青霉素藥理學(xué)論文

1、B -內(nèi)酰胺類抗生素 青霉素制藥工程一班：尹麗華20096507022012-5-9b-酰胺類抗生素一一青霉素摘要：本文主要對(duì)青霉素的發(fā)現(xiàn)、組成、作用機(jī)理、合成、一些缺點(diǎn)、現(xiàn)狀及其發(fā)展前景做了簡單的介紹。關(guān)鍵詞 ：青霉素、組成，作用機(jī)理，合成，缺點(diǎn)，發(fā)展現(xiàn)狀，應(yīng)用前景一、青霉素的發(fā)現(xiàn)，發(fā)展與應(yīng)用20 世紀(jì) 40 年代以前，人類一直未能掌握一種能高效治療細(xì)菌性感染且副作用小的藥物。那時(shí)流行著許多傳染病，如猩紅熱、白喉、腦膜炎、淋病、梅毒等，嚴(yán)重地威脅著人們的生命。為了改變這種局面，科研人員進(jìn)行了長期探索，然而在這方面所取得的突破性進(jìn)展卻源自一個(gè)意外發(fā)現(xiàn)。亞歷山大弗萊明由于一次幸運(yùn)的過失而發(fā)現(xiàn)了青

2、霉素。在1928年夏弗萊明外出度假回來后，無意間注意到一個(gè)與空氣意外接觸過的金黃色葡萄球菌培養(yǎng)皿中長出了一團(tuán)青綠色霉菌。在用顯微鏡觀察這只培養(yǎng)皿時(shí)弗萊明發(fā)現(xiàn)，霉菌周圍的葡萄球菌菌落已被溶解。這意味著霉菌的某種分泌物能抑制葡萄球菌。鑒定表明，該霉菌為青霉菌，因此弗萊明將其分泌的抑菌物質(zhì)稱為青霉素。此后，在長達(dá)四年的時(shí)間里，弗萊明對(duì)這種特異青霉菌進(jìn)行了全面的專門研究。然而遺憾的是，由于弗萊明不懂生化技術(shù)，無法把青霉素提取出來。而在當(dāng)時(shí)的技術(shù)條件下，即使對(duì)于專門的生化學(xué)家來說，提取青霉素也是一個(gè)重大的難題。但是弗萊明并沒有失掉信心，他堅(jiān)信青霉素拯救生命的價(jià)值。因此，他繼續(xù)將青霉菌菌株一代代地培養(yǎng)，并

3、于1939 年毫不猶豫地將菌種提供給準(zhǔn)備系統(tǒng)研究青霉素的澳大利亞病理學(xué)家弗洛里和生物化學(xué)家錢恩。利用這些產(chǎn)生菌，錢恩等人培養(yǎng)出效力更大的青霉素菌株。經(jīng)過一年多的辛勤努力，七、八十種病菌的試管實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)，都證明青霉素對(duì)引起多種疾病的病菌都有較大的殺傷作用。他們還利用冷凍干燥法提取了青霉素晶體。青霉素再次發(fā)現(xiàn)之后，它的命運(yùn)仍十分坎坷。MRCffi牛津大學(xué)不僅拒絕為錢恩申請(qǐng)青霉素的專利保護(hù)，而且又拒絕了錢恩組建試驗(yàn)工廠以進(jìn)一步探索工業(yè)化生產(chǎn)青霉素條件的要求。弗洛里等人四處奔波，希望英國的藥廠能大量投產(chǎn)這一大有前途的新藥，遺憾的是多數(shù)藥廠都借口戰(zhàn)時(shí)困難而置之不理。最后，他們帶著滿身的疲憊和殘存的希

4、望，遠(yuǎn)涉重洋，來到了美國。在美國，弗洛里等人終于得到了自己需要的幫助。1941 年 12 月美國軍方宣布青霉素為優(yōu)先制造的軍需品。農(nóng)業(yè)部和私人工業(yè)也在全力以赴地尋找成批生產(chǎn)這種新藥的方法。然而在青霉素應(yīng)用之初，不僅一般人對(duì)它表示懷疑，就連多數(shù)醫(yī)務(wù)工作者也不相信它的藥效。加之當(dāng)時(shí)磺胺類藥物仍占有主導(dǎo)地位，青霉素的發(fā)展命運(yùn)曲折。但是青霉素在治療戰(zhàn)傷方面的奇妙作用，引起多方人士的關(guān)注，活生生的事實(shí)，使得醫(yī)護(hù)人員不能不對(duì)它刮目相看。到 1942 年末， 美國制藥企業(yè)已開始對(duì)青霉素進(jìn)行大批量生產(chǎn)。到了1943 年，制藥公司已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了批量生產(chǎn)青霉素的方法。此后，在短短二十余年內(nèi)。人們又陸續(xù)地發(fā)現(xiàn)了氯霉素、

5、金霉素等數(shù)十種各有功效的抗菌素?？咕氐膹V泛應(yīng)用，雖然充分地展示了它的神奇的功效，然而，也尖銳地暴露出它的問題。在全世界服用青霉數(shù)總數(shù)超過億劑后，青霉素引起了第一例死亡。后來，人們發(fā)現(xiàn)，青霉素類抗生素常見的過敏反應(yīng)在各種藥物中居首位，發(fā)生率最高可達(dá)5%10%,而且某些細(xì)菌逐漸對(duì)青霉素產(chǎn)生了耐藥性。盡管如此，青霉素的偶然發(fā)現(xiàn)仍然是人類取得的一個(gè)了不起的成就。為表彰弗萊明等人對(duì)人類做出的杰出貢獻(xiàn)，1945 年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了弗萊明、弗洛里和錢恩三人。二、青霉素的種類抗生素原稱抗菌素，是指由細(xì)菌、放線菌、真菌等微生物經(jīng)培養(yǎng)而得到的在一定濃度下對(duì)病原體有抑制和殺滅作用的一種產(chǎn)物，而青霉素類抗生素是

6、伊內(nèi)酰胺類中一大類抗生素的總稱，目前已發(fā)展了三代：第一代青霉素指天然青霉素，如青霉素G （節(jié)青霉素）；第二代青霉素是指以青霉素母核 6 氨基青霉烷酸（6 AP A）改變側(cè)鏈而得到的半合成青霉素，如甲氧 苯青霉素、羧芐青霉素、氨芐青霉素；第三代青霉素是母核結(jié)構(gòu)，它帶有與青霉素相同的B-內(nèi)酰胺環(huán)，但不具有四氫曝噪環(huán)，如硫霉素、奴卡霉素。 天然的青霉素共有7種，其中以青霉素G效用較好，含量也比其它青霉高。三、青霉素的作用機(jī)理青霉素霉素的抗菌作用是：低濃度時(shí)抑菌，高濃度時(shí)殺菌，但機(jī)理卻 比較復(fù)雜。已發(fā)現(xiàn)所有細(xì)菌以及衣原體等的細(xì)胞膜上均具有一些能與青霉素和其它B -內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)合的蛋白，即青霉素結(jié)合

7、蛋白（ penicillin binding proteins, PBPs） 。 這些存在于細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)膜上的青霉素結(jié)合蛋白是青霉素作用的靶分子。PBPs系分子量為4萬到12萬的膜蛋白，是細(xì)菌細(xì)胞壁合成過程中不可 或缺的具有催化活性的D,D-肽酶，如轉(zhuǎn)肽酶、竣肽酶、肽鏈內(nèi)切酶等，它們 是在細(xì)菌生長過程中起重要作用的蛋白質(zhì)。不同細(xì)菌PBPs#類及數(shù)量有很大差異，例如金黃色葡萄球菌有4種PBPs,大腸桿菌則至少有7種。青霉素和其 它B-內(nèi)酰胺類抗生素作為PBP族物的結(jié)構(gòu)類似物，競(jìng)爭(zhēng)性地與酶活性位點(diǎn)共 價(jià)結(jié)合，從而抑制PBPs,干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，以達(dá)到殺滅細(xì)菌的作用。 細(xì)菌對(duì)B -內(nèi)酰胺類的敏感性

8、主要由于其PBPs對(duì)這類藥物具有高親和力，各種 PBPsW不同（3-內(nèi)酰胺類的親和力有所不同。大腸桿菌E的高分子量PBPs（PBP1親口 1b）包含有與肽多糖合成有關(guān)的 轉(zhuǎn)肽酶，而其它的PBPs寸維持細(xì)菌桿狀形態(tài)和菌體分裂間隔形成是必需的。PBPs中最重要的一種PBP即為轉(zhuǎn)肽酶，轉(zhuǎn)肽酶的抑制可導(dǎo)致球形細(xì)胞形成， 并迅速溶解。然而其它的PBPS舌性的抑制可能使溶解延遲（PBP2）,或產(chǎn)生線 狀細(xì)菌（PBP3）。青霉素B-內(nèi)酰胺環(huán)中的酰胺鍵可使轉(zhuǎn)肽酶乙?；Щ睿瑥亩璧K細(xì)菌細(xì)胞壁黏肽合成，在使細(xì)菌合成細(xì)胞壁缺損的同時(shí)，還使細(xì)菌細(xì)胞壁中的 自溶酶抑制劑失活，使自溶酶活化，從而導(dǎo)致菌體細(xì)胞裂解。細(xì)菌

9、細(xì)胞壁具有保護(hù)和維持細(xì)菌正常形態(tài)的功能，主要成分為胞壁黏肽（mucopeptide也稱肽聚糖，peptidoglycan）,是由兩股改變氨基糖的線性多 糖鏈（N-乙酰葡萄 糖胺，N-acetylglucosamine, GNAC ; N-乙酰胞壁酸， N-acetylmuranic acid, MNAC） 通過肽鏈交聯(lián)而成。1革蘭陽性細(xì)菌細(xì)胞壁有50-100個(gè)分子厚，而革蘭陰性細(xì)菌僅1-2個(gè)分子厚。其生物合成可分為3個(gè)階段：胞質(zhì)內(nèi)黏肽前體的形成；胞質(zhì)膜上為乙酰胞壁五肽與乙酰葡萄糖胺 連接；在細(xì)胞膜外，通過轉(zhuǎn)肽作用完成交叉連接過程。青霉素含有高活性B-內(nèi)酰胺環(huán)，與連接MNAC的五肽的最后二肽（即

10、 D-丙氨酰-D-丙氨酸）結(jié)構(gòu)相似，轉(zhuǎn)肽酶與（3-內(nèi)酰胺環(huán)的酰胺鍵共價(jià)結(jié)合， 形成乙酰化轉(zhuǎn)化酶，使轉(zhuǎn)肽作用不能進(jìn)行，交叉聯(lián)結(jié)受阻，致細(xì)胞壁缺損， 而失去保護(hù)屏障。由于菌體內(nèi)滲透壓高，在等滲環(huán)境中水分不斷滲入，致細(xì) 胞腫脹、變形，在自溶酶激活影響下，細(xì)菌破裂溶解而死亡。四、青霉素的性質(zhì)1. 青霉素結(jié)構(gòu)中2位有羧基，具有酸性（pKa2.652.70） ，不溶于水，可溶于有機(jī)溶劑。臨床以其鉀鹽或鈉鹽供藥用，稱為青霉素鈉( BenzylpenicillinSodium) 、 青霉素鉀 ( Benzylpenicillin Potassium ) ，青霉素的鈉鹽或鉀鹽均易溶于水，但是其鈉鹽或鉀鹽的水溶液

11、在室溫下不穩(wěn)定，易被水解失效，因此注射用青霉素為其鈉鹽或鉀鹽的滅菌粉末。2. B-內(nèi)酰胺環(huán)是B-內(nèi)酰胺類抗生素活性必須的基團(tuán)，在與細(xì)菌作用 時(shí)，B-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細(xì)菌發(fā)生?；磻?yīng)，抑制細(xì)菌的生長。青霉素的作用機(jī)制是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。3. (3-內(nèi)酰胺環(huán)為四元環(huán)，張力較大，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，以致易被裂環(huán) 導(dǎo)致失去活性。這是因?yàn)榍嗝顾亟Y(jié)構(gòu)中的母核是由四元的(3 -內(nèi)酰胺環(huán)及五元 的氫化嚷噪環(huán)稠合而成，兩個(gè)環(huán)不在一個(gè)平面上，致使(3 -內(nèi)酰胺環(huán)中的?；?與氮原子的孤電子對(duì)不能共軛，羰基的碳原子易受親核性或親電性試劑進(jìn)攻，使B-內(nèi)酰胺環(huán)裂環(huán)，裂環(huán)反應(yīng)在堿性條件下或在B-內(nèi)酰胺酶作用下，以及在酸性條件

12、下，均可發(fā)生。4. 青霉素在堿性條件下或在(3-內(nèi)酰胺酶作用下，B-內(nèi)酰胺環(huán)裂環(huán)生成青霉酸，青霉酸在加熱時(shí)失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇二氯化汞進(jìn)一 步分解生成青霉胺和青霉醛。5. 青霉素在酸性條件下不穩(wěn)定，分解反應(yīng)比較復(fù)雜。在稀酸性溶液中( pH4.0) 室溫下， 經(jīng)分子內(nèi)重排反應(yīng)，生成青霉二酸，在進(jìn)一步分解生成青霉醛和青霉胺。在強(qiáng)酸性條件下或在二氯化汞作用下，先生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不穩(wěn)定，分解放出二氧化碳，生成青霉醛。五、青霉素的不良反應(yīng)青霉素常見的不良反應(yīng)有：1、 、 過敏反應(yīng)：較常見，包括蕁麻疹等各類皮疹、白細(xì)胞減少、間質(zhì)性腎炎、哮喘發(fā)作等和血清病型反應(yīng)；2、 毒性反應(yīng)：少

13、見， 但靜脈滴注大劑量本品或鞘內(nèi)給藥時(shí)，可因腦脊液濃度過高導(dǎo)致抽搐、肌肉陣攣、昏迷及嚴(yán)重精神癥狀等；3、 赫氏反應(yīng)和治療矛盾：用青霉素治療梅毒等疾病時(shí)可由于病原體死亡致癥狀加劇，稱赫氏反應(yīng)。治療矛盾也見于梅毒患者，系治療梅毒病灶消失過快，而組織修補(bǔ)相對(duì)較慢或病灶部位纖維組織收縮，妨礙器官功能所致；4、 二重感染：可出現(xiàn)耐青霉素金葡菌、革蘭陰性桿菌或念珠菌等二重感染；5、 應(yīng)用大劑量青霉素鈉可因攝入大量鈉鹽而導(dǎo)致心力衰竭。六、青霉素的發(fā)展現(xiàn)狀青霉素是目前常用的抗生素之一，具有療效高，毒性低，但較易發(fā)生過敏反應(yīng)的特點(diǎn)。對(duì)青霉素過敏的人接觸該藥后，無論是任何年齡，性別，給藥途徑（注射，口服，外用等）

14、，劑量和制劑均可發(fā)生過敏反應(yīng)。其發(fā)生率高達(dá)3%-6%，因此在使用各種劑型的青霉素制劑前，必須先做過敏試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果為陰性方可用藥。曾用過青霉素，停藥3 天后再用藥者，或使用中更換藥物批號(hào)時(shí)，須重新做過敏試驗(yàn)。如已知患者有青霉素過敏史，不得再做過敏試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果為陽性者禁用青霉素。從醫(yī)學(xué)角度考慮造成過敏性休克的主要原因與體內(nèi)IgE 的作用有關(guān)，由新生兒自身合成IgE 的能力極差，而且免疫球蛋白IgA、 IgM、 IgE 均不能透過胎盤及乳汁進(jìn)入小兒體內(nèi)，出生后 28 天的新生兒內(nèi)IgE 的含量僅為成人的1-15%， 即使用了青霉素也不會(huì)出現(xiàn)過敏反應(yīng)，因此有在排除母親為高敏體質(zhì)的新生兒用藥不需皮試

15、的例子但是為了醫(yī)生自己和患者的安全，還需做過敏 試驗(yàn)。七、青霉素的應(yīng)用前景青霉素雖然具有高效低毒的特點(diǎn)，但由于 B-內(nèi)酰胺環(huán)的高度不確定性， 在酸、堿條件下或B-內(nèi)酰胺酶存在下，均已發(fā)生水解和分子重排，一旦 B- 內(nèi)酰胺環(huán)被破壞，青霉素立即失去抗菌活性。金屬離子、溫度和氧化劑均可 催化其分解。通過合成耐酸、堿、酶的半合成青霉素，這些問題目前已基本 得到解決。但即使這樣仍有過敏反應(yīng)及耐藥問題，從抗菌方面雖已獲得不少對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌抗菌能力較強(qiáng)的廣譜青霉素，然而因?yàn)楦锾m氏陰性細(xì)菌產(chǎn)生的B - 內(nèi)酰胺酶種類繁多，半合成的青霉素對(duì)青霉素型B-內(nèi)酰胺酶耐受性較好，但 抵御頭抱菌素型的B-內(nèi)酰胺酶的能力卻

16、比頭抱菌素差，這和 B-內(nèi)酰胺環(huán)接 有五元環(huán)的青霉素比接六元環(huán)的頭孢菌素更容易被酶水解有關(guān)。所以至今還沒有找到對(duì)所有B -內(nèi)酰胺酶都穩(wěn)定的半合成青霉素，在這方面就不得不讓位 給半合成頭抱菌素了。Woodwar散授合成青霉烯核，被認(rèn)為是抗菌作用強(qiáng)的 基本結(jié)構(gòu)。美國先令公司據(jù)此合成的乙硫青霉烯（sch29.482） 便是一個(gè)證據(jù)（見下圖）。 它的抗菌譜和氧哌羥苯唑青霉素相似，抗革蘭氏陰性細(xì)菌與其它第三代頭抱菌素不相上下，對(duì)革蘭氏陽性細(xì)菌的活性較后者為優(yōu)， 對(duì)（3 -內(nèi)酰 胺酶有高度穩(wěn)定性，比氧哌羥苯唑頭孢菌素和氧哌嗪青霉素穩(wěn)定?？咕?結(jié)構(gòu)青霉烯核的發(fā)現(xiàn)為合成廣譜，耐酶的新型青霉素開辟了新的方向

17、。青霉素本身結(jié)構(gòu)盡管仍存在一定的局限性，但發(fā)展的前途還是廣泛的。值得注意的是近年來也報(bào)道了一些對(duì)真菌、病毒及腫瘤有效的衍生物，這使我們對(duì)青霉素的前景充滿了期待與希望。 參考文獻(xiàn) ：1 方舟子 科學(xué)史上著名公案青霉素的發(fā)現(xiàn) 經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)2008 年 393期2 江濱、李桂東、韓濤發(fā)現(xiàn)與發(fā)展造福人類的青霉素 醫(yī)藥歷史2000年3Eiks, J,Recent Advance in the Chemistry of0 -lactam Antibiotics. TheChemical Society Barlington House(1977)4 Selwen, s, The Beta-lactam Antibiotics, Hodder and Stongton(1980)5 Perlinan, D, Structure-Activity Relationship among the Semisynthethic,Ademic Pree(1977), 1,61,87,161.6 Enciso, M. D.Antimicrob. Agents Chemother. 22(1982),1064.7 Kitano, K., Progress in Industrial Microbiology, Vol. 17, Elsevier