽孢桿菌等)、G-球菌、螺旋體，放線菌感染，對G-桿菌不敏感，對腸桿菌、金葡菌基本耐藥與青霉素G相同，抗菌活性不及青霉素G，對金葡菌耐藥臨床應(yīng)用首選用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋體等所致的感染，血藥濃度較高，用于較重的感染，見下頁用于輕癥上呼吸道感染、猩紅熱、輕度丹毒耐藥性金葡菌：90％，淋球菌：多見

首選青霉素治療

溶血性鏈球菌感染

肺炎鏈球菌

不產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌感染④與氨基糖甘類聯(lián)合用于草綠色鏈球菌感染——G+球菌⑤白喉⑥炭疽⑦破傷風(fēng)⑧氣性壞疽——G+桿菌⑨梅毒⑩鉤端螺旋體病?回歸熱——螺旋體?流行性腦脊髓膜炎?淋病——G-球菌?放線菌病?奮森咽峽炎?鼠咬熱?萊姆病多殺巴斯德菌感染?李斯特菌感染?除脆弱擬桿菌以外的許多厭氧菌感染?預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎芐星青霉素&普魯卡因青霉素芐星青霉素普魯卡因青霉素二芐基乙二銨鹽普魯卡因鹽作用特點持續(xù)時間長，故又稱長效青霉素，深部肌注，可維持2-4周溶解度小，深部肌注，避免入血管可維持24h吸收注射后血藥濃度極低，對胃酸穩(wěn)定，但口服吸收不全血藥濃度低，在體內(nèi)吸收、排泄都較慢藥動學(xué)不能進入腦脊液作用較青霉素G緩慢而持久，t1/2為0.5h代謝主經(jīng)腎自尿排出，少量經(jīng)膽汁60-90%經(jīng)腎于尿排出，30%經(jīng)肝臟排泄抗菌譜與青霉素相仿臨床應(yīng)用主要用于用于預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)和控制鏈球菌感染，心瓣膜病變者拔牙后所致的心內(nèi)膜炎，僅作預(yù)防用藥。與青霉素相仿，多用于對青霉素高度敏感的病原體所致的輕、中度感染。不良反應(yīng)同青霉素G同青霉素G,需行青霉素皮試及普魯卡因皮試梅毒THANKYOUSUCCESS11/6/202417可編輯二、耐酶青霉素如：甲氧西林異噁唑類青霉素——特點：耐酸耐酶可口服，血漿蛋白結(jié)合率高，不易透過血腦屏障雙氯西林作用最強對產(chǎn)青霉素酶的金葡菌有效，但對MRSA耐藥。苯唑西林氯唑西林雙氯西林氟氯西林萘夫西林甲氧西林異噁唑類青霉素作用特點對金葡菌產(chǎn)的青霉素酶穩(wěn)定性>后者、但抗菌活性差、ADR多，已少用氟氯西林>雙氯西林>氯唑西林>苯唑西林吸收代謝不耐酸、口服吸收差，肌注可口服、肌注，經(jīng)肝臟代謝分布分布廣泛，肝腎濃度>血，前列腺有一定濃度，不易透過血腦屏障，可滲透胎兒體內(nèi)，可進入乳汁分布廣泛，腹腔液濃度較低，難透過正常血腦屏障。排泄80%原型經(jīng)腎自尿排泄，2%-3%膽汁排泄→腸道滅活約30%經(jīng)腎排泄，大部分在肝臟滅活?？山?jīng)膽汁排泄抗菌譜同青霉素G，對產(chǎn)青霉素酶及不產(chǎn)青霉素酶金葡菌均有活性，對青霉素敏感葡萄球菌和各種鏈球菌的抗菌作用則較青霉素為弱臨床應(yīng)用用于產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌（MRSA耐藥者除外）感染，如敗血癥、腦膜炎、呼吸道感染、軟組織感染等，對鏈球菌、肺炎球菌、表皮葡萄球菌抗菌作用不如青霉素，一般不用于這些細菌所致感染。因藥物難以透過血腦屏障，均不用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。氟氯西林注射劑用于嚴重感染，而輕癥感染可選口服雙氯西林,苯唑西林的抗菌作用稍弱，且血藥濃度較低，故較重的感染需加大劑量耐藥性PBPs改變親和力↓MRSA耐藥（MRSA對頭孢菌素類、氨基糖苷類、四環(huán)素、紅霉素、克林霉素耐藥?？蛇x用萬古霉素或萬古霉素與利福平合用）腸球菌屬和G-桿菌耐藥，葡萄球菌呈低中度耐藥腸桿菌屬、銅綠假單胞菌、腸球菌、脆弱擬桿菌耐藥不良反應(yīng)同青霉素G，大劑量→間質(zhì)性腎炎同青霉素G,口服給藥可出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)三、廣譜青霉素類特點：耐酸，可口服不耐酶，對耐藥金葡菌感染無效對G+、G-桿菌都有效，但對G+菌的作用略遜于青霉素G，對綠膿桿菌無效。代表藥物：氨芐西林、匹氨西林、阿莫西林、美洛西林

氨芐西林阿莫西林作用特點可透過胎盤，孕婦中濃度較低，肌注吸收>口服，溫度↑穩(wěn)定性↓口服吸收=肌注吸收>氨芐西林口服殺菌作用比氨芐西林快而強；分布有炎癥的腦脊液、胸腔積液、腹水、關(guān)節(jié)腔積液、支氣管分泌物均達有效濃度，可通過胎盤廣泛分布于組織和體液中，同前者，少量進乳汁，唾液、汗液、眼淚含微量本品排泄少量肝臟滅活及膽汁排泄，膽汁濃度>同期血濃度，部分肝腸循環(huán)重吸收，部分糞中排出60%隨尿排出，部分膽汁排泄，膽汁濃度為同期血濃度的110%抗菌譜抗菌譜較青霉素為廣，對G+球菌作用與青霉素相仿，對青霉素敏感的金葡菌等的效力不及青霉素，但對腸球菌作用優(yōu)于青霉素。對部分G-桿菌（如流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌）亦具抗菌活性，對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細菌不穩(wěn)定，對糞腸球菌、沙門菌屬（阿莫>氨芐），流感桿菌、志賀菌屬（阿莫<氨芐），主要用于上述革蘭陰性桿菌、腸球菌所致各種感染及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染臨床應(yīng)用為腸球菌、李斯特菌感染的首選藥物。但腸球菌耐藥性↑對綠膿桿菌無效用于不產(chǎn)內(nèi)酰胺酶菌敏感菌所致呼吸道感染、胃腸道感染、尿路感染、軟組織感染、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、敗血癥、傷寒等所致的各種感染。與克拉霉素、質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合口服——HP。牙科手術(shù)預(yù)防細菌性心內(nèi)膜炎。耐藥性耐藥率高，大腸埃希菌耐藥率80%，克雷伯菌屬、不動桿菌屬、銅綠假單胞菌的等耐藥完全交叉耐藥，對大多數(shù)細菌抗菌活性強于氨芐西林。不良反應(yīng)氨芐西林皮試陽性率更高，比其他青霉素高10%左右?？诜改c道反應(yīng)哮喘，藥物熱,假膜性腸炎四、抗銅綠假單胞菌青霉素類代表藥物：

羧基青霉素：羧芐西林、替卡西林磺基青霉素：磺芐西林脲基青霉素：哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、作用特點：不耐酸不耐酶，對包括銅綠假單胞菌在內(nèi)的各種G-桿菌均具良好的抗菌作用。對脆弱類桿菌等厭氧菌也有一定作用，但不單獨用于厭氧菌感染。羧芐西林哌拉西林作用特點第一個抗銅綠青霉素類，但耐藥性增多，能被青霉素酶水解、口服不吸收，雙鈉鹽對β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，單用可能產(chǎn)生耐藥性，常與他唑巴坦等β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成復(fù)合制劑使用,不可將入碳酸氫鈉溶液中靜滴分布少量進入炎性腦脊液膽汁、前列腺、泌尿系統(tǒng)中濃度較高，不在肝臟代謝，排泄85%-90%經(jīng)尿原型排出少量在腸道水解49%-68%隨尿排出，10%-20%經(jīng)膽汁排出抗菌譜對耐氨芐西林的大腸埃希菌仍有效。對G+菌作用與氨芐西林相似，但抗菌活性不及哌拉西林對G-桿菌作用強于氨芐西林和羧芐西林。脆弱類桿菌和多種厭氧菌對本品敏感。對G+菌作用與氨芐西林相似臨床應(yīng)用因耐藥性已被哌拉代替主要用于銅綠及各種G-桿菌所致的血流、呼吸道、尿路、膽道、腹腔、婦科、皮膚、軟組織、骨、關(guān)節(jié)等部位感染，與氨基糖苷類聯(lián)合——對粒細胞減少癥免疫缺陷患者的感染有效及嚴重感染。可作為革蘭陰性桿菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染選用藥物。耐藥性對銅鋁假單胞菌耐藥性高沙雷菌屬、產(chǎn)酶流感嗜血桿菌大多耐藥大腸埃希菌耐藥性增多，銅綠耐藥率↑，與其他抗銅綠青霉素有交叉耐藥性不良反應(yīng)與青霉素相似，雙鈉鹽大劑量高鈉血癥和低鉀血癥及神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)較多，因此已少用胃腸道反應(yīng)，中性粒細胞減少等美洛西林

美洛西林與哌拉西林抗菌譜相似，對不產(chǎn)酶的G＋菌和各類G－菌都具有良好的抗菌作用。臨床上主要用于治療各種G－菌引起的感染，哌拉西林對G－菌的作用>美洛西林。臨床應(yīng)用：適用于革蘭陰性菌所致的各種感染。包括腦膜炎五、抗G-桿菌青霉素類包括美西林、匹美西林、替莫西林、福米西林。特點：對G-菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，因此主要用于G-菌感染的治療?？咕V窄，僅對腸桿菌科細菌具良好作用，但對銅綠假單胞菌等葡萄糖非發(fā)酵菌和G+菌、厭氧菌均無效。美西林匹美西林替莫西林福米西林第三代廣譜半合成青霉素水解后為美西林耐β內(nèi)酰胺酶的半合成青霉素又名甲氨西林，甲酰胺青霉素作用特點作用于青霉素結(jié)合蛋白2（PBP-2）口服不吸收，對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定本品尚處于研制開發(fā)階段抗菌譜G—菌，對銅綠假單胞菌無效G-高度活性，能高度抵抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌譜廣，與哌拉西林相同，對G+菌和厭氧菌無效抗菌作用用于腸桿菌科及腐生葡萄球菌所致的尿路感染、菌痢、傷寒等。因大多數(shù)青霉素類藥主要作用于細菌其他類型的PBP，因而可與其他青霉素聯(lián)合用藥，以用于嚴重的G-桿菌感染對腸球菌、溶血性鏈球菌等活性較高，但對銅綠假單胞菌活性差，對耐三代頭孢菌素的多數(shù)腸桿菌科細菌有抗菌作用，但對三代頭孢菌素敏感的腸桿菌科細菌，作用遠不及頭孢曲松、頭孢噻肟。對腸桿菌科細菌和非發(fā)酵菌，尤其是銅綠假單胞菌具有高度抗菌活性，且較哌拉西林、氨曲南、頭孢他啶為強。對G+菌和厭氧菌無效。有青霉素過敏史或青霉素皮膚試驗陽性者必須使用者經(jīng)脫敏后應(yīng)用，并做好急救準(zhǔn)備禁忌癥過敏反應(yīng)嚴重過敏反應(yīng)發(fā)生率居首位，與劑量無關(guān)。過敏性休克、血清病型反應(yīng)、溶血性貧血、白細胞計數(shù)減少、皮疹、接觸性皮炎、哮喘發(fā)作等。

過敏原：主要為降解產(chǎn)物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸吉海反應(yīng)（赫氏反應(yīng)）治療梅毒、鉤端螺旋體病時，出現(xiàn)寒戰(zhàn)、咽痛、心率加快等癥狀加劇——病原體死亡、釋放致熱源所致。不良反應(yīng)大劑量——腦脊液血藥濃度過高——青霉素腦?。∪怅嚁?，抽搐、昏迷等），多見于嬰兒、老年人及腎功能不全患者大量青霉素鈉鹽——高鈉血癥——心力衰竭大量青霉素鉀鹽——高鉀血癥菌群失調(diào)、二重感染（念珠菌或耐藥菌）肌注部位——周圍神經(jīng)炎、局部刺激疼痛少數(shù)有凝血功能障礙患者，大劑量可干擾凝血機制導(dǎo)致出血中國是使用抗生素最多的國家

不宜鞘內(nèi)注射

藥學(xué)監(jiān)護發(fā)生過敏性休克搶救：注射腎上腺素1g，并給予吸氧、應(yīng)用升壓藥、腎上腺皮質(zhì)激素抗休克治療梅毒發(fā)生赫氏反應(yīng)：須從小劑量開始給藥

不良反應(yīng)

配置青霉素宜用NS非GS:青霉素在ＰＨ值6.0～6.8溶液中穩(wěn)定，偏離該ＰＨ值青霉素易水解，降低療效。0.9％氯化鈉ＰＨ值4.7～7.0，葡萄糖液ＰＨ值3.2～3.5，嚴禁與堿性溶液（碳酸氫鈉、氨茶堿等）配伍