肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南

1、肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南（2016） (轉(zhuǎn)載)發(fā)表者：李鮮 1070人已訪問1 概述門靜脈高壓癥是指由各種原因?qū)е碌拈T靜脈系統(tǒng)壓力升高所引起的一組臨床綜合征，其最常見病因為各種原因所致的肝硬化。門靜脈高壓癥基本病理生理特征是門靜脈系統(tǒng)血流受阻和（或）血流量增加，門靜脈及其屬支血管內(nèi)靜力壓升高并伴側(cè)支循環(huán)形成，臨床主要表現(xiàn)為腹水、食管胃靜脈曲張（GOV）、食管胃靜脈曲張破裂出血（EVB）和肝性腦病等，其中EVB病死率高，是最常見的消化系統(tǒng)急癥之一。2 基本概念2.1 EVB的治療目的EVB的防治目的包括：（1）預(yù)防首次EVB（一級預(yù)防）；（2）控制急性EVB；（3）

2、預(yù)防再次EVB（二級預(yù)防）；（4）改善肝功能儲備。 2.2 EVB和再出血2.2.1EVB的診斷 出血1224h內(nèi)進行食管胃十二指腸鏡（簡稱胃鏡）檢查是診斷EVB的可靠方法。內(nèi)鏡下可見曲張靜脈活動性出血（滲血、噴血）、在未發(fā)現(xiàn)其他部位有出血病灶但有明顯靜脈曲張的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)有血栓頭。 胃鏡作為一種侵入性的檢查措施，目前仍是對靜脈曲張進行篩查的主要方法。推薦采用胃鏡檢查確定患者是否存在GOV并評估曲張靜脈破裂出血的危險性。一項包含了9項研究、631例患者的META分析顯示，膠囊內(nèi)鏡檢查用于診斷GOV的敏感度和特異度分別為83%和85%，另一項包含了16項研究的META

3、分析顯示，膠囊內(nèi)鏡診斷的敏感度和特異度分別為84.8%和84.3%，其中僅一項研究出現(xiàn)了嚴重不良事件，為食管狹窄嵌頓。相比于胃鏡，膠囊內(nèi)鏡檢查耐受性良好，但其在評估靜脈曲張的存在、大小和紅色征（RC）等方面仍不理想，預(yù)測精度目前尚不滿意。超聲內(nèi)鏡可在內(nèi)鏡檢查的基礎(chǔ)上，提供更多細節(jié)信息，如內(nèi)部解剖結(jié)構(gòu)變化和黏膜血流的改變，可提高病程早期的診斷率。 腹部超聲檢查可反映肝硬化和門靜脈高壓的嚴重程度，輔助GOV的診斷。多排螺旋CT可作為篩查門靜脈高壓癥GOV的無創(chuàng)性檢查方法，尤其對較大GOV的診斷敏感度和特異度均較高。CT門靜脈血管成像可清晰顯示門靜脈主干及其分支與側(cè)支循環(huán)，與胃鏡檢查在GO

4、V診斷方面具有一致性，對孤立胃靜脈曲張，也是一種有效的篩查和治療效果評估的工具。在GOV分級方面，CT檢查與內(nèi)鏡檢查之間尚不具有很好的相關(guān)性。磁共振血管成像能較好地顯示門靜脈系統(tǒng)解剖圖像，磁共振彈性成像和動態(tài)增強磁共振成像等技術(shù)均可用于預(yù)測GOV。肝彈性檢測與肝靜脈壓力梯度（HVPG）具有一定相關(guān)性，也可用于肝硬化門靜脈高壓的輔助診斷，但均不足以代替胃鏡檢查。一些研究選取了部分非侵入性的指標來進行評價，如血小板計數(shù)、纖維蛋白原等，其GOV風(fēng)險評估程度還需進一步確認。 2.2.2 提示EVB未控制的征象 具有以下表現(xiàn)之一：（1）在藥物治療或內(nèi)鏡治療后2h，出現(xiàn)嘔吐新鮮血液或鼻

5、胃管吸出超過100ml新鮮血液；（2）發(fā)生失血性休克；（3）未輸血情況下，在任意24h期間，血紅蛋白下降30g/L（紅細胞壓積降低約9%）。2.2.3 提示EVB再出血的征象出血控制后再次有臨床意義的活動性出血事件（嘔血、黑便或便血；收縮壓降低20mmHg或心率增加20次/miN；在沒有輸血的情況下血紅蛋白下降30g/L）。早期再出血：出血控制后72h6周內(nèi)出現(xiàn)活動性出血。遲發(fā)性再出血：出血控制6周后出現(xiàn)活動性出血。2.3 GOV的分型與分級我國、日本及歐美有關(guān)GOV的分型分級標準不同，本指南推薦我國的分型方法-LDRF分型，LDRF是具體描述靜脈曲張在消化管道內(nèi)所在位置、直徑與危險因素的分型

6、記錄方法，統(tǒng)一表示方法為：LXX D0.35 RF0，1，2。LXX：第一個X為臟器英文名稱的首字母，即食管E，胃g，十二指腸D，空腸，回腸i，直腸R等，第二個X是曲張靜脈位于該器官的哪一段，以食管為例，上段S，中段m，下段i，分別記做LES，LEm，LEi。孤立胃靜脈曲張記做Lg，LgF表示曲張靜脈位于胃底；LgB表示曲張靜脈位于胃體；LgA表示曲張靜脈位于胃竇；若食管靜脈曲張延伸至胃底則記做LE，g；若曲張靜脈為多段，使用相應(yīng)部位代號聯(lián)合表示，如為食管下段與胃底均存在靜脈曲張，但未相同，記錄為LEi，LgF。D0.35：表示所觀察到曲張靜脈最大直徑，按D直徑數(shù)字方法表示，數(shù)字節(jié)點以內(nèi)鏡下治

7、療方式選擇為依據(jù)：D0.3，D1，D1.5，D2.0，D3.0等。RF0，1，2：危險因素表示觀察到的曲張靜脈出血的風(fēng)險指數(shù)，靜脈曲張破裂出血的相關(guān)危險因素有：（1）RC，RC陽性（包括鞭痕征、血皰征等）提示曲張靜脈易于出血的征象；（2）HVPG，用于判斷GOV的發(fā)生及其預(yù)后；（3）糜爛，提示曲張靜脈表層黏膜受損，是近期出血的征象，需要及時內(nèi)鏡下治療；（4）血栓，無論紅色或白色血栓都是即將出血的征象，需及時內(nèi)鏡下治療；（5）活動性出血，內(nèi)鏡下可以看到曲張靜脈正在噴血或是滲血；（6）以上因素均無，但鏡下可見新鮮血液并能排除非靜脈曲張出血因素。依照是否有近期出血征象以及是否有急診內(nèi)鏡下治療的指征分

8、為3個梯度，RF0：無以上5個危險因素，無近期出血指征；RF1：RC陽性或HVPG12mmHg，有近期出血的征象，需要擇期進行內(nèi)鏡下治療；RF2：可見糜爛、血栓、活動性出血，需要及時進行內(nèi)鏡下治療。具體可參照中華醫(yī)學(xué)會消化內(nèi)鏡學(xué)分會GOV學(xué)組消化道靜脈曲張及出血的內(nèi)鏡診斷和治療規(guī)范試行方案（2009年）（表2）。  食管靜脈曲張也可按靜脈曲張形態(tài)、是否有RC及出血危險程度簡分為輕、中、重3度。輕度（G1）：食管靜脈曲張呈直線形或略有迂曲，無RC。中度（G2）：食管靜脈曲張呈直線形或略有迂曲，有RC或食管靜脈曲張呈蛇形迂曲隆起但無RC。重度（G3）：食管靜脈曲張呈蛇形迂曲隆起

9、且有RC或食管靜脈曲張呈串珠狀、結(jié)節(jié)狀或瘤狀（不論是否有RC）。推薦意見1：EVB的防治包括：（1）預(yù)防首次EVB（一級預(yù)防）；（2）控制急性EVB；（3）預(yù)防再次EVB（二級預(yù)防）；（4）改善肝功能儲備（A，1）。推薦意見2：胃鏡檢查是診斷GOV和EVB的金標準，在胃鏡檢查時，應(yīng)對GOV進行分級，指出靜脈曲張輕、中、重度及所在的部位、直徑、有無危險因素等（A，1）。B超、CT、核磁共振、肝彈性檢測可用于臨床門靜脈高壓癥的輔助診斷（B，1）。3 GOV的發(fā)病機制、自然史和危險因素評估任何原因引起的肝硬化均有可能引起門靜脈高壓，GOV及EVB的主要原因是門靜脈高壓。門靜脈壓力升高緣于肝組織纖維化

10、及結(jié)節(jié)再生所致的小血管扭曲變形，阻礙血液流動。此外，體循環(huán)大血管收縮占肝內(nèi)血流阻力增高原因的20%30%。門靜脈高壓導(dǎo)致門體側(cè)枝循環(huán)形成，但由于以下兩個原因，門靜脈高壓仍持續(xù)存在：（1）門體側(cè)枝循環(huán)形成后，內(nèi)臟小血管舒張，門靜脈血流阻力增高；（2）門體分流并不能有效減壓，門靜脈血流阻力仍高于正常肝臟。因而，門靜脈壓力的增加，一方面是因為門靜脈阻力（肝內(nèi)及側(cè)支循環(huán)）增加，另一方面為血容量增加所致。代償期肝硬化患者首先應(yīng)確定是否存在GOV，GOV患者發(fā)生肝功能失代償?shù)娘L(fēng)險和病死率均顯著高于無GOV者。GOV可見于約50%的肝硬化患者，與肝病嚴重程度密切相關(guān)，約40%的ChilDPughA級和85%

11、的C級患者發(fā)生靜脈曲張。孤立胃靜脈曲張發(fā)生率為33.0%72.4%，2年的出血發(fā)生率約25%。原發(fā)性膽汁性肝硬化可在病程早期、沒有明顯肝硬化形成前即發(fā)生靜脈曲張及出血。較小直徑的曲張靜脈以每年8%的速度發(fā)展為較大直徑的曲張靜脈。EVB年發(fā)生率為5%15%，6周病死率可達20%。GOV的出血危險因素包括：GOV程度、RC及ChilDPugh分級。GOV程度與曲張靜脈直徑呈線性正相關(guān)。肝臟疾病病程是靜脈曲張進展的主要決定因素，一項前瞻性隊列研究納入了494例肝硬化患者，隨訪（145±109）個月，應(yīng)用競爭風(fēng)險模型進行分析，發(fā)現(xiàn)在病程10、20年時，出現(xiàn)靜脈曲張的概率分別為44%和53%。

12、輕度靜脈曲張即曲張靜脈直徑5mm，暫不需要行預(yù)防性治療，但必須行胃鏡隨訪。肝硬化的診斷一旦成立，即應(yīng)定期進行胃鏡檢查，復(fù)查的頻度取決于患者的肝硬化程度和靜脈曲張程度。HVPG是進行風(fēng)險評估的有效方法。HVPG5mmHg（正常35mmHg）認為存在門靜脈高壓，HVPG10mmHg是發(fā)生靜脈曲張、肝硬化失代償?shù)念A(yù)測因子，對于EVB的患者HVPG20mmHg是預(yù)后不良的有效預(yù)測因子。一般認為，HVPG12mmHg者不會發(fā)生靜脈曲張出血。HVPG較基線值下降10%，認為治療有效，再出血風(fēng)險亦會顯著下降。HVPG12mmHg或較基線值下降10%者（定義為“HVPG應(yīng)答者”）不僅靜脈曲張出血復(fù)發(fā)的機會減少

13、，發(fā)生腹水、肝性腦病和死亡的風(fēng)險均會降低。但HVPG的檢測是通過經(jīng)皮穿刺插管，置入帶有球囊導(dǎo)管的方式進行，該方法為侵入性操作，在國內(nèi)尚未廣泛應(yīng)用。其他較重要的預(yù)測因素為曲張靜脈直徑和肝臟儲備功能。曲張靜脈壁張力亦是決定其是否破裂的主要因素。血管直徑與血管壁張力、HVPG密切相關(guān)。相同血管內(nèi)壓力下，直徑越大，管壁張力越大，越容易破裂。HVPG下降會使曲張靜脈壁張力降低，減少破裂出血的風(fēng)險。EVB未預(yù)防治療患者后期再出血率約為60%，大部分發(fā)生在首次出血后12年。ChilDPugh分級、白蛋白水平以及國際標準化比值（INR）與臨床顯著門靜脈高壓癥大致相關(guān)，可用于代償期及失代償期肝硬化患者的風(fēng)險評估

14、。ChilDPughC級、INR1.5、門靜脈直徑13mm和血小板明顯減少，這3項條件可預(yù)測肝硬化患者發(fā)生靜脈曲張的可能性，滿足0、1、2、3項者出現(xiàn)食管靜脈曲張的比率分別為10%、20%50%、40%60%和90%。肝硬化患者符合3項條件中的1項及1項以上可作為內(nèi)鏡篩查靜脈曲張和進行EVB一級預(yù)防的指征。終末期肝病模型積分可用于預(yù)測無靜脈曲張患者肝臟失代償?shù)陌l(fā)展，亦可用于預(yù)測靜脈曲張出血的6周病死率。推薦意見3：初次確診肝硬化的患者均應(yīng)常規(guī)行胃鏡檢查以篩查其是否存在GOV及其嚴重程度（B，1）。建議無靜脈曲張的代償期肝硬化患者每2年檢查1次胃鏡（C，1），有輕度靜脈曲張每年檢查1次胃鏡。失代

15、償期肝硬化患者0.51年檢查1次胃鏡（C，1）。推薦意見4：有條件的醫(yī)院可進行HVPG檢測，HVPG5mmHg存在門靜脈高壓，HVPG10mmHg可發(fā)生靜脈曲張，HVPG12mmHg可發(fā)生EVB，HVPG20mmHg提示預(yù)后不良（A，1）。4 EVB的一級預(yù)防EVB一級預(yù)防的目的是防止曲張靜脈形成和進展、預(yù)防中重度曲張靜脈破裂出血，防止并發(fā)癥的發(fā)生，提高生存率。不同程度靜脈曲張的預(yù)防措施如下。4.1 無食管靜脈曲張一項多中心、隨機、安慰劑對照試驗納入了213例無食管靜脈曲張的門靜脈高壓患者，隨機給予噻嗎洛爾（108例）或安慰劑治療（105例），平均隨訪549個月，隨訪結(jié)束時終點事件率（靜脈曲張

16、的出現(xiàn)或出血）兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，同時兩組發(fā)生腹水、肝性腦病、需要肝移植、病死率的差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義，治療組不良事件發(fā)生率高于安慰劑組，顯示非選擇性受體阻滯劑用于無食管靜脈曲張者并無益處。4.2 輕度食管靜脈曲張非選擇性受體阻滯劑是否應(yīng)用于較小食管靜脈曲張者具有爭議。一項包含6項隨機對照臨床試驗、916例患者的META分析研究了非選擇性受體阻滯劑在無或輕度靜脈曲張患者中的預(yù)防效果，結(jié)果顯示非選擇性受體阻滯劑組和安慰劑組在進展至較大靜脈曲張率、首次出血率、病死率方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，而非選擇性受體阻滯劑組的不良事件發(fā)生率高于安慰劑組。因此，僅在出血風(fēng)險較大的輕度食管靜脈曲張患者中推薦使用非

17、選擇性受體阻滯劑。4.3 中、重度食管靜脈曲張4.3.1 藥物預(yù)防一項包括9項臨床試驗、966例患者的META分析評估了非選擇性受體阻滯劑和非活性藥物預(yù)防首次出血的效果，結(jié)果顯示非選擇性受體阻滯劑組首次出血風(fēng)險明顯降低，尤其是在較大食管靜脈曲張、HVPG12mmHg的患者中。非選擇性受體阻滯劑與內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎術(shù)（EVL）相比，預(yù)防效果相當。非選擇性受體阻滯劑通過降低心輸出量、收縮內(nèi)臟血管發(fā)揮降低門靜脈壓力作用的同時，減少了細菌易位、腹水、自發(fā)性細菌性腹膜炎的發(fā)生。卡維地洛為同時具有阻斷1受體作用的非選擇性受體阻滯劑，可降低肝血管張力和阻力。一些研究證實，卡維地洛降低HVPG的幅度可達20%

18、，甚至顯著高于普萘洛爾?？ňS地洛有望成為新的預(yù)防藥物，但其有效性和長期應(yīng)用安全性尚有待進一步研究證實。辛伐他汀可增加肝臟中一氧化氮的含量，從而降低肝硬化患者HVPG且不影響全身血流動力學(xué)穩(wěn)定。辛伐他汀降低HVPG的效果可與非選擇性受體阻滯劑疊加，但其長期應(yīng)用的有效性和安全性尚需更大樣本的研究。一項包含了10個隨機對照臨床試驗的META分析顯示，單用硝酸酯與單用非選擇性受體阻滯劑、硝酸酯聯(lián)合非選擇性受體阻滯劑、安慰劑相比，生存率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。在某些臨床試驗中，單用硝酸酯的出血風(fēng)險甚至高于安慰劑，且其不良反應(yīng)較多，因此不推薦單獨使用硝酸酯或聯(lián)合使用非選擇性受體阻滯劑。肝硬化患者血管緊張素水平

19、增加，可引起門靜脈壓力升高，但將血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）應(yīng)用于門靜脈高壓患者未能取得較好療效。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和ARB類藥物作用相似，但ACEI/ARB類藥物的主要副作用為低血壓和腎衰竭，因而目前不推薦ACEI/ARB類藥物用于門靜脈高壓治療。螺內(nèi)酯通過減少血容量和內(nèi)臟血流也可降低門靜脈壓力，納多洛爾聯(lián)合螺內(nèi)酯的不良事件發(fā)生率卻明顯升高，因此不推薦在非選擇性受體基礎(chǔ)上加用螺內(nèi)酯。4.3.2 內(nèi)鏡預(yù)防EVL用于預(yù)防食管靜脈曲張首次出血具有較好的療效。一項近期的META分析納入了19項隨機臨床試驗、1504例患者，對比了EVL和非選擇性受體阻滯劑的一級預(yù)防效果，結(jié)果顯示

20、兩者在消化道出血率、病死率、出血相關(guān)病死率等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。一些早期的研究顯示，內(nèi)鏡下注射硬化劑治療用于食管靜脈曲張一級預(yù)防有效，但隨后的一些更大的臨床研究得到了相反結(jié)果，另一項預(yù)防性硬化治療的前瞻性、隨機臨床試驗則因硬化治療組的病死率顯著高于“假治療組”而被提前終止。4.3.3 內(nèi)鏡聯(lián)合藥物預(yù)防藥物聯(lián)合EVL治療療效不優(yōu)于單用藥物或EVL，且增加不良事件發(fā)生率。一項近期的META分析納入了12項隨機臨床試驗、1571例患者，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組在降低首次食管靜脈曲張出血率上并無優(yōu)勢，同時不良事件發(fā)生率顯著增加。4.3.4 門體分、斷流術(shù)預(yù)防門體分、斷流手術(shù)均通過降低門靜脈壓力減少首次出

21、血風(fēng)險，但其肝性腦病發(fā)生率明顯升高，病死率反而增加。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）和分流手術(shù)原理相似，因此均不適用于作為預(yù)防首次出血的措施。4.4 胃靜脈曲張的預(yù)防關(guān)于胃靜脈曲張出血的一級預(yù)防研究相對較少，GOV1LE，g型為食管靜脈曲張的延伸，目前一級預(yù)防措施同食管靜脈曲張。組織黏合劑注射的主要不良事件為血栓、感染等，其應(yīng)用于胃靜脈曲張患者的安全性和有效性尚需進一步研究，對這部分患者目前仍主張應(yīng)用非選擇性受體阻滯劑。推薦意見5：不推薦無食管靜脈曲張者使用非選擇性受體阻滯劑用于一級預(yù)防（B，1）。推薦意見6：輕度食管靜脈曲張若ChilDPughB、C級或RC陽性，推薦使用非選擇性受體阻滯劑

22、預(yù)防首次靜脈曲張出血（B，1）。出血風(fēng)險不大時，不推薦使用非選擇性受體阻滯劑（B，2）。對于輕度食管靜脈曲張未使用非選擇性受體阻滯劑者，應(yīng)定期復(fù)查胃鏡（B，1）。推薦意見7：中、重度食管靜脈曲張、出血風(fēng)險較大者（ChilDPughB、C級或RC陽性），推薦使用非選擇性受體阻滯劑或EVL預(yù)防首次靜脈曲張出血（A，1）。出血風(fēng)險不大者，首選非選擇性受體阻滯劑，對非選擇性受體阻滯劑有禁忌證、不耐受或依從性差者可選EVL（B，2）。推薦意見8：普萘洛爾起始劑量為10mg，2次/D，可漸增至最大耐受劑量；卡維地洛起始劑量為6.25mg，1次/D，如耐受可于1周后增至12.5mg，1次/D；納多洛爾起始劑

23、量20mg，1次/D，漸增至最大耐受劑量，應(yīng)長期使用。應(yīng)答達標的標準：HVPG12mmHg或較基線水平下降10%。應(yīng)用普萘洛爾或納多洛爾的患者，若不能檢測HVPG應(yīng)答，則應(yīng)使靜息心率下降到基礎(chǔ)心率的75%或靜息心率達5060次/miN（A，1）。推薦意見9：不推薦單獨應(yīng)用硝酸酯類藥物或與非選擇性受體阻滯劑聯(lián)用進行一級預(yù)防（A，2）。不推薦血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素II受體拮抗劑（ACEI/ARB）類藥物進行一級預(yù)防（B，2）。不推薦螺內(nèi)酯用于一級預(yù)防（C，2）。推薦意見10：不推薦內(nèi)鏡下硬化劑治療用于一級預(yù)防（B，1）。不推薦各種外科手術(shù)和TIPS用于一級預(yù)防（A，2）。不推薦EVL聯(lián)

24、合非選擇性受體阻滯劑同時用于一級預(yù)防（C，2）。推薦意見11：推薦非選擇性受體阻滯劑用于胃靜脈曲張出血的一級預(yù)防（B，2）。推薦意見12：根據(jù)LDRF分型進行治療時機選擇：RF0，D0.3：（一級預(yù)防）不治療，每年一次內(nèi)鏡檢查；D1.0：擇期EVL或每半年一次內(nèi)鏡檢查（B，1）；D1.5：食管靜脈曲張擇期內(nèi)鏡下硬化劑治療（EIS）賁門部組織膠注射，或每3個月到半年一次內(nèi)鏡檢查；食管以外曲張靜脈組織膠注射，或每3個月到半年一次內(nèi)鏡檢查（C，2）。RFl：3個月內(nèi)進行治療。5 急性GOV出血的治療5.1 藥物治療5.1.1 一般處理肝硬化急性GOV大量出血者，早期治療主要針對糾正低血容量休克、防止

25、胃腸道出血相關(guān)并發(fā)癥（感染、電解質(zhì)酸堿平衡紊亂、肝性腦病等）、有效控制出血、監(jiān)護生命體征和尿量，有條件者入住ICU。少量出血、生命體征穩(wěn)定的患者可在普通病房密切觀察。內(nèi)科處理流程見圖1。 5.1.2 血容量的恢復(fù)保持有效（至少兩條）的靜脈通路，以便快速補液輸血，根據(jù)出血程度確定擴血容量和液體性質(zhì)，輸血以維持血液動力學(xué)穩(wěn)定并使血紅蛋白維持在6g/Dl以上，同時應(yīng)遵守輸血管理規(guī)范，推廣互助輸血，以緩解血源緊缺的問題。需要強調(diào)的是，對肝硬化患者恢復(fù)血容量要適當，過度輸血或輸液可能導(dǎo)致繼續(xù)或重新出血，避免僅用鹽溶液補足液體，從而加重或加速腹水或其他血管外部位液體的蓄積。必要時應(yīng)及時補充血漿和

26、血小板等。有效血容量恢復(fù)的指征：（1）收縮壓90120mmHg；（2）脈搏100次/miN；（3）尿量17ml/h；（4）臨床表現(xiàn)為神志清楚/好轉(zhuǎn)，無明顯的脫水貌。5.1.3 早期降低門靜脈壓力藥物的應(yīng)用目前臨床急診常用降門靜脈壓力藥物包括血管加壓素及其類似物（特利加壓素）、十四肽生長抑素及其類似物（奧曲肽）。藥物治療是各級醫(yī)院、各級臨床醫(yī)師均容易獲得的可快速掌握的技能。因此，在懷疑食管靜脈曲張破裂出血時，藥物治療應(yīng)作為首選的一線方案。盡管部分患者應(yīng)用受體阻滯劑也可有效降低門靜脈壓力，但它也可降低血壓和增加心率，因此在急性出血期不建議使用。5.1.3.1 血管加壓素及其類似物血管加壓素是治療急

27、性靜脈曲張出血最常用的內(nèi)臟血管收縮劑。人工合成的血管加壓素為9肽，半衰期為1020miN；其活性形式有精氨酸血管加壓素及賴氨酸血管加壓素2種。血管加壓素通過激活血管平滑肌V1受體，增加腸系膜血管及周圍血管的阻力，平均動脈壓增加，心輸出量減少，從而導(dǎo)致門靜脈血流減少，門靜脈壓力下降；對竇性及竇后血管阻力無影響。血管加壓素的多種副作用與它強有力的收縮血管作用有關(guān)，包括心臟和外周血管缺血表現(xiàn)，如心律失常、心絞痛、心肌梗死、高血壓、腸缺血。也可能因為血管加壓素激活腎小管V2受體，出現(xiàn)水鈉潴留或低鈉血癥。聯(lián)合硝酸甘油（硝酸甘油40g/miN，可增加到400g/miN，調(diào)整以維持收縮壓90mmHg）可以減

28、少血管加壓素的不良反應(yīng)。血管加壓素一次注射劑量為1020U，10miN后持續(xù)靜脈滴注0.4U/miN，最大速度為0.9U/miN，隨劑量的增加全身不良反應(yīng)增加；如果出血停止，劑量逐漸減少，應(yīng)每612h減0.1U/miN，療程一般為35D。但近來發(fā)現(xiàn)，血管加壓素突然中斷，門靜脈壓力并不增加。因此，在停藥前逐漸減量似乎不必要。多數(shù)學(xué)者報道其首次控制出血率為50%60%，停藥2448h再出血率高達45%，約1/3患者出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。目前國內(nèi)一些基層醫(yī)院仍沒有特利加壓素、十四肽生長抑素及奧曲肽等藥物，臨床仍在應(yīng)用垂體后葉素，其用法、療效與血管加壓素相似，價格低廉。但是，垂體后葉素的療效有限，副作用

29、多，近年來臨床應(yīng)用有減少的趨勢。三甘氨酰賴氨酸血管加壓素（特利加壓素）是一種人工合成的血管加壓素緩釋劑，其原形對平滑肌無影響，進入人體后其末端甘氨酰基脫落后才轉(zhuǎn)化為具有活性的9肽血管加壓素，半衰期長，由于其緩慢釋放機制，故不需要持續(xù)靜脈給藥。該藥不引起血液系統(tǒng)改變，因直接作用腸系膜血管V1受體，具有活性的血管加壓素濃度低，故其不良反應(yīng)少而輕。近年來還發(fā)現(xiàn)，特利加壓素可降低奇靜脈及側(cè)枝循環(huán)的血流量，有效控制急性靜脈曲張出血，并可降低出血相關(guān)的病死率。用法：特利加壓素1mg每4h1次，靜脈注射或持續(xù)點滴，首劑可加倍。維持治療特利加壓素1mg每12h1次。療程35D，多數(shù)報道80%85%患者出血可成

30、功控制。臨床經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)，對于特利加壓素控制出血失敗者，可聯(lián)合應(yīng)用生長抑素及其類似物。5.1.3.2生長抑素及其類似物十四肽生長抑素半衰期35miN，人工合成八肽生長抑素奧曲肽及伐普肽，其半衰期為7090miN。生長抑素及其類似物影響門靜脈高壓癥血液動力學(xué)機制尚不完全清楚，有學(xué)者認為是由于選擇性作用于內(nèi)臟血管平滑肌，導(dǎo)致腹腔局部動脈收縮，門靜脈血流量減少從而降低門靜脈壓力。有的研究發(fā)現(xiàn)，生長抑素及其類似物能降低HVPG及肝臟血流量，隨著劑量的增加，其降壓作用并不增加，全身動脈壓及血管阻力無變化；有些學(xué)者發(fā)現(xiàn)該藥對側(cè)支循環(huán)的影響比降低門靜脈壓力作用更大，表明生長抑素治療食管靜脈曲張出血可能是由于減少

31、了側(cè)支循環(huán)血流量，而不是降低門靜脈壓力。近年來認為，生長抑素及其類似物抑制了胃腸道血管擴張因子的作用，如胰高血糖素、血管活性腸肽、降鈣素基因相關(guān)肽、P物質(zhì)等，從而出現(xiàn)局部縮血管效應(yīng)，導(dǎo)致門靜脈血流量減少從而降低門靜脈壓力。用法：十四肽生長抑素250500g/h，奧曲肽2550g/h，持續(xù)靜脈點滴，一般使用35D。伐普肽最初50g靜脈推注，然后50g/h輸注，國內(nèi)尚無伐普肽的應(yīng)用經(jīng)驗。其控制首次出血率為80%90%，副作用少。國內(nèi)多中心研究發(fā)現(xiàn)，比較奧曲肽25、50g/h，72h內(nèi)控制靜脈曲張出血率分別為71.8%、91.7%。國產(chǎn)十四肽生長抑素及奧曲肽與進口藥物具有相似的臨床效果，但缺乏多中心

32、隨機對照臨床研究。韓國SEO等報道了一項前瞻性、多中心、隨機對照的非劣效性試驗，比較特利加壓素、生長抑素、奧曲肽早期治療急性食管靜脈曲張破裂出血患者的療效和安全性。肝硬化上消化道大出血的患者早期被隨機分配接受特利加壓素，生長抑素或奧曲肽，24h內(nèi)進行內(nèi)鏡檢查，5D內(nèi)未接受挽救治療作為出血控制成功的評價指標。特利加壓素組261例，生長抑素組259例，奧曲肽組260例。在早期內(nèi)鏡檢查時，3組患者活動性出血率分別為43.7%、44.4%和43.5%，出血控制成功率分別為86.2%、83.4%、83.8%，沒有挽救治療率分別為89.7%、87.6%、88.1%，再出血率分別為3.4%、4.8%、4.4

33、%，3組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此認為，生長抑素及其類似物、特利加壓素在控制其急性靜脈曲張出血的療效相似。最近國內(nèi)ANg等進行了一項包括5個臨床研究的薈萃分析，比較血管加壓素、特利加壓素和生長抑素奧曲肽初始控制食管靜脈曲張出血成功率、5D后再出血發(fā)生率，結(jié)果表明血管加壓素、特利加壓素或生長抑素/奧曲肽治療患者，不論是控制出血成功率，還是5D后再出血率各組間均無明顯差異。對于生長抑素及其類似物控制出血失敗者，可換用或聯(lián)合應(yīng)用特利加壓素。5.1.4抗生素的應(yīng)用活動性出血時常存在胃黏膜和食管黏膜炎癥水腫，因此20%左右肝硬化急性靜脈曲張出血患者48h內(nèi)發(fā)生細菌感染。ChilDPughC級合并糖尿病及肝

34、癌患者特別容易受到感染。早期再出血及病死率與未能控制的細菌感染有關(guān)。盡管靜脈曲張破裂出血死亡與感染的關(guān)系值得商榷，但研究表明，內(nèi)鏡檢查前8h，預(yù)防性應(yīng)用抗生素可減少菌血癥和自發(fā)性細菌性腹膜炎的發(fā)生。腸來源的需氧革蘭陰性桿菌是最常見的病原菌，但最近革蘭陽性和喹諾酮耐藥微生物越來越多，其臨床意義尚不清楚。國外多個指南建議，短期（7D）應(yīng)用氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星或諾氟沙星）。由于醫(yī)院內(nèi)喹諾酮耐藥菌的增加，短期靜脈應(yīng)用頭孢三代類抗生素已被證明是有益的，特別是在高感染風(fēng)險晚期肝硬化、糖尿病及肝癌患者。因此，對肝硬化急性靜脈曲張破裂出血的患者應(yīng)短期使用抗生素，首選頭孢三代類抗生素，若過敏，則選擇喹諾酮類抗生

35、素，如左旋氧氟沙星、莫西沙星等，一般療程57D。5.1.5 質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用當胃液PH5，可以提高止血成功率。質(zhì)子泵抑制劑（PPI）臨床應(yīng)用種類較多，包括奧美拉唑、埃索美拉唑、潘托拉唑等。一般情況下，PPI4080mg/D，靜脈滴注，對于難控制的靜脈曲張出血患者，PPI8mg/h持續(xù)靜脈點滴。SREEDhARAN等系統(tǒng)評價了6項來自隨機對照試驗的2223例靜脈曲張出血患者，在內(nèi)鏡治療前應(yīng)用PPI與不使用的患者，其病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但早期應(yīng)用PPI可減少內(nèi)鏡治療需求。一項隨機對照臨床試驗證明，PPI可減少EVL術(shù)后食管潰瘍的大小，減少再出血發(fā)生，但該研究病例數(shù)較少。迄今，沒有證據(jù)表明PP

36、I治療肝硬化靜脈曲張出血可以影響患者的臨床結(jié)局，即死亡或再出血。如果PPI不可及，臨床上也可使用H2受體阻滯劑，如法莫替丁80mg/D，靜脈滴注，57D。目前沒有足夠的臨床證據(jù)表明，局部使用凝血酶、冰鹽水（8mg去甲腎上腺素/100ml鹽水）、云南白藥及靜脈應(yīng)用血凝酶、凝血酶原復(fù)合物、維生素K1等在肝硬化EVB的治療中有確切療效，應(yīng)避免濫用這類止血藥。5.2 內(nèi)鏡治療內(nèi)鏡治療的目的是控制肝硬化急性食管靜脈曲張出血及盡可能使靜脈曲張消失或減輕，以防止其再出血。內(nèi)鏡治療包括內(nèi)鏡下EVL、EIS及鉗夾法或組織黏合劑注射治療胃靜脈曲張（見特殊靜脈曲張部分）。5.2.1 EVL治療（1）適應(yīng)證急性食管靜

37、脈曲張出血；外科手術(shù)等其他方法治療后食管靜脈曲張再發(fā)急性出血；既往有食管靜脈曲張破裂出血史。LDRF分型D1.0D2.0曲張靜脈適用。當曲張靜脈直徑2.0cm，內(nèi)鏡套扎治療后近期再發(fā)大出血風(fēng)險增加。（2）常用六環(huán)或七環(huán)套扎器，首次套扎間隔24周可行第2次套扎或硬化劑注射治療，直至靜脈曲張消失或基本消失。并發(fā)癥：食管狹窄、大出血、發(fā)熱等。5.2.2 EIS治療（1）適應(yīng)證同EVL治療。對于不適合EVL治療的食管靜脈曲張者，可考慮應(yīng)用EIS。（2）療程：第1次EIS后，間隔12周行第2、3次EIS，直至靜脈曲張消失或基本消失。硬化劑：常用聚桂醇、5%魚肝油酸鈉。注射方法：曲張靜脈內(nèi)注射為主；每次注

38、射14點；初次注射每條血管（點）以10ml左右為宜，一次總量一般不超過40ml，依照靜脈曲張的程度減少或增加劑量。并發(fā)癥：食管狹窄、穿孔、出血、縱隔炎、溶血反應(yīng)（5%魚肝油酸鈉）、異位栓塞等。5.2.3 藥物輔助內(nèi)鏡治療可以顯著提高內(nèi)鏡治療安全性和療效，減少近期再出血。韓國學(xué)者ChO等隨機雙盲比較了特利加壓素（N43，開始2mg靜脈注射，然后1mg靜脈滴注，每4h一次，連續(xù)3D）和奧曲肽（N45，25g/h，靜脈點滴，連續(xù)5D）聯(lián)合內(nèi)鏡下EVL早期再出血療效。最初止血率分別為98%（42/43）、96%（43/45）。5D和42D再出血率分別為12%（5/43）、28%（12/43）、9%（4

39、/45）和24%（11/45）。特利加壓素和奧曲肽組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。認為比較特利加壓素和奧曲肽聯(lián)合EVL顯示同樣的安全性和有效性。與國內(nèi)多數(shù)學(xué)者的研究一致。ABiD等頭對頭比較了特利加壓素和奧曲肽輔助內(nèi)鏡治療靜脈曲張出血的效果。兩組病死率（5.5%VS4.3%）、控制食管靜脈曲張破裂出血率（92.6%VS95.6%）差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者平均輸血量無差異，未見心臟系統(tǒng)不良反應(yīng)。A組患者的平均住院時間短。因此認為，特利加壓素的療效不劣于奧曲肽輔助內(nèi)鏡治療食管靜脈曲張破裂出血，國內(nèi)臨床醫(yī)生也有較多經(jīng)驗。5.2.4 自膨式覆膜食管金屬支架（SEMS）經(jīng)過藥物或常規(guī)內(nèi)鏡套扎或硬化劑治療后，仍

40、有15%20%患者反復(fù)出血或活動性出血不能有效控制（稱為難治性靜脈曲張出血），而其他挽救治療措施（如TIPS、外科手術(shù)）不可及或沒有時機，患者生命受到嚴重威脅時，內(nèi)鏡下覆膜食管支架挽救治療具有一定的效果。SEMS可作為不適合急診TIPS或手術(shù)患者，且威脅患者生命時有效的挽救治療方法，但國內(nèi)迄今尚無臨床應(yīng)用的經(jīng)驗。5.2.5 內(nèi)鏡治療禁忌證（1）有上消化道內(nèi)鏡檢查禁忌；（2）未糾正的失血性休克；（3）未控制的肝性腦病，患者不配合；（4）患方未簽署知情同意書；（5）伴有嚴重肝、腎功能障礙、大量腹水患者。近年來，隨著內(nèi)鏡治療技術(shù)和危重癥監(jiān)護醫(yī)學(xué)的進步，在ICU及麻醉科的支持下，對難控制的失血性休克或

41、肝性腦病患者，在征得家屬充分理解和知情的基礎(chǔ)上，在全麻插管下，仍可采取內(nèi)鏡治療。因此，肝硬化急性食管靜脈曲張出血搶救時，應(yīng)根據(jù)醫(yī)師經(jīng)驗及醫(yī)院的醫(yī)療技術(shù)條件確定內(nèi)鏡治療的時機和方法。5.2.6 跟蹤治療、長期隨訪經(jīng)首次治療，12周進行內(nèi)鏡復(fù)查，靜脈曲張尚未達到根除或潰瘍完全愈合的患者，根據(jù)曲張靜脈情況可行第2、3次內(nèi)鏡治療，直至靜脈曲張消失或基本消失。靜脈曲張消失或基本消失后，一般每隔612個月復(fù)查一次。經(jīng)過內(nèi)鏡治療的患者，應(yīng)終生內(nèi)鏡隨訪、跟蹤治療。5.3 三腔二囊管壓迫止血藥物控制出血無效及無急診內(nèi)鏡或無TIPS治療條件的情況下，使用三腔二囊管壓迫可使80%90%出血的病例得到控制，但再出血率

42、高達50%以上，并且患者痛苦大，并發(fā)癥多，如吸入性肺炎、氣管阻塞等。一般在藥物或內(nèi)鏡治療失敗24h內(nèi)實施三腔二囊管壓迫止血，作為挽救生命的措施，三腔二囊管壓迫止血無絕對禁忌證。患者深度昏迷、不能配合操作或患方拒絕簽署知情同意書，不能進行三腔二囊管壓迫止血。5.4 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）臨床應(yīng)用近30年歷史。TIPS是經(jīng)頸靜脈穿刺，在肝靜脈和肝內(nèi)門靜脈分支之間，創(chuàng)建一個減壓通道降低門靜脈高壓的方法，達到與外科分流相同的效果。TIPS優(yōu)點是微創(chuàng)手術(shù)，但也可發(fā)生分流道再狹窄或閉塞和肝功能受損及肝性腦病。近年來聚四氟乙烯內(nèi)膜支架應(yīng)用于臨床，明顯降低了TIPS術(shù)后再狹窄及血栓形成的嚴重并發(fā)癥

43、，臨床應(yīng)用有增加的趨勢。TIPS除了作為藥物和（或）內(nèi)鏡治療失敗患者的搶救治療外，對于存在高風(fēng)險治療失敗的患者，如ChilDPughC（14分）或B級合并活動性出血的患者，在藥物和內(nèi)鏡治療控制出血后即應(yīng)盡早行TIPS治療，提出了實施早期TIPS的概念（72h內(nèi)，最好24h內(nèi)）。一項包括4個隨機對照臨床試驗的薈萃分析報道，TIPS后靜脈曲張再出血率、支架或吻合口狹窄（OR20.01，95%CI：6.6759.99）、肝性腦?。∣R2.50，95%CI：1.633.84）發(fā)生率均高于外科分流手術(shù)，而2、5年生存率顯著低于外科分流手術(shù)，因此建議外科分流手術(shù)而不是TIPS。ORlOFF報告了包括2個隨

44、機臨床試驗的急診外科分流手術(shù)治療GOV出血患者（ChilDPughA/B級）53年的經(jīng)驗，發(fā)現(xiàn)分流術(shù)后持久控制出血，無吻合口狹窄，長期生存率及花費均較內(nèi)鏡治療或TIPS好。TIPS微創(chuàng)手術(shù)需有豐富經(jīng)驗的介入醫(yī)師操作與設(shè)備、器材和外科等后備支持，在急診或基層醫(yī)院該治療方法常常不可及。術(shù)前需完善各種實驗室檢查、肝臟增強CT/MRI、門靜脈系統(tǒng)血管重建等，了解肝臟的大小、形態(tài)、肝靜脈與門靜脈的關(guān)系、門靜脈分叉的位置、分叉是否在肝外、腹水情況、脾臟是否切除等。判斷手術(shù)成功的可能性和存在的風(fēng)險。一旦藥物或內(nèi)鏡治療失敗，TIPS應(yīng)在早期（72h內(nèi)）實施，做好術(shù)前討論和手術(shù)操作方案。（1）適應(yīng)證：存在高風(fēng)險

45、治療失敗的患者，如ChilDPughC（14分）或B級合并活動性出血的患者；食管靜脈曲張大出血常規(guī)藥物及內(nèi)鏡下治療效果不佳；終末期肝病等待肝移植術(shù)期間靜脈曲張出血等。（2）禁忌證：救治急性GOV破裂大出血時TIPS無絕對禁忌證。但在下列情況下應(yīng)持謹慎態(tài)度，在征得患方充分理解和知情的基礎(chǔ)上方可實施。重要臟器（心、肺、腎等）功能嚴重障礙者；難以糾正的凝血功能異常；未能控制的全身炎癥反應(yīng)綜合征，尤其存在膽系感染者；肺動脈高壓存在右心功能衰竭者；反復(fù)發(fā)作的肝性腦?。欢嗄腋位蚨喟l(fā)性肝囊腫（容易導(dǎo)致囊腔內(nèi)出血）；肝癌合并重度靜脈曲張;門靜脈海綿樣變性。由于內(nèi)鏡治療技術(shù)的普及、TIPS的早期臨床應(yīng)用，其他放

46、射介入治療方法，如經(jīng)皮經(jīng)肝胃冠狀靜脈栓塞術(shù)，創(chuàng)傷大，臨床已很少開展。5.5 外科手術(shù)藥物或內(nèi)鏡治療不能控制的出血或出血一度停止后5D內(nèi)再次出血，ChilDPughA/B級者行急診手術(shù)有可能挽救生命；對ChilDPughC級者肝移植是理想的選擇。因此，外科急診手術(shù)僅作為藥物和內(nèi)鏡治療失敗的挽救治療措施之一，而沒有證據(jù)支持外科手術(shù)作為TIPS治療失敗的挽救治療。目前國內(nèi)外尚無高質(zhì)量臨床試驗評價內(nèi)鏡治療、TIPS與外科手術(shù)的效果及安全性。因此，肝硬化急性食管靜脈曲張出血搶救時，應(yīng)根據(jù)醫(yī)師經(jīng)驗及醫(yī)院的綜合醫(yī)療技術(shù)條件確定外科手術(shù)治療的時機和方法。推薦意見13：急性GOV出血，生長抑素及其類似物、特利加

47、壓素均推薦作為一線治療方法，療程35D（A，1）。推薦意見14：抗生素可降低GOV再出血率及出血相關(guān)病死率，作為肝硬化急性GOV出血的輔助治療（A，1）。推薦意見15：PPI可提高止血成功率、減少內(nèi)鏡治療后潰瘍及近期再出血率，作為合并胃黏膜病變或內(nèi)鏡治療后的輔助治療（B，1）。推薦意見16：生長抑素及其類似物、特利加壓素輔助內(nèi)鏡治療，可提高內(nèi)鏡治療的安全性和效果，降低內(nèi)鏡治療后近期再出血率，一般應(yīng)用不超過72h（A，1）。推薦意見17：藥物治療失敗者，根據(jù)醫(yī)院現(xiàn)有的技術(shù)條件和醫(yī)生經(jīng)驗，早期實施內(nèi)鏡或TIPS治療（B，1）。對于ChilD評分B級或14分的C級患者，在行最初的內(nèi)鏡或藥物止血后72

48、h（最好24h內(nèi)）可考慮行TIPS治療（C，2）。推薦意見18：三腔二囊管壓迫止血可作為藥物或內(nèi)鏡治療失敗或無條件進行內(nèi)鏡/TIPS治療的挽救治療方法（B，1）（三腔二囊管壓迫應(yīng)在藥物或內(nèi)鏡治療失敗后即使用，在血液動力學(xué)穩(wěn)定后行TIPS或再次內(nèi)鏡下治療）。推薦意見19：麻醉插管及ICU可提高急診內(nèi)鏡治療GOV出血的效果和安全性（B，2）。推薦意見20：ChilDPughA/B級患者，藥物或內(nèi)鏡治療失敗者，早期外科手術(shù)仍是控制急性GOV出血的有效方法（A，1）。6 食管靜脈曲張出血的二級預(yù)防急性食管靜脈曲張出血停止后的患者再次出血和死亡的風(fēng)險很大。對于未進行二級預(yù)防治療的患者，12年內(nèi)再出血率高

49、達60%，病死率達33%。因此，二級預(yù)防非常重要。二級預(yù)防措施包括藥物治療、內(nèi)鏡治療、外科或放射介入治療。6.1 二級預(yù)防的目的根除食管靜脈曲張，減少再出血率及病死率。6.2 二級預(yù)防的時機既往有食管靜脈曲張出血史或急性GOV出血5D后開始二級預(yù)防治療，更早開始二級預(yù)防患者是否獲益尚不清楚。二級預(yù)防治療前，應(yīng)常規(guī)行增強CT/磁共振成像（MRI）檢查及門靜脈系統(tǒng)血管重建，了解肝動脈血供及門靜脈系統(tǒng)側(cè)枝循環(huán)情況。常規(guī)B超檢查明確門靜脈系統(tǒng)有無血栓。6.3 食管靜脈曲張再出血的危險因素目前臨床證據(jù)顯示，肝硬化ChilDPughC級、門靜脈血栓或癌栓、重度靜脈曲張（直徑20mm）或伴RC、血皰征是GO

50、V再出血的高危因素。HVPG18mmHg，可能是GOV再出血最可靠的預(yù)測指標，需要臨床進一步驗證。6.4 藥物治療6.4.1 非選擇性受體阻滯劑常用藥物為普萘洛爾，見一級預(yù)防。卡維地洛是一種新的受體阻滯劑，可通過阻斷受體而擴張血管。它可降低肝內(nèi)血管阻力，較傳統(tǒng)非選擇性受體阻滯劑更能降低HVPG。值得注意的是，近年來研究發(fā)現(xiàn)，非選擇性受體阻滯劑可增加ChilDPughC級患者的病死率。因此，該類藥物適用于ChilDPughA/B級肝硬化并發(fā)GOV出血患者。卡維地絡(luò)國內(nèi)應(yīng)用經(jīng)驗較少，長期效果及安全性仍需要進一步研究。6.4.2 血管擴張劑血管擴張劑是一類通過抑制肝竇肌纖維母細胞主動收縮，從而降低肝

51、內(nèi)血管阻力或擴張門靜脈側(cè)支循環(huán)，降低門靜脈壓力的藥物。這類藥物有：硝酸鹽、2受體阻滯劑、鈣離子阻滯藥、5HT受體阻滯劑等。目前臨床應(yīng)用的證據(jù)和經(jīng)驗很少。近年來發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者急性腎損傷與內(nèi)臟血管擴張有關(guān)。因此推測這些擴血管藥物可能對肝硬化腎損傷有不利影響。受體阻滯劑聯(lián)合5單硝酸異山梨酯與EBL均可預(yù)防食管靜脈曲張破裂再出血。6.4.3 藥物的聯(lián)合應(yīng)用部分肝硬化門靜脈高壓患者因各種原因?qū)λ幬餆o反應(yīng)或不宜使用，故需選擇聯(lián)合用藥。（1）非選擇性受體阻滯劑（普萘洛爾）與硝酸酯類合用：研究發(fā)現(xiàn)靜脈滴注普萘洛爾和硝酸甘油的門靜脈高壓大鼠，其門靜脈壓力下降幅度較兩藥單用時明顯。肝硬化患者合用普萘洛爾和硝酸異

52、山梨酯（47±13）D后，降低門靜脈壓力的作用比單用普萘洛爾時更顯著。這兩種藥物能產(chǎn)生協(xié)同作用的機制可能有：硝酸酯類擴張靜脈血管，降低門靜脈及側(cè)支循環(huán)的阻力，抵消了普萘洛爾使之增加的不利作用；硝酸酯降低動脈血壓，通過壓力受體介導(dǎo)的內(nèi)臟血管收縮，進一步減少門靜脈血流量。（2）普萘洛爾與螺內(nèi)酯合用：對普萘洛爾無反應(yīng)的患者加用螺內(nèi)酯（安體舒通）能降低食管曲張靜脈壓。近年來研究發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯可降低門靜脈壓力，與減輕肝纖維化、肝內(nèi)阻力和抑制肝星狀細胞活化有關(guān)。值得注意的是，這些擴血管藥物可能對肝硬化患者急性腎損傷存在不利影響?？傊?，理想的降低門靜脈壓力的藥物應(yīng)具備選擇性作用于內(nèi)臟血管床、維持肝臟

53、有效血液灌注及改善肝功能3個條件，但目前所有藥物均不具備這3個條件。因此，尋找新的降門靜脈壓力藥物及評價藥物的確切療效有待于基礎(chǔ)和臨床進一步研究。6.5 內(nèi)鏡治療二級預(yù)防采用內(nèi)鏡治療的目的是根除或基本使靜脈曲張消失，減少再出血率及相關(guān)病死率。內(nèi)鏡治療方法主要包括EIS、EVL，詳見急性靜脈曲張出血部分。至于何時選擇內(nèi)鏡下硬化劑或套扎或二者聯(lián)合治療，要根據(jù)醫(yī)院條件和醫(yī)生經(jīng)驗，更多的高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)仍需要研究?？蓞⒄罩腥A消化內(nèi)鏡學(xué)會靜脈曲張學(xué)組提出的消化道靜脈曲張及出血的內(nèi)鏡診斷和治療規(guī)范試行方案（2009年）。6.6 非選擇性受體阻滯劑聯(lián)合內(nèi)鏡治療近年來，多項高質(zhì)量臨床研究證明，非選擇性受體阻

54、滯劑聯(lián)合內(nèi)鏡治療是二級預(yù)防食管靜脈曲張出血首選的標準方案。EVL本身就足以防止肝硬化靜脈曲張出血，聯(lián)合普萘洛爾或硝酸異山梨酯后靜脈曲張再出血發(fā)生率沒有顯著降低，相反會增加不良反應(yīng)。6.7 外科手術(shù)適應(yīng)證：反復(fù)靜脈曲張再出血、內(nèi)鏡或藥物治療無效；ChilDPughA級或B級；特別是年齡60歲者。目前仍缺乏高質(zhì)量臨床研究比較外科手術(shù)、內(nèi)鏡下或藥物治療的成本效果。外科分流手術(shù)可以顯著降低GOV再出血風(fēng)險，但術(shù)后發(fā)生肝性腦病的風(fēng)險明顯增加。以門靜脈壓力指導(dǎo)的外科斷流手術(shù)也可顯著減少術(shù)后曲張靜脈再出血的風(fēng)險，但術(shù)后門靜脈血栓形成發(fā)生率高。因此，要根據(jù)醫(yī)院條件和醫(yī)生經(jīng)驗，選擇合適的外科手術(shù)方式作為二級預(yù)防

55、方案。肝移植是終末期肝病最有效的治療方法，但是由于供體緊缺，肝移植技術(shù)的準入，限制了其臨床應(yīng)用。6.8 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）作為藥物、內(nèi)鏡治療失敗的選擇方案。對于ChilDPughA、B級的患者，在內(nèi)鏡、藥物治療失敗后優(yōu)先考慮TIPS，在沒有進行TIPS治療條件時再考慮外科分流術(shù)。迄今，尚缺乏高質(zhì)量臨床研究比較TIPS、外科手術(shù)及內(nèi)鏡或藥物治療二級預(yù)防靜脈曲張出血的效果及安全性。TIPS的注意事項如前敘述。推薦意見21：未接受一級預(yù)防的患者，二級預(yù)防可選擇非選擇性受體阻滯劑或內(nèi)鏡單獨治療（A，2）或二者聯(lián)合治療（A，1）。推薦意見22：對于已接受非選擇性受體阻滯劑一級預(yù)防應(yīng)答差或

56、不能耐受者，可改為內(nèi)鏡治療（B，1）。如果內(nèi)鏡或外科手術(shù)治療不可及，可以聯(lián)合應(yīng)用單硝酸異山梨酯（B，2）。推薦意見23：TIPS、外科手術(shù)可作為ChilDPughA/B級患者藥物或內(nèi)鏡治療失敗的挽救治療（B，1），根據(jù)醫(yī)院條件和醫(yī)生經(jīng)驗選擇。TIPS應(yīng)使用聚四氟乙烯覆膜支架（A，1）。推薦意見24：ChilDPughC級者優(yōu)先進入肝移植等待名單，根據(jù)醫(yī)院條件和醫(yī)生經(jīng)驗，選擇合適的二級預(yù)防方法作為肝移植的“橋梁”（B，1）。推薦意見25：肝硬化合并頑固性腹水者，無論一級或二級預(yù)防均禁用非選擇性受體阻滯劑（B，1）。7 特殊類型靜脈曲張的處理7.1孤立胃靜脈曲張（Lg型）盡管胃靜脈曲張破裂出血在肝

57、硬化靜脈曲張出血中的比例并不多，約占15%30%，但具有較高的病死率，約占45%55%。針對胃靜脈曲張出血的防治研究較少，如何選擇適宜的治療方法一直是臨床面臨的難題。7.1.1 各種防治孤立胃靜脈曲張出血方法的詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)略7.1.2 內(nèi)鏡下組織黏合劑治療一、二級預(yù)防均適合孤立胃靜脈曲張出血。（1）適應(yīng)證：胃靜脈曲張；急診可用于所有消化道靜脈曲張出血，在食管靜脈曲張宜小劑量使用。（2）根據(jù)曲張靜脈容積，選擇注射劑量。組織黏合劑為氰基丙烯酸正丁酯或異丁酯。療程：一般注射1次，最好1次將曲張靜脈閉塞，在曲張靜脈栓堵效果不滿意時可重復(fù)治療，13個月復(fù)查胃鏡，可重復(fù)治療直至胃靜脈閉塞。注射方法：曲張靜脈內(nèi)注射，三明治夾心法，根據(jù)黏合劑性質(zhì)，采用聚桂醇、碘化油或高滲葡萄糖。（3）術(shù)后處理：同EIS，給予抗菌藥物治療57D，應(yīng)用抑酸藥，療程一般不超過2周。并發(fā)癥：異位栓塞，偶有門靜脈、腸系膜靜脈、肺靜脈栓塞、近期發(fā)生排膠出血、膿毒血癥。7.2 LEg型胃靜脈曲張即食管曲張靜脈與胃曲張靜脈相