體外診斷試劑分析性能評價準(zhǔn)確度-方法學(xué)比對技術(shù)審查指導(dǎo)原則

1、附件5:體外診斷試劑分析性能評估（準(zhǔn)確度-方法學(xué)比對）技術(shù)常查指導(dǎo)原則一、前言準(zhǔn)確度評估資料是評價擬上市產(chǎn)品有效性的重要依據(jù)，也是產(chǎn)品 注冊所需的重要申報資料之一。定量檢測方法的方法學(xué)比對試驗是評 估準(zhǔn)確度的方法之一， 可以與參考方法或臨床公認(rèn)質(zhì)量較好的已上市 產(chǎn)品進(jìn)行比對。本指導(dǎo)原則基于國家食品藥品監(jiān)督管理局體外診斷試劑注冊管 理辦法（試行）的有關(guān)要求，參考CLSI有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，對采用方法學(xué)比 對進(jìn)行準(zhǔn)確度評估的實驗方法和數(shù)據(jù)處理方法進(jìn)行了原則性要求。其目的是為生產(chǎn)企業(yè)采用方法學(xué)比對進(jìn)行準(zhǔn)確度評估并準(zhǔn)備準(zhǔn)確度評 估資料提供原則性指導(dǎo)，也為注冊管理部門審核該部分分析性能評估 資料提供技術(shù)參考。由于

2、體外診斷試劑產(chǎn)品發(fā)展速度快、 專業(yè)跨度大，國家食品藥品 監(jiān)督管理局將根據(jù)體外診斷試劑發(fā)展的需要，適時對本指導(dǎo)原則進(jìn)行 修訂。二、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于首次申請注冊、申請許可事項變更的用于定量 檢測的體外診斷產(chǎn)品。因體外診斷產(chǎn)品評價是將儀器、試劑、質(zhì)控品、 校準(zhǔn)品等作為一個系統(tǒng)進(jìn)行評價，因此方法學(xué)比對的評價采用系統(tǒng)的 概念進(jìn)行描述。如特殊產(chǎn)品不適用于本指導(dǎo)原則， 可進(jìn)行詳細(xì)說明并 采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行準(zhǔn)確度評價。三、基本要求(一) 方法學(xué)比對實驗的基本要求1.操作者應(yīng)熟悉待評價系統(tǒng)和比對系統(tǒng)的操作。2.編寫系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，其中包括校準(zhǔn)程序和室內(nèi)質(zhì)控程序， 采用合適的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品并保持儀器處于

3、正常狀態(tài)。3.比對系統(tǒng)的選擇比對系統(tǒng)應(yīng)具有以下條件：(1)具有比待評價系統(tǒng)更好的精密度；(2)同待評價系統(tǒng)檢測結(jié)果具有相同的單位；(3)如有參考方法應(yīng)具有與參考方法已知的偏差。比對系統(tǒng)應(yīng)該選擇正確性經(jīng)過驗證的系統(tǒng)， 根據(jù)實際條件，選擇 的順序如下：參考方法、原裝系統(tǒng)、配套系統(tǒng)、經(jīng)過驗證的非配套系 統(tǒng)。4.待評價系統(tǒng)的處理進(jìn)行方法學(xué)對比實驗前，應(yīng)該對待評價系統(tǒng)進(jìn)行初步評價，并且 對待評價系統(tǒng)進(jìn)行精密度及線性的評價(參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn))，只有在以 上評價完成并且符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求后，才可進(jìn)行方法學(xué)對比實驗。(二) 方法學(xué)比對實驗的評估及數(shù)據(jù)處理方法1.實驗樣本的基本要求(1)按照實驗對樣本的要求收集處理病

4、人樣本，樣本貯存時間及條件由被測組分的穩(wěn)定性而定，盡可能避免使用貯存的樣本。(2)樣本應(yīng)來白于不同患者，并且此患者所患疾病對于被測組分的影響應(yīng)該是已知的，樣本不應(yīng)含有干擾此方法的組分。（3）樣本濃度應(yīng)在方法的線性范圍內(nèi)，并覆蓋醫(yī)學(xué)決定水平。通?；緩木€性范圍的低限到線性范圍的高限（應(yīng)至少有50%的樣本在參考范圍以外，但在線性范圍內(nèi)）。分析樣本的濃度應(yīng)盡可能在 線性范圍內(nèi)均勻分布。商品質(zhì)控物或者校準(zhǔn)物可能存在基質(zhì)效應(yīng)，應(yīng)避免使用。2.實驗過程（1）每天選擇8個臨床患者樣本，按1到8的順序編號。用兩種方法同時進(jìn)行實驗，按照1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 8, 7, 6, 5, 4,

5、 3, 2, 1的樣本順序進(jìn)行測定。（2）以上實驗至少重復(fù)5天，即至少分析40個不同的臨床患者樣本。每天實驗必須進(jìn)行校準(zhǔn)和室內(nèi)質(zhì)控， 只有在室內(nèi)質(zhì)控合格的情 況下，當(dāng)天的實驗室數(shù)據(jù)才有效。3.數(shù)據(jù)處理及結(jié)果報告（1）記錄測定結(jié)果（Xj和Yj）,Xij為比對系統(tǒng)測定值Yj為待評價系統(tǒng)測定值i為測定樣本的序號（1、2、340）j為同一樣本同一天測定的次序（1、2）（2）計算每個樣本測定的均值（又和Y；）,樣本重復(fù)測定間差值的絕對值（DX和DY）及兩種方法測定結(jié)果間的均值差值（V-又） 相關(guān)實驗記錄見表1。表1比對系統(tǒng)待評價系統(tǒng)樣本編號iXiX2X；DXYiYi2YiDY123440注：i = 1、

6、2 40-說:L+弛DX=而(3)以列對X；作散點圖。(4)以(Y；-又)對X：做偏倚圖。(5)以(Yj-Xij)對X：做偏倚圖。(6)檢查批內(nèi)離群點：計算樣本重復(fù)測定間差值(的平均數(shù)，DXi和DYi)sjs叫+ 叫+-D,DYJ+DYJ+-DY40樣本重復(fù)測定間差值超出該平均數(shù)4倍時，則判斷為離群點， 如離群點超過1個時，整組數(shù)據(jù)應(yīng)舍棄，尋找原因后重新進(jìn)行評價。 如離群點為1個，可以補充數(shù)據(jù)后重新進(jìn)行統(tǒng)計。(7)檢查批間離群點：計算兩種方法測定結(jié)果間均值差值(|祐-用I)的平均數(shù)，如兩種方法測定結(jié)果間均值差值超出該平均數(shù)4倍時，則判斷該樣本為離群點，如離群點超過1個時，整組數(shù)據(jù)應(yīng)舍 棄，尋找

7、原因后重新進(jìn)行評價。如離群點為1個，可以補充數(shù)據(jù)后重 新進(jìn)行統(tǒng)計。(8)相關(guān)系數(shù)計算：利用所有樣本雙份測定值進(jìn)行相關(guān)系數(shù)計算，如果 r0.975(或 r20.95),貝U認(rèn)為選擇的數(shù)據(jù)范圍適合，數(shù)據(jù) 滿足要求。該分析的誤差可以由數(shù)據(jù)范圍給以適當(dāng)補償，并且可以采用簡單的線性回歸來評價斜率和截距。如果r20.95,那么必須通過分析另外一些樣品以擴大數(shù)據(jù)范圍，然后再檢查全部數(shù)據(jù)系列，如仍然r20.90,則認(rèn)為 數(shù)據(jù)范圍適合，數(shù)據(jù)滿足要求。(9)回歸計算：利用所有樣本雙份測定的有效數(shù)據(jù)，計算兩個 方法40間的線性回歸方程：Y= bX+ a。(10)偏差估計：在醫(yī)學(xué)決定水平，利用回歸方程計算預(yù)期偏差， 預(yù)期偏差Bx=a+(b-1)X,相對偏差=Bx/X。(11)結(jié)果評估：結(jié)果至少應(yīng)滿足相關(guān)國際及國家標(biāo)準(zhǔn)，同時滿 足臨床需求。四、其他應(yīng)注意的問題（一）采用的患者樣本對于被測組分的影響應(yīng)該是已知的，樣本 不應(yīng)含有干擾此檢測方法的組分。（二）樣本貯存時間及條件由被測組分的穩(wěn)定性而定，盡可能避免使用貯存的樣本。（三） 實驗前必須對待評價系統(tǒng)進(jìn)行精密度及線性的評價， 評價合格后方可進(jìn)行實驗。五、名詞解釋（一）待評價系統(tǒng)：擬進(jìn)行性能評估的產(chǎn)品。（二）比對系統(tǒng)：參考方法（系統(tǒng)）或臨