臨床藥代動力學(xué)

1、臨床藥代動力學(xué)臨床藥代動力學(xué)藥物代謝動力學(xué)藥物代謝動力學(xué) 臨床藥物代謝動力學(xué)（臨床藥物代謝動力學(xué)（clinical pharmacokineticsclinical pharmacokinetics） 簡稱藥動學(xué)，是研究藥物在體內(nèi)變化規(guī)律的一門科學(xué)。主要簡稱藥動學(xué)，是研究藥物在體內(nèi)變化規(guī)律的一門科學(xué)。主要以數(shù)學(xué)公式以數(shù)學(xué)公式定量地描述藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(excretion)過程隨時間變化動態(tài)規(guī)律。 研究目的：制定最佳給藥方案、指導(dǎo)臨床合理用藥。研究目的：制定最佳給藥方案、指導(dǎo)臨床合理用藥。 2第一節(jié)第一節(jié).

2、藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程吸吸 收收 absorption分分 布布 distribution代代 謝謝 metabolism排排 泄泄 excretion3一、吸一、吸 收收 指藥物由給藥部位進(jìn)入血液的過程。指藥物由給藥部位進(jìn)入血液的過程。 通常認(rèn)為，只有吸收的藥物，才能發(fā)揮通常認(rèn)為，只有吸收的藥物，才能發(fā)揮預(yù)期療效，因此，藥物吸收的多少與難預(yù)期療效，因此，藥物吸收的多少與難易，對藥物作用有決定性的影響。易，對藥物作用有決定性的影響。4靜脈內(nèi)給藥無吸收過程其它給藥途徑按吸收速度排序通常如下： 吸入舌下直腸肌注皮下口服透皮 5影響藥物吸收的因素影響藥物吸收的因素 藥物方面 理化性質(zhì) 劑型 藥

3、物的相互作用 機(jī)體方面 吸收環(huán)境：胃腸內(nèi)PH 胃排空速度和腸蠕動 胃內(nèi)容物 循環(huán)系統(tǒng)因素：首關(guān)效應(yīng) 衡量藥物吸收快慢、高低、多少的參數(shù)：有達(dá)峰時間、峰濃度、曲線下面積、生物利用度等。6 1979年瑞典發(fā)現(xiàn)一批癲癇病人中，使用不同批號年瑞典發(fā)現(xiàn)一批癲癇病人中，使用不同批號苯妥英鈉后，發(fā)生嚴(yán)重中毒。苯妥英鈉后，發(fā)生嚴(yán)重中毒。 原因：苯妥英鈉的晶體顆粒大小差異甚大，造成生原因：苯妥英鈉的晶體顆粒大小差異甚大，造成生物利用度從低于物利用度從低于50%到高于到高于98%。案案 例例 17 卡托普利：進(jìn)食服藥，吸收減少，宜餐前1小時服用。 福善美:必須在每天第一次進(jìn)食前至少半小時 清晨用一滿杯白水送服 服

4、藥避免躺臥 有些藥物和食物同服又能促進(jìn)其吸收，如維生素B2、螺內(nèi)酯等。案案 例例 28首關(guān)效應(yīng)首關(guān)效應(yīng) （First Pass EffectFirst Pass Effect）9二、分二、分 布布 藥物吸收后隨血液循環(huán)到達(dá)各組織器官的過程。 分布規(guī)律： （1）再分布現(xiàn)象 （2）明顯選擇性 （3）經(jīng)過一段時間的平衡10 血漿蛋白結(jié)合率 體內(nèi)特殊屏障（血腦屏障、胎盤屏障、血眼屏障等） 器官血流量與膜的通透性（肝、腎、腦、肺多，皮膚、肌肉少） 體液的PH與藥物的解離度影響藥物分布的因素影響藥物分布的因素11血漿蛋白結(jié)合率血漿蛋白結(jié)合率 （1）酸性藥物 白蛋白結(jié)合； （2）堿性藥物 a1酸性糖蛋白 （

5、3）脂蛋白結(jié)合 脂溶性強(qiáng)藥物 （4）許多內(nèi)源性物質(zhì)及維生素 球蛋白結(jié)合 這種結(jié)合是可逆的，結(jié)合與解離處于動態(tài)平衡。 結(jié)合型藥物無藥理活性，且不能通過細(xì)胞膜。藥物 血漿蛋白血漿蛋白結(jié)合物12臨床意義： 對血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，在藥物結(jié)合達(dá)飽和時，再增加給藥量，血藥濃度驟增. 兩種藥物競爭血漿蛋白的同一結(jié)合部位可使蛋白結(jié)合率低的藥物在血漿中的游離濃度顯著增加，產(chǎn)生毒性反應(yīng)。 當(dāng)血液中蛋白過少（慢性腎炎、肝硬化）時也容易發(fā)生藥物中毒。13舉例：舉例： 文獻(xiàn)報道：一老年心臟起搏器植入術(shù)后患者服用華法林抗凝治療，同時服用格列奇特，導(dǎo)致患者腦出血死亡。 可能格列齊特較高的蛋白結(jié)合率，置換出已與血漿蛋白結(jié)

6、合的華法林，使游離的華法林濃度升高，此外格列齊特還可降低血小板的粘附與聚集，刺激纖溶酶原的合成，從而加劇出血。14 血腦屏障血腦屏障高脂溶性高脂溶性大分子大分子水溶性水溶性解離型解離型15胎盤屏障胎盤屏障孕婦服藥應(yīng)非常慎重孕婦服藥應(yīng)非常慎重 16三、代 謝定義：定義：藥物進(jìn)入體內(nèi)后，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)上的變化，藥物進(jìn)入體內(nèi)后，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)上的變化，這就是藥物代謝過程，也可稱為這就是藥物代謝過程，也可稱為生物轉(zhuǎn)化。生物轉(zhuǎn)化。主要部位主要部位 肝臟肝臟 17藥物被代謝藥物被代謝多數(shù)藥物失去活性；多數(shù)藥物失去活性；少數(shù)藥物被活化后出現(xiàn)藥理活性。少數(shù)藥物被活化后出現(xiàn)藥理活性。有時生成不同活性的物質(zhì)；有時生成

7、不同活性的物質(zhì)；甚至有時可能生成有毒物質(zhì)甚至有時可能生成有毒物質(zhì) 代謝過程并不等于解毒過程代謝過程并不等于解毒過程18與藥物代謝密切與藥物代謝密切CYP主要有主要有CYP3A4、CYP1A1、 CYP2A6、 CYP2B6、CYP2C8、 CYP2C9、 CYP2C19、 CYP2D6、 CYP2E1。19藥物的代謝影響因素藥物的代謝影響因素生理因素生理因素 年齡年齡 遺傳差異遺傳差異 病理狀態(tài)病理狀態(tài)藥物因素藥物因素 給藥途徑、劑量、劑型給藥途徑、劑量、劑型 酶抑制和誘導(dǎo)作用酶抑制和誘導(dǎo)作用20 酶誘導(dǎo)劑酶誘導(dǎo)劑酶抑制劑酶抑制劑P45O(CYP)(+)(+)(-)(-)促進(jìn)藥物代謝促進(jìn)藥物代

8、謝抑制藥物代謝抑制藥物代謝藥效降低藥效降低, 延誤治療延誤治療藥效增強(qiáng)或延長藥效增強(qiáng)或延長, 不良反應(yīng)增加不良反應(yīng)增加奧美拉唑、巴比妥類、苯妥英鈉、地塞米松卡馬西平、利福平水合氯醛等喹諾酮類、氟西汀喹諾酮類、氟西汀多潘立酮、酮康唑多潘立酮、酮康唑保泰松、紅霉素紅霉素 克拉霉素、西米替克拉霉素、西米替丁等丁等21 1 診斷：心衰、高血壓診斷：心衰、高血壓 地高辛地高辛 硝苯地平緩釋片硝苯地平緩釋片 藥師建議：減少地高辛的用量，加強(qiáng)監(jiān)測。原因：藥師建議：減少地高辛的用量，加強(qiáng)監(jiān)測。原因：（1）硝苯地平是）硝苯地平是CYP3A4抑制劑，能干擾地高辛抑制劑，能干擾地高辛的代謝的代謝,使血藥濃度使血藥濃

9、度。（。（2）硝苯地平能改變腎?。┫醣降仄侥芨淖兡I小管對地高辛的重吸收。故二者合用易造成地高辛管對地高辛的重吸收。故二者合用易造成地高辛中毒。中毒。處方分析處方分析222診斷：高血脂、上呼吸道感染診斷：高血脂、上呼吸道感染3 洛伐他汀洛伐他汀4 紅霉素紅霉素5藥師建議：盡量避免合用。藥師建議：盡量避免合用。6原因：紅霉素是原因：紅霉素是CYP3A4強(qiáng)抑制劑，而強(qiáng)抑制劑，而 CYP3A4是洛伐他汀主要代謝酶，二者合用是洛伐他汀主要代謝酶，二者合用易致血藥濃度升高，增加肌溶解和急性腎功易致血藥濃度升高，增加肌溶解和急性腎功能衰竭發(fā)生的危險能衰竭發(fā)生的危險 。處方分析處方分析233. 診斷：胃炎診斷

10、：胃炎 神經(jīng)痛神經(jīng)痛 卡馬西平卡馬西平 多潘立酮多潘立酮 西咪替丁西咪替丁 藥師建議：調(diào)整為卡馬西平藥師建議：調(diào)整為卡馬西平 、莫沙必利、莫沙必利 、 法法莫替?。ㄒ?yàn)楹髢烧邔Ω嗡幟赣绊懶』驘o影響）莫替?。ㄒ?yàn)楹髢烧邔Ω嗡幟赣绊懶』驘o影響） 原因：卡馬西平為肝藥酶誘導(dǎo)劑，西咪替丁為原因：卡馬西平為肝藥酶誘導(dǎo)劑，西咪替丁為肝藥酶抑制劑，多潘立酮為肝藥酶抑制劑，多潘立酮為CYP3A4強(qiáng)效抑制強(qiáng)效抑制劑，三者合用有待商榷劑，三者合用有待商榷.處方分析處方分析24藥物原形或代謝產(chǎn)物通過排泄器官藥物原形或代謝產(chǎn)物通過排泄器官或分泌器官排出體外的過程或分泌器官排出體外的過程排泄途徑排泄途徑腎臟腎臟消化道消

11、化道肺臟肺臟汗腺汗腺乳汁乳汁四、排四、排25羅蓋全說明書（部分）羅蓋全說明書（部分）【藥代動力學(xué)】【藥代動力學(xué)】 a)活性成分的一般性質(zhì)活性成分的一般性質(zhì) 吸收吸收 骨化三醇在腸道內(nèi)被迅速吸收?？诜蝿┍酒饭腔荚谀c道內(nèi)被迅速吸收?？诜蝿┍酒?.25-1.0g，3-6小時內(nèi)達(dá)血藥峰濃小時內(nèi)達(dá)血藥峰濃度。度。 多次用藥后，在多次用藥后，在7日內(nèi)血清骨化三醇濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，同給藥劑量有關(guān)。日內(nèi)血清骨化三醇濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，同給藥劑量有關(guān)。 分布分布 單劑量口服本品單劑量口服本品0.5g，2小時后，骨化三醇平均血藥濃度從基礎(chǔ)值小時后，骨化三醇平均血藥濃度從基礎(chǔ)值40.04.4pg/ml升高到升高到60

12、.04.4pg/ml，4小時后降至小時后降至53.06.9pg/ml，8小時后降至小時后降至50.07.0pg/ml，12小時后降至小時后降至444.6pg/ml，24小時后降至小時后降至41.55.1pg/ml。 在血液轉(zhuǎn)動過程中，骨化三醇和其他維生素在血液轉(zhuǎn)動過程中，骨化三醇和其他維生素D代謝產(chǎn)物同特異血漿蛋白結(jié)合。代謝產(chǎn)物同特異血漿蛋白結(jié)合。 可以設(shè)想，外源性骨化三醇能通過母體血液進(jìn)入到胎兒的血和乳汁中?？梢栽O(shè)想，外源性骨化三醇能通過母體血液進(jìn)入到胎兒的血和乳汁中。 代謝代謝 已鑒別出數(shù)種骨化三醇的代謝產(chǎn)物，各有不同的維生素已鑒別出數(shù)種骨化三醇的代謝產(chǎn)物，各有不同的維生素D活性。活性。1

13、，25-二羥二羥-24-氧代氧代-維生素維生素D3,1，23，25-三羥三羥-24-氧代氧代-維生素維生素D3，1，24R，25-三羥基維生素三羥基維生素D3,1，25R-二羥基維生素二羥基維生素D3-26，23S-內(nèi)酯，內(nèi)酯，1，25S-26-三羥維生素三羥維生素D3,1，25-二二羥羥-23-氧代氧代-維生素維生素D3,1，25R-26-三羥三羥-23-氧代氧代-維生素維生素D3和和1-羥基羥基-23-羧基羧基-24，25，26，37-四去甲維生素四去甲維生素D3。 排泄排泄 血中骨化三醇的清除半衰期為血中骨化三醇的清除半衰期為3-6小時，但單劑量骨化三醇的藥理學(xué)作用大約可持小時，但單劑量

14、骨化三醇的藥理學(xué)作用大約可持續(xù)續(xù)3-5天。骨化三醇被分泌進(jìn)入膽汁并參與肝腸循環(huán)。健康志愿者靜脈使用放謝標(biāo)記的天。骨化三醇被分泌進(jìn)入膽汁并參與肝腸循環(huán)。健康志愿者靜脈使用放謝標(biāo)記的骨化三醇后，骨化三醇后，24小時內(nèi)，大約小時內(nèi)，大約27%的放射活性在糞便中發(fā)現(xiàn)，大約的放射活性在糞便中發(fā)現(xiàn)，大約7%的放射活性在尿的放射活性在尿中發(fā)現(xiàn)。健康志愿者口服中發(fā)現(xiàn)。健康志愿者口服1g放射標(biāo)記的骨化三醇，放射標(biāo)記的骨化三醇，24小時內(nèi)大約小時內(nèi)大約10%的放射活性在的放射活性在尿中發(fā)現(xiàn)。靜脈使用放射標(biāo)記的骨化三醇后第尿中發(fā)現(xiàn)。靜脈使用放射標(biāo)記的骨化三醇后第6天，尿中和糞便中平均累積排泄量分別天，尿中和糞便中平

15、均累積排泄量分別是是16%和和49%。 b)病人的特性病人的特性 腎病綜合征或接受血液透析的病人中，骨化三醇血藥濃度降低，達(dá)峰時間延長。腎病綜合征或接受血液透析的病人中，骨化三醇血藥濃度降低，達(dá)峰時間延長。 26卡托普利說明書（部分） 本品口服后本品口服后吸收吸收迅速，吸收率在迅速，吸收率在75%以上?？诜笠陨稀？诜?5分鐘起效，分鐘起效，11.5小時達(dá)血藥峰濃度（小時達(dá)血藥峰濃度（Cmax)。持續(xù)。持續(xù)612小時。血循環(huán)中本品的小時。血循環(huán)中本品的25%30%與與蛋白結(jié)合蛋白結(jié)合。半衰期短半衰期短于于3小時小時(t1/2)，腎功能損害時會產(chǎn)生藥物潴留。，腎功能損害時會產(chǎn)生藥物潴留。降壓作

16、用為進(jìn)行性，約數(shù)周達(dá)最大治療作用。降壓作用為進(jìn)行性，約數(shù)周達(dá)最大治療作用。在肝內(nèi)在肝內(nèi)代謝代謝為二硫化物等。本品經(jīng)為二硫化物等。本品經(jīng)腎臟排泄腎臟排泄，約，約40%50%以原形排出，其余為代謝物，可在以原形排出，其余為代謝物，可在血液透析血液透析時被清除。時被清除。本品不能通過血腦屏障。本品可通過乳汁分泌，可以本品不能通過血腦屏障。本品可通過乳汁分泌，可以通過胎盤。通過胎盤。 27第二節(jié)第二節(jié) 速率過程速率過程藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)及轉(zhuǎn)化形成了體內(nèi)過程，藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)及轉(zhuǎn)化形成了體內(nèi)過程，從而形成了藥物在不同器官、組織、體液間從而形成了藥物在不同器官、組織、體液間的濃度隨時間變化的動態(tài)過程。的濃度

17、隨時間變化的動態(tài)過程。通常按藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物量或濃度之間的通常按藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物量或濃度之間的關(guān)系，將藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)過程分為線性和關(guān)系，將藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)過程分為線性和非線性兩類。非線性兩類。28單位時間內(nèi)體內(nèi)藥物以恒定的比例轉(zhuǎn)運(yùn)或轉(zhuǎn)化。單位時間內(nèi)體內(nèi)藥物以恒定的比例轉(zhuǎn)運(yùn)或轉(zhuǎn)化。 特特 點(diǎn)：點(diǎn)：消除速率與血藥濃度有關(guān)，屬定比消除消除速率與血藥濃度有關(guān)，屬定比消除 有固定半衰期有固定半衰期 時量曲線在半對數(shù)坐標(biāo)上呈直線。時量曲線在半對數(shù)坐標(biāo)上呈直線。血藥峰濃度和時量曲線下面積與給藥劑量成正比。血藥峰濃度和時量曲線下面積與給藥劑量成正比。一、線性動力學(xué)一、線性動力學(xué)29 可用以下方程式表示：

18、可用以下方程式表示： 將上式積分成將上式積分成C=Co.e-ktC為現(xiàn)濃度，為現(xiàn)濃度，Co原濃度，原濃度，K為一級速率常數(shù)為一級速率常數(shù), 單位時間內(nèi)藥物的運(yùn)轉(zhuǎn)量與藥物單位時間內(nèi)藥物的運(yùn)轉(zhuǎn)量與藥物現(xiàn)存量之間的比值現(xiàn)存量之間的比值KCdtdC301.藥藥-時曲線（時曲線（時量曲線）時量曲線）以時間為橫坐標(biāo)，以藥物的濃度為縱坐標(biāo)以時間為橫坐標(biāo)，以藥物的濃度為縱坐標(biāo)作圖，即作圖，即藥藥-時曲線時曲線。若縱坐標(biāo)取對數(shù)時若縱坐標(biāo)取對數(shù)時作出的圖；則稱為半對數(shù)曲線。作出的圖；則稱為半對數(shù)曲線。意義：藥時曲線下的面積代表一次用藥后意義：藥時曲線下的面積代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸收程度。的吸收總量

19、，反映藥物的吸收程度。3132 通過通過藥藥-時曲線可以直接或通過計(jì)算獲得一些藥動學(xué)參數(shù)，時曲線可以直接或通過計(jì)算獲得一些藥動學(xué)參數(shù)，如峰濃度（如峰濃度（Cmax）、達(dá)峰時間（）、達(dá)峰時間（Tmax）、吸收或消除速）、吸收或消除速率常數(shù)（率常數(shù)（K）、曲線下面積等。）、曲線下面積等。33二、非線性動力學(xué)二、非線性動力學(xué) 有些藥物的動力學(xué)過程存在異常，表現(xiàn)在有些藥物的動力學(xué)過程存在異常，表現(xiàn)在（1）體內(nèi)藥物消除比例不恒定）體內(nèi)藥物消除比例不恒定（2）半衰期不恒定）半衰期不恒定（3）Cmax和和AUC與給藥劑量不成正比與給藥劑量不成正比（4）在治療劑量下，劑量的細(xì)微改變對穩(wěn)態(tài)血）在治療劑量下，劑量

20、的細(xì)微改變對穩(wěn)態(tài)血藥濃度就會產(chǎn)生顯著影響藥濃度就會產(chǎn)生顯著影響 上述情況產(chǎn)生了非線性動力學(xué)。上述情況產(chǎn)生了非線性動力學(xué)。包括包括:米氏動力學(xué)和零級動力學(xué)米氏動力學(xué)和零級動力學(xué)34（一）米氏動力學(xué)（一）米氏動力學(xué)定義：藥物體內(nèi)的消除速率受酶活力限制，在低濃度時表定義：藥物體內(nèi)的消除速率受酶活力限制，在低濃度時表現(xiàn)為一級速率過程，而在高濃度時由于酶系統(tǒng)飽和，表現(xiàn)為一級速率過程，而在高濃度時由于酶系統(tǒng)飽和，表現(xiàn)為零級過程，稱為米氏速率過程現(xiàn)為零級過程，稱為米氏速率過程(Michaelis-Menten)（米氏動力學(xué)）。（米氏動力學(xué)）。 Km米氏常數(shù)米氏常數(shù) 特點(diǎn)：當(dāng)藥物濃度遠(yuǎn)小于特點(diǎn)：當(dāng)藥物濃度遠(yuǎn)小

21、于Km時，可用一級速率過程近似時，可用一級速率過程近似計(jì)算；當(dāng)藥物濃度明顯超過消除過程計(jì)算；當(dāng)藥物濃度明顯超過消除過程Km時，可用零級速時，可用零級速率過程近似計(jì)算。率過程近似計(jì)算。CKmVmCdtdC35（二）零級動力學(xué)（二）零級動力學(xué) 藥物的消除速率在任何時間都恒定，與藥物藥物的消除速率在任何時間都恒定，與藥物濃度無關(guān)，稱為零級動力學(xué)過程。濃度無關(guān)，稱為零級動力學(xué)過程。 在臨床常用藥物中，苯妥英鈉、阿司匹林、在臨床常用藥物中，苯妥英鈉、阿司匹林、雙香豆素及丙磺舒的代謝過程屬零級速率。雙香豆素及丙磺舒的代謝過程屬零級速率。KdtdC36零級與線性的區(qū)別零級與線性的區(qū)別 線性動力學(xué)線性動力學(xué)

22、零級動力學(xué)零級動力學(xué) 被動轉(zhuǎn)運(yùn)被動轉(zhuǎn)運(yùn) 主動轉(zhuǎn)運(yùn)主動轉(zhuǎn)運(yùn)？ 半衰期與濃度無關(guān)半衰期與濃度無關(guān) 半衰期與濃度有關(guān)半衰期與濃度有關(guān) 藥時半對數(shù)曲線是直線藥時半對數(shù)曲線是直線 藥時半對數(shù)曲線是曲藥時半對數(shù)曲線是曲線線 AUCAUC與劑量正相關(guān)與劑量正相關(guān) AUC AUC與劑量非正相關(guān)與劑量非正相關(guān) 穩(wěn)態(tài)濃度：穩(wěn)態(tài)濃度： 無穩(wěn)態(tài)濃度無穩(wěn)態(tài)濃度 等比消除等比消除 等量消除等量消除37定義：是藥動學(xué)研究中，常將那些攝取和消除定義：是藥動學(xué)研究中，常將那些攝取和消除藥物速率相似的器官和組織歸為一個房室，形藥物速率相似的器官和組織歸為一個房室，形成一個房室模型。成一個房室模型。房室是一個假想的空間，通常用房室

23、模型模擬房室是一個假想的空間，通常用房室模型模擬人體，將人體分為若干房室。只要體內(nèi)某些部人體，將人體分為若干房室。只要體內(nèi)某些部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同，均可歸為一個房室，房室位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同，均可歸為一個房室，房室的劃分與解剖位置或生理功能無關(guān)。的劃分與解剖位置或生理功能無關(guān)。三、房室模型三、房室模型38 是最簡單的房室模型。是最簡單的房室模型。 假定身體為一同質(zhì)單元，給藥后藥物瞬時假定身體為一同質(zhì)單元，給藥后藥物瞬時分布到全身體液，使藥物在血液和各組織分布到全身體液，使藥物在血液和各組織器官達(dá)到動態(tài)平衡。器官達(dá)到動態(tài)平衡。 時量曲線線性下降。時量曲線線性下降。（一）（一） 一室模型一室模型39一室

24、模型示意圖：X0 給藥量K 消除速率常數(shù)機(jī)體40 假定給藥后藥物不是立即均勻分布，它在體內(nèi)假定給藥后藥物不是立即均勻分布，它在體內(nèi)可有不同速率的分布過程，根據(jù)各組織器官的血可有不同速率的分布過程，根據(jù)各組織器官的血流情況不同，可分為藥物分布速率較大的中央室流情況不同，可分為藥物分布速率較大的中央室和分布速率較小的周邊室和分布速率較小的周邊室 中央室中央室包括血液、細(xì)胞外液以及心、肝、腎、包括血液、細(xì)胞外液以及心、肝、腎、腦、腺體等血液供應(yīng)充沛的組織腦、腺體等血液供應(yīng)充沛的組織 周邊室周邊室代表脂肪、皮膚或靜息狀態(tài)的肌肉等血代表脂肪、皮膚或靜息狀態(tài)的肌肉等血流供應(yīng)較少的組織流供應(yīng)較少的組織 時量

25、曲線緩慢下降。（二）二室模型（二）二室模型41二室模型二室模型X0K10K12K21V1V2二室模型比一室模型更符合大多數(shù)藥物的體內(nèi)情況二室模型比一室模型更符合大多數(shù)藥物的體內(nèi)情況42小結(jié)小結(jié)1 、藥代動力學(xué)的概念、藥代動力學(xué)的概念2、藥物的體內(nèi)過程影響因素、藥物的體內(nèi)過程影響因素 吸收、分布、代謝、排泄吸收、分布、代謝、排泄 3、房室模型、房室模型43第三節(jié)第三節(jié) 藥代動力學(xué)基本參數(shù)藥代動力學(xué)基本參數(shù)清除率清除率表觀分布容積表觀分布容積半衰期半衰期穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度生物利用度生物利用度44定義定義：指單位時間內(nèi)機(jī)體消除藥物的能力用指單位時間內(nèi)機(jī)體消除藥物的能力用單位時間血漿容積表示，單

26、位是單位時間血漿容積表示，單位是mlmin。意義：意義：1.用于估算給藥速率用于估算給藥速率 給藥速率給藥速率= Cl Css 2、有助于理解病理和生理學(xué)變量對、有助于理解病理和生理學(xué)變量對藥物清除影響。藥物清除影響。KVCld一、清除率一、清除率(Clearance(Clearance，Cl)Cl)45頭孢唑圬說明書1.成人常用量成人常用量:一次一次12g，每，每812小時小時1次次;嚴(yán)重感染嚴(yán)重感染者的劑量可增至一次者的劑量可增至一次34g，每，每8小時小時1次。次。2. 腎功能損害者腎功能損害者:腎功能損害的患者需根據(jù)其損害程度腎功能損害的患者需根據(jù)其損害程度調(diào)整劑量。在給予調(diào)整劑量。在

27、給予0.51g的首次負(fù)荷劑量后，腎的首次負(fù)荷劑量后，腎功能輕度損害的患者功能輕度損害的患者(內(nèi)生肌酐清除率內(nèi)生肌酐清除率Clcr為為5079ml/分鐘分鐘)常用劑量為一次常用劑量為一次0.5g，每，每8小時小時1次，嚴(yán)次，嚴(yán)重感染時一次重感染時一次0.751.5g，每，每8小時小時1次次;腎功能中腎功能中度損害的患者度損害的患者(Clcr為為549ml/分鐘分鐘)常用劑量為一常用劑量為一次次0.250.5g，每，每12小時小時1次，嚴(yán)重感染時一次次，嚴(yán)重感染時一次0.51g，每，每12小時小時1次次;腎功能重度損害需透析的腎功能重度損害需透析的患者患者(Clcr為為04ml/分鐘分鐘)常用劑量

28、為一次常用劑量為一次0.5g，每，每48小時小時1次或一次次或一次0.25g，每，每24小時小時1次，嚴(yán)重感染次，嚴(yán)重感染時一次時一次0.51g，每，每48小時小時1次或一次次或一次0.5g，每，每24小小時時1次。血液透析患者透析后可不追加劑量，次。血液透析患者透析后可不追加劑量，46定義：描述藥物在體內(nèi)分布的藥動學(xué)參數(shù)，當(dāng)體定義：描述藥物在體內(nèi)分布的藥動學(xué)參數(shù)，當(dāng)體內(nèi)藥物分布達(dá)動態(tài)平衡時，表示體內(nèi)藥量內(nèi)藥物分布達(dá)動態(tài)平衡時，表示體內(nèi)藥量A和血和血藥濃度藥濃度C 的關(guān)系。的關(guān)系。意義：用于估算負(fù)荷劑量。意義：用于估算負(fù)荷劑量。負(fù)荷劑量負(fù)荷劑量(LD)= Vd Ceff(有效血藥濃度）有效血藥

29、濃度）CAVd/二、表觀分布容積二、表觀分布容積(apparent volume of distribution(apparent volume of distribution，Vd)Vd) 47 三、半衰期三、半衰期 (half life,t (half life,t1/21/2 ) )定義：是指藥物在體內(nèi)分布達(dá)平衡后血漿藥物濃度定義：是指藥物在體內(nèi)分布達(dá)平衡后血漿藥物濃度降低一半所需要的時間。降低一半所需要的時間。治療學(xué)意義：治療學(xué)意義： 1.用于估算單劑量給藥或多劑量達(dá)穩(wěn)態(tài)后經(jīng)一定時用于估算單劑量給藥或多劑量達(dá)穩(wěn)態(tài)后經(jīng)一定時間體內(nèi)藥物的存留量和消除量，間體內(nèi)藥物的存留量和消除量，用藥設(shè)計(jì)

30、最佳給藥用藥設(shè)計(jì)最佳給藥間隔時間，及最佳維持量。間隔時間，及最佳維持量。 2.用于估算多劑量給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時間。用于估算多劑量給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時間。 3.用于估算多劑量給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時體內(nèi)藥物的累積程用于估算多劑量給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時體內(nèi)藥物的累積程度。度。 4.用于估算多劑量給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)時血藥濃度的波動用于估算多劑量給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)時血藥濃度的波動程度。程度。t1 /2 = 0.693CLVd /48excretionT1/2停停藥后體內(nèi)殘留量藥后體內(nèi)殘留量150%312.5 %53.125 %49穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度(steady-state plasma-concentration，Css) 定義：定義：以恒

31、速恒量給藥后，經(jīng)過以恒速恒量給藥后，經(jīng)過4-6個半衰期，個半衰期，藥物進(jìn)入血液的速度與血液消除的速度達(dá)平衡狀藥物進(jìn)入血液的速度與血液消除的速度達(dá)平衡狀態(tài)，血藥濃度呈穩(wěn)定在一定水平的狀態(tài)，此時的態(tài)，血藥濃度呈穩(wěn)定在一定水平的狀態(tài)，此時的血藥濃度即穩(wěn)態(tài)血藥濃度，又稱血藥濃度即穩(wěn)態(tài)血藥濃度，又稱坪值。坪值。分次給藥時，該值可有波動，此范圍的最大值稱分次給藥時，該值可有波動，此范圍的最大值稱為穩(wěn)態(tài)時最大血藥濃度為穩(wěn)態(tài)時最大血藥濃度(Css)max，最小值稱為，最小值稱為穩(wěn)態(tài)時最小血藥濃度穩(wěn)態(tài)時最小血藥濃度(Css)min。穩(wěn)態(tài)時，體內(nèi)藥量（穩(wěn)態(tài)時，體內(nèi)藥量（Ass= Css Vd）50定義：是藥物吸收

32、的藥動學(xué)參數(shù)，表示藥物達(dá)到體定義：是藥物吸收的藥動學(xué)參數(shù)，表示藥物達(dá)到體循環(huán)的程度和速率，是藥物吸收速度與程度的循環(huán)的程度和速率，是藥物吸收速度與程度的一種量度，生物利用度大小與藥物理化性質(zhì)和一種量度，生物利用度大小與藥物理化性質(zhì)和制劑特性有關(guān)。制劑特性有關(guān)。臨床意義：可在同一給藥途徑下對不同制劑進(jìn)臨床意義：可在同一給藥途徑下對不同制劑進(jìn)行比較。行比較。四、生物利用度四、生物利用度(bioavailability(bioavailability，F(xiàn) F）51第四節(jié)第四節(jié). 給藥方案設(shè)計(jì)和優(yōu)化給藥方案設(shè)計(jì)和優(yōu)化 正確診斷正確診斷 有針對性使用藥物有針對性使用藥物 合理給藥方案合理給藥方案 合適負(fù)

33、荷劑量、給藥速率、維持劑量、合適負(fù)荷劑量、給藥速率、維持劑量、 正確給藥途徑正確給藥途徑 合理給藥間隔、合適療程合理給藥間隔、合適療程52一、給藥途徑與時量關(guān)系一、給藥途徑與時量關(guān)系靜脈恒速滴注給藥，靜脈恒速滴注給藥，一般認(rèn)為經(jīng)一般認(rèn)為經(jīng)5個半衰期達(dá)穩(wěn)態(tài)，個半衰期達(dá)穩(wěn)態(tài)，半衰期越短，達(dá)穩(wěn)態(tài)時間越快半衰期越短，達(dá)穩(wěn)態(tài)時間越快給藥速率（給藥速率（R）= Cl Css給藥間隔：根據(jù)半衰期和治療窗制定。給藥間隔：根據(jù)半衰期和治療窗制定。維持劑量（維持劑量（ D）=F R（給藥速率）（給藥速率） t53 二二.給藥方案設(shè)計(jì)給藥方案設(shè)計(jì)確定靶濃度（確定靶濃度（Css） 找出找出CL和和Vd的正常值的正常值

34、 確定負(fù)荷量確定負(fù)荷量（ LD ）和維持量（和維持量（DM）(LD =Css.Vd/F; DM = LD (1-e-）,R=Css CL) 觀察患者的血藥濃度和效應(yīng)觀察患者的血藥濃度和效應(yīng) 根據(jù)血藥濃度修正根據(jù)血藥濃度修正CL和和Vd 調(diào)整維持量（調(diào)整維持量（DM），完善治療方案），完善治療方案541.1.給藥參數(shù)的計(jì)算給藥參數(shù)的計(jì)算1.靜脈滴注（恒速恒量）靜脈滴注（恒速恒量）給藥速率（給藥速率（R）= Cl Css或或R = Vd K Css w2.多次靜脈注射：多次靜脈注射： 注射一次劑量（注射一次劑量（ D）= Vd K Css t（t為間隔一定時間）為間隔一定時間）3.多次口服給藥（多

35、次口服給藥（ D）= Vd K Css t/F4.負(fù)荷劑量負(fù)荷劑量 （DL口服口服）= Vd Css/F W （DL靜脈靜脈）= Vd Css w5.維持劑量維持劑量 （ D）=F R（給藥速率）（給藥速率） t5568kg患者使用某藥，已知該藥的患者使用某藥，已知該藥的F值為值為100%，Css為為15 mg/L， CL為為0.65 ml/min/kg，Vd為為0.5 L/kg, 問問 題題 負(fù)荷劑量負(fù)荷劑量(DL) 為多少？為多少？ 給藥速度給藥速度(R)為多少？為多少？例題例題 156 D DL L D DL L=Css =Css Vd/F Vd/F W W =15 mg/L =15 m

36、g/L 0.5 L/kg 0.5 L/kg 68kg68kg =510 mg =510 mg 57 給藥速度給藥速度 R = CL Css W = 0.65 ml/min/kg 15 mg/L 68kg = 40 mg/h58例題例題 2 患者心功能不全應(yīng)用洋地黃毒苷，給予負(fù)荷劑量后，患者心功能不全應(yīng)用洋地黃毒苷，給予負(fù)荷劑量后，每日口服維持量，療效較好，每日口服維持量，療效較好， Css 20ng/ml、 T1/2 120h、 Vd為為0.5 L/kg、 F值為值為90%、W 為為60kg、計(jì)算計(jì)算每日給藥前體內(nèi)消除量？每日一次每日給藥前體內(nèi)消除量？每日一次0.1mg是否合適？是否合適？計(jì)算

37、：體內(nèi)藥物總量計(jì)算：體內(nèi)藥物總量= Vd Css w = 20ng/ml 0.5 L/kg 60kg =0.6mg 半衰期數(shù)半衰期數(shù)=24h/120h=0.2 查表查表0.2個半衰期存留個半衰期存留87% 消除量消除量= 13% 0.6=0.078mg 若每日維持量若每日維持量0.1mg 可吸收可吸收0.1 90%=0.09mg，所以劑量，所以劑量 偏大。偏大。、59第五節(jié)第五節(jié) 治療藥物監(jiān)測治療藥物監(jiān)測治療藥物監(jiān)測治療藥物監(jiān)測(Therapeutic Drug Monitoring，TDM) 是指測定血液或其它體液中的藥物濃度，分析藥是指測定血液或其它體液中的藥物濃度，分析藥物濃度與療效及毒

38、性間的關(guān)系，進(jìn)而設(shè)計(jì)或調(diào)整物濃度與療效及毒性間的關(guān)系，進(jìn)而設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案。給藥方案。60TDM發(fā)展史發(fā)展史 20世紀(jì)世紀(jì)70年代年代TDM理念被提出，發(fā)達(dá)國家相繼理念被提出，發(fā)達(dá)國家相繼建立建立TDM研究室研究室 20世紀(jì)世紀(jì)80年代初國內(nèi)開始年代初國內(nèi)開始TDM工作工作 目前，醫(yī)院分級管理規(guī)定，三級醫(yī)院要求開展目前，醫(yī)院分級管理規(guī)定，三級醫(yī)院要求開展TDM工作工作 通過通過TDM和個體化方案調(diào)整，已使癲癇發(fā)作的和個體化方案調(diào)整，已使癲癇發(fā)作的控制率從控制率從47%提高到提高到74%。過去，老年心衰患。過去，老年心衰患者使用地高辛中毒發(fā)生率由者使用地高辛中毒發(fā)生率由44%下降到下降到5%以

39、下。以下。61治療藥物監(jiān)測臨床意義治療藥物監(jiān)測臨床意義 個體化給藥個體化給藥 藥物過量中毒的診斷藥物過量中毒的診斷 判斷病人用藥的依從性判斷病人用藥的依從性 節(jié)省患者治療時間，提高治療成功率節(jié)省患者治療時間，提高治療成功率62 42例癲癇病人例癲癇病人,每日服用劑量均為每日服用劑量均為300mg,有效濃有效濃度范圍（度范圍（1020ug/ml）,血藥濃度測定血藥濃度測定 結(jié)果：結(jié)果： 1020ug/ml 11例（例（26.2%） 20ug/ml 5例例(11.9%) 30ug/ml 3例例(7.1 %)結(jié)果分析：血藥濃度與療效的相關(guān)性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于藥物結(jié)果分析：血藥濃度與療效的相關(guān)性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于藥物劑量與療效的相關(guān)性劑量與療效的相關(guān)性病例病例163 據(jù)文獻(xiàn)報道，有兩例心房纖顫病人，服用常據(jù)文獻(xiàn)報道，有兩例心房纖顫病人，服用常量地高辛后，心室率仍不減慢。經(jīng)血藥濃度量地高辛后，心室率仍不減慢。經(jīng)血藥濃度測定發(fā)現(xiàn)一人血藥濃度為測定發(fā)現(xiàn)一人血藥濃度為2.9 ng/ml，已達(dá)到，已達(dá)到中毒濃度；另一人的血藥濃度僅為中毒濃度；另一人的血藥濃度僅為0.7 ng/ml，低于有效血濃度。前一個病人減量，避免了低于有效血濃度。前一個病人減量，避免了毒性進(jìn)一步加