氫化可的松的生產(chǎn)工藝技術(shù)原理

1、氫化可的松的生產(chǎn)工藝原理第一節(jié) 概述氫化可的松（Hydrocortisone)化學(xué)名11,17，21-三羥基孕甾4-烯3,20二酮OHCOCH2OHOHHO氫化可的松又稱皮質(zhì)醇。主要藥理作用： 能影響糖代謝，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗過敏作用，臨床用途廣泛，主要用于腎上腺皮質(zhì)功能不足，自身免疫性疾?。ㄈ缒I病性慢性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎），變態(tài)反應(yīng)性疾?。ㄈ缰夤芟?、藥物性皮炎），以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些嚴(yán)重感染所致的高熱綜合治療。副作用： 對充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；對重癥高血壓、精神病、消化道潰瘍、骨質(zhì)疏松癥忌用。 氫化可的松作為天然皮質(zhì)激素，

2、療效確切，在臨床上一直不減其重要作用。第二節(jié) 合成路線及其選擇 全合成需要30多步化學(xué)反應(yīng)，工藝工程復(fù)雜，總收率太低，無工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值。 目前國內(nèi)外制備氫化可的松都采用半合成方法。 甾體藥物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如從薯芋科植物得到薯芋皂素，從劍麻中得到劍麻皂素，從龍舌竺中得到番麻皂素，從油脂廢氣物中獲得豆甾醇和谷甾醇，從羊毛脂中得到膽甾醇。這些都可以作為合成甾體藥物半合成原料。 60%的甾體藥物的生產(chǎn)原料是薯芋皂素，近年來，由于薯芋皂素資源迅速減少，以及C17邊鏈微生物氧化降解成功，國外以豆甾醇、 谷甾醇作原料的比例已上升。OOOHOOOHHHOOOHHOOHOHOH8-28-38

3、-48-58-68-7薯芋 皂素劍 麻皂素番 麻皂素豆甾醇 谷甾醇膽甾醇 薯芋皂素立體構(gòu)型與氫化可的松的一致，A環(huán)帶有羥基，B環(huán)帶有雙鍵，易于轉(zhuǎn)化為4-3-酮的活性結(jié)構(gòu)，合成工藝相當(dāng)成熟。我國主要以薯芋皂素為半合成原料。劍麻皂素和番麻皂素的資源在我國也很豐富，但尚未得到充分利用。 比較薯芋皂素與氫化可的松的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可知必須去掉薯芋皂素中的E、F環(huán)，而薯芋皂素經(jīng)開環(huán)裂解去掉E、F環(huán)后，可得到關(guān)鍵中間體雙烯醇酮醋酸酯（8-8）。從8-8到氫化可的松，除將C3羥基轉(zhuǎn)化為酮基，C5,6雙鍵移到C4,5位，還需引入三個(gè)特定的羥基。OOOHCOAcOCH3COOCH2OHOHOH8-2 薯芋 皂素8-8

4、開環(huán) 裂 解氫 化可 的 松 這些基團(tuán)的轉(zhuǎn)化和引入，有的交易進(jìn)行。如C3位的羥基經(jīng)直接氧化可直接得到酮基，同時(shí)還伴有5雙鍵的轉(zhuǎn)位。C21上有活潑氫，可通過鹵代之后再轉(zhuǎn)化為羥基；利用16雙鍵存在，開經(jīng)過環(huán)氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)為C17位羥基，并且由于甾環(huán)的立體效應(yīng)使得C17位羥基剛好為構(gòu)型。最關(guān)鍵一步是C11 羥基的引入。 由于C11位周圍沒有活性功能基團(tuán)的影響，采用化學(xué)法很困難。應(yīng)用微生物氧化發(fā)完美地解決了這一難題。黑根霉菌和犁頭霉菌：前者專一性的在C11位引入羥基，而后者引入羥基。 工藝路線OOOHCOCH2OHOHOHOCOAcOCH3COOHCH3OCOOCH3OCOOCH3OHBrCOOCH3OH

5、COOCH2IOHCOOCH2OAcOHCOOCH3OOHCOOCH3OOCOOCH3OBrOHCOOCH3OOHCOOCH2IOOHCOOCH2OAcOOHH2NCNHNCH2OAcOOHNNHCNH2OOH2NCNHNCH2OAcOHNNHCNH2OHOO犁頭霉菌黑根霉菌第三節(jié) 生產(chǎn)工藝原理及其過程 以犁頭霉菌氧化工藝路線研究生產(chǎn)工藝。一、5,16-孕甾二烯-3醇20-酮3-醋酸酯的制備1.工藝原理 氧化開環(huán)，水解，消除等過程（1）加壓消除開環(huán) 在薯芋皂素結(jié)構(gòu)中，邊鏈?zhǔn)且粋€(gè)特殊的螺環(huán)系統(tǒng)，其中E、F兩環(huán)相連，且以螺環(huán)縮酮的形式相連，當(dāng)縮酮的位含有活潑氫時(shí)，能在酸堿地協(xié)同催化下發(fā)生消除而形成

6、雙鍵，其過程如下： OOHOHOOHOOHOAcOOAcA+B-（2）氧化開環(huán) 氧化開環(huán)指20雙鍵被氧化斷鏈打開E環(huán)，氧化劑是鉻酸。OAcOOAcOCOOAcO（3）水解1,4-消除 在酸性質(zhì)子的作用下，C20酮發(fā)生烯醇化，當(dāng)其回復(fù)為酮時(shí)，則發(fā)生1,4消除。OAcOOCROOHAcOOCROOAcOH2O, HOAcAcO-2.工藝過程 將薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反應(yīng)罐中，然后抽真空以排出空氣。當(dāng)加熱至125時(shí)開啟壓縮空氣，是罐內(nèi)壓力為3.94.9105Pa，溫度為195200 ,關(guān)掉壓力閥，反應(yīng)50min，反應(yīng)畢，冷卻，加入冰醋酸，用冰鹽水冷卻至5 以下，投入預(yù)先配置的氧化劑，反應(yīng)罐內(nèi)溫度

7、急劇上升，在6070 保溫反應(yīng)20min，加熱到9095 , 常壓蒸餾回收醋酸，再改減壓回收醋酸到一定體積，冷卻后，加水稀釋。用環(huán)已烷提取，分出水層；有機(jī)萃取液減壓濃縮至干，加適量乙醇，再減壓蒸餾帶盡環(huán)已烷，再用乙醇重結(jié)晶，甩濾，用乙醇洗滌，干燥，得到雙烯醇酮醋酸酯。3.反應(yīng)條件及影響因素 氧化反應(yīng)是放熱反應(yīng)，反應(yīng)物料需冷卻到5 以下；投入氧化劑后，罐內(nèi)溫度可上升到90-100 ,如繼續(xù)升溫會(huì)出現(xiàn)溢料。注意控制溫度。 在精制用的乙醇母液中，含有少量的乙酰皂素和雙烯醇酮醋酸酯，可用皂化萃取法回收套用。二、1617環(huán)氧黃體酮的制備1.工藝原理 （1）環(huán)氧化反應(yīng) 在雙烯醇酮醋酸酯的分子中，16和C2

8、0的羰基構(gòu)成一個(gè)，不飽和酮的共扼體系，因此，這里的環(huán)氧化反應(yīng)必須用親核環(huán)氧化試劑。即用堿性雙氧水以選擇性的環(huán)氧化16。而分子中孤立雙鍵 它不受堿性雙氧水的作用。（2）Oppenauer 氧化 該反應(yīng)是將C3羥基氧化為酮基。在環(huán)氧化物分子結(jié)構(gòu)中，C3羥基為仲醇；Oppenauer氧化反應(yīng)能選擇性的氧化為酮，而不影響分子結(jié)構(gòu)中其它易被氧化的部分 。它的氧化劑為環(huán)已酮，催化劑為異丙醇鋁。AcOOOHOOOOO OHOOHOOHOH-HOO- + H2O-O-OH+OH烷氧基的交換OHOOOHOOOOH+(CH3)2CHO)3AlOH(i-C2H7O)2AlO(i-C3H7O)3Al+i-C3H7OH

9、氧化陰離子轉(zhuǎn)移。環(huán)已酮羰基上的氧原子的未共享電子對進(jìn)入鋁原子的空軌道，而羰基碳原子則作為陰氫的受體，接受甾體C3上陰氫離子進(jìn)攻；整個(gè)反應(yīng)在空間上形成一個(gè)六元環(huán)的過渡態(tài)。隨著電子的轉(zhuǎn)移，C3上的氧原子與鋁原子斷鍵，氫原子帶著一對成鍵電子對以陰氫的形式轉(zhuǎn)移到環(huán)已酮，C3就形成酮基。OAl(OC3H7-i)2HOOAl(OC3H7-i)2HO+雙鍵位移重排。C3位上的酮基與C4位上的活潑氫烯醇化，二個(gè)雙鍵形成共扼體系，當(dāng)回復(fù)為酮基時(shí)，氫加在共扼體系的未端C6位上，使雙鍵轉(zhuǎn)位到C4和C5之間。OOHO異丙醇鋁的再生OAl(OC3H7-i)2OH+HO-C3H7-i(i-C3H7O)3Al+2.工藝過程

10、 將雙烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反應(yīng)罐內(nèi)，通入氮?dú)?，在攪拌下滴?0%的氫氧化鈉液，溫度不超過30,加畢，降溫到222, 逐漸加入過氧化氫，控制溫度30以下，加畢，保溫反應(yīng)8h，抽樣測定雙氧水含量在0.5%以下。環(huán)氧物熔點(diǎn)在184以上，即為反應(yīng)終點(diǎn)。靜置，析出，得熔點(diǎn)184190。用焦亞硫酸中和反應(yīng)液到pH78, 加熱至沸，減壓回收甲醇，用甲苯萃取，熱水洗滌甲苯萃取液至中性，甲苯層用常壓蒸餾帶水，直到餾出液澄清為止，加入環(huán)已酮，再蒸餾帶水到流出液澄清。加入預(yù)先配制好的異丙醇鋁，再加熱回流1.5h，冷卻到100以下，加入氫氧化鈉液，通入水蒸氣蒸餾帶出甲苯，趁熱濾出粗品，用熱水洗滌濾餅到洗液呈中性。干

11、燥濾餅，用乙醇精制，甩濾，濾餅經(jīng)顆粒機(jī)過篩、粉碎、干燥，得環(huán)氧黃體酮，熔點(diǎn)207210,收率75%。3.反應(yīng)條件及影響1)過氧化氫為強(qiáng)氧化劑，極易放出氧氣引起爆炸。反應(yīng)溫度不能超過30, 否則易分解。2)環(huán)氧化反應(yīng)的終點(diǎn)是以測定反應(yīng)液中過氧化氫的含量和環(huán)氧物的熔點(diǎn)為依據(jù)。3)環(huán)氧化反應(yīng)是在堿性介質(zhì)中進(jìn)行的，應(yīng)控制堿濃度的大小。4)Oppenauer氧化為可逆反應(yīng)，可增加環(huán)已酮的配料比，使反應(yīng)向正方向移動(dòng)。5)Oppenauer氧化反應(yīng)應(yīng)在無水條件下操作，否則異丙醇鋁遇水分解。與堿也分解。6)反應(yīng)結(jié)束后應(yīng)破壞異丙醇鋁和除去鋁鹽。三、17羥基黃體酮的制備1.工藝原理（1）上溴開環(huán)反應(yīng) 環(huán)氧化合物（

12、8-10)在酸性條件下極不穩(wěn)定，很易開環(huán)生成反式雙豎鍵的鄰位溴化醇，因在酸性條件下環(huán)氧基的氧原子先質(zhì)子化，溴負(fù)離子從環(huán)氧環(huán)的背面（面）進(jìn)攻；由于C17位上有乙?；呮湹奈蛔栌绊?，溴負(fù)離子只能進(jìn)攻C16位上，使環(huán)氧破裂，生成16溴17 羥基的反式加成物。OOOOOOHBrHBr（2）氫解除溴 這是鹵代烴的氫解脫鹵反應(yīng)，氫氣被催化劑Raney鎳吸附后，形成原子態(tài)氫（H），它很活潑，使C16位上的CBr鍵斷裂，并生成CH和HBr達(dá)到除溴的目的。在分子中還存在有其它可被氫化的基團(tuán)，根據(jù)吡啶氮上的未共享電子對更易被活性鎳吸附，因此，加入吡啶，以保護(hù)C3位C20位上的酮基及4雙鍵不被氫化。另外，加入醋酸銨

13、以除去溴化氫。OOOHOOOHBrH2, Raney Ni2.工藝過程 將含量56%的溴氫酸預(yù)冷到15加入環(huán)氧黃體酮，溫度不超過2426,加畢，反應(yīng)1.5h，將反應(yīng)物傾入水中，靜置，過濾，再用水洗滌到中性和無溴離子，得到16溴17羥基黃體酮。使其溶于乙醇中，加入冰醋酸及Raney鎳，封閉反應(yīng)罐，盡量排出罐內(nèi)空氣。然后在1.96104Pa的壓力下通入氫氣，于3436滴加醋酸銨吡啶溶液，繼續(xù)反應(yīng)直到除盡溴。停止通入氫氣，加熱到6568保溫15min，過濾，濾液減壓濃縮回收乙醇，冷卻，加水稀釋。析出沉淀，過濾，用水洗滌濾餅至中性，干燥得17羥基黃體酮，熔點(diǎn)184，收率95%。3.反應(yīng)條件及影響因素1

14、)由于環(huán)氧黃體酮C4C5有雙鍵，對溴氫酸中游離溴的含量加以限制。2)在氫解除溴時(shí)，為避免分子中其它部分被還原，除采用上述加吡啶的保護(hù)措施外，Raney鎳的活性極為重要。3)反應(yīng)中生成的溴化氫是活性鎳的一種毒化劑，會(huì)阻礙反應(yīng)進(jìn)行，加入適量的醋酸銨，既可以中和溴化氫，又可以和醋酸形成緩沖對，以維持反應(yīng)體系的pH值的相對穩(wěn)定。4)氫解除溴反應(yīng)是一個(gè)氣固液三相反應(yīng)，必須加強(qiáng)攪拌。5)Raney鎳表面干燥后，遇到空氣中的氧即迅速反應(yīng)，引起燃燒，應(yīng)注意安全，一般將Raney鎳浸入在水中備用。四、4孕甾烯17，21-二醇3,20-二酮的制備1.工藝原理 羥基黃體酮經(jīng)C21位碘代和置換二步反應(yīng)，引入乙酰氧基制

15、得4孕甾烯17，21-二醇3,20-二酮醋酸酯。OCH3OOHOCH2IOOHI2, CaOCaCl2, CH3OH（1）碘代反應(yīng) 碘代反應(yīng)屬于堿催化下的親電取代反應(yīng)。C21位上的氫原子受C20位羰基的影響而活化，在OH離子作用下，氫原子易脫去并與之形成水；碘溶在極性溶劑氯化鈣甲醇溶液中易被極化成II，其中I向C21位發(fā)生親電反應(yīng)，生成17羥基21-碘黃體酮。CH3OOHCH2-OOHCH2IOOHCaO + H2OCa(OH)2Ca2+ + 2OH-+OH-I+-I-, Ca2+CaI2（2）置換反應(yīng)（酯化反應(yīng)） 酯化反應(yīng)是親核取代反應(yīng)，醋酸鉀需要在極性溶劑中解離為鉀離子和醋酸根離子，以便醋

16、酸根離子向C21位作親核進(jìn)攻，并置換出碘負(fù)離子，因而反應(yīng)體系中不能有質(zhì)子存在，必須用非質(zhì)子極性溶劑。OCH2IOOHOCH2OAcOOHKOAc, DMF2.工藝過程 在反應(yīng)罐內(nèi)投入氯仿及氯化鈣甲醇溶液的1/3量，攪拌下投入17羥基黃體酮，待全溶后加入氧化鈣，攪拌冷至0。將碘溶于其余2/3的氯化鈣甲醇溶液中，慢慢滴入反應(yīng)罐中，保持溫度在02 ,滴畢，繼續(xù)保溫?cái)嚢璺磻?yīng)1.5h，加入預(yù)冷至10的氯化銨溶液，靜置，分出氯仿層，減壓回收氯仿到結(jié)晶析出，加入甲醇，攪拌均勻，減壓濃縮至干，即為1721-碘羥基黃體酮。加入DMF總量的3/4,使其溶解，降溫到10 左右，加入新配制的醋酸鉀液，逐步升溫反應(yīng)到9

17、0 ,再保溫反應(yīng)0.5h，冷卻到10 ,過濾，用水洗滌，干燥得醋酸化合物。熔點(diǎn)226 ,收率95%。3.反應(yīng)條件及影響因素 （1）碘代反應(yīng)的催化劑是氫氧化鈣，由于氫氧化鈣會(huì)呈粘稠狀，不易過濾造成后處理麻煩，生產(chǎn)上加的是氧化鈣，氧化鈣與原料中所含微量水及反應(yīng)中不斷生成的水作用，形成氫氧化鈣，足以供碘代反應(yīng)催化之用。（2）必須除去過量的氫氧化鈣，否則過濾困難造成產(chǎn)品流失。加入氯化銨，生成可溶性鈣鹽而除去。（3）碘化物遇熱易分解，在置換反應(yīng)中反應(yīng)溫度宜逐步升高。（4）碘化物與無水碳酸鉀在DMF中反應(yīng)制備化合物S的工藝已應(yīng)用多年。也可應(yīng)用相轉(zhuǎn)移催化五、氫化可的松的制備1.工藝原理 應(yīng)用犁頭霉菌對醋酸化

18、合物S進(jìn)行微生物氧化，在C11位引入羥基而得到氫化可的松。OCH2OAcOOHOCH2OAcOOHOHOCH2OAcOOHOH 犁頭霉菌氧化專屬性不高，在生成氫化可的松即11羥基化合物，同時(shí)還產(chǎn)生11羥基化合物生成，所以犁頭霉菌氧化完畢后，還必須進(jìn)行分離純化，將C11羥基化合物萃取到乙酸乙酯中，然后用甲醇二氯乙烷為溶劑分離出 體和體。2.工藝過程 將犁頭霉菌（Absidia orchidis)在無菌操作條件下于培養(yǎng)基上培養(yǎng)79天，在2628溫度下，待菌絲生長豐滿，孢子均勻，即可在冰箱儲(chǔ)存?zhèn)溆谩?將玉米漿、酵母膏、硫酸銨、葡萄糖及水加入發(fā)酵罐中，攪拌，用氫氧化鈉液調(diào)pH為5.76.3,加入0.3

19、%的豆油。在120滅菌0.5h，通入無菌空氣，降溫到2728,接入犁頭霉菌孢子混懸液，維持罐壓5.88104Pa。通氣攪拌2832h。鏡檢菌絲生長，無雜菌；用氫氧化鈉溶液調(diào)pH值5.56.0,投入發(fā)酵體積的0.15%的中間體化合物乙醇溶液，調(diào)節(jié)好通氧量， 氧化814h，再投入0.15%中間體化合物乙醇溶液，氧化40h。取樣做比色試驗(yàn)，檢查反應(yīng)終點(diǎn)，到達(dá)重點(diǎn)后，濾出菌絲，發(fā)酵液用醋酸丁酯多次萃取，合并提取液，減壓濃縮至適量，冷卻至010,過濾，干燥得氫化可的松粗品。熔點(diǎn)195以上。母液中主要組分為體。 將粗品加入1618倍8%甲醇二氯乙烷溶液中，加熱回流使其全溶解，趁熱過濾，濾液冷至0-5，過濾

20、，干燥，得氫化可的松。熔點(diǎn)205. 上述分離物再加入1618倍甲醇及活性碳，加熱回流使溶。趁熱過濾，濾液冷至05,過濾，干燥。得氫化可的松，熔點(diǎn)212222,收率44%。3.反應(yīng)條件及影響因素 關(guān)鍵為犁頭霉菌的發(fā)酵，該工序影響因素較多：pH值控制，培養(yǎng)基組成，雜菌污染、通氣量等都影響轉(zhuǎn)化率。酶的誘導(dǎo)。第四節(jié) 原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理一、原輔材料的制備1.薯芋皂素的制備 自然界存在的薯芋皂甙是由薯芋皂素即甙元部分和糖部分組成。薯芋皂甙在酸的催化下水解氧甙鍵斷裂而得到甙元（薯芋皂素）和糖部分。 將穿地籠或黃山藥等薯芋科植物切碎，先用水浸泡數(shù)小時(shí)，放掉浸液，加入2.5倍量的3%稀硫酸，在2.74104Pa壓力下水解46h，稍冷卻，放掉酸液，出料，經(jīng)砸碎后用水洗至pH67,曬干。將干燥物投入萃取罐中，用7倍量汽油（沸程80120)反復(fù)萃取。萃取溫度控制在602。將萃取液濃縮至一定體積，冷卻析出結(jié)晶，過濾，得到薯芋皂素。2.異丙醇鋁的制備 異丙醇鋁是鋁片和異丙醇反應(yīng)而制得。為加速反應(yīng)進(jìn)行，常加入少量氯化鋁，使生成活性更高的氯代異丙醇鋁。 2Al + 6(CH3)2CHOH + AlCl3 2Al(CH3)2CHO + 3H2 ClAl(CH3)2CHO (少量） 將鋁片、異丙醇、三氯化鋁投入干燥反應(yīng)罐中，回流冷