中藥生產(chǎn)過程集成分析與控制技術(shù)

1、以痰熱清注射液為例介紹中藥生產(chǎn)過程集成分析與控制技術(shù)中藥注射液作為我國獨(dú)創(chuàng)的中藥新劑型，具有生物利用度高、療效確切、作用迅速等特點(diǎn)，近年來應(yīng)用越來越廣泛。但是，不斷出現(xiàn)的不良反應(yīng)事件使人們對中藥注射液的安全性產(chǎn)生質(zhì)疑。究其原因，除了用藥方面的因素之外，制備工藝落后和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善等也是主要隱患。河南省新誼醫(yī)藥集團(tuán)在中藥注射液的生產(chǎn)過程中通過采用新工藝、新技術(shù)、新設(shè)備，并完善和提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，從而較好地保證了制劑的療效和安全性。經(jīng)過近幾年的中藥注射液生產(chǎn)實(shí)踐，他們在生產(chǎn)方面總結(jié)出一套可以借鑒的經(jīng)驗(yàn)。 保證藥材品質(zhì) 新誼醫(yī)藥集團(tuán)生產(chǎn)技術(shù)部的有關(guān)負(fù)責(zé)人員介紹說，原料藥材品質(zhì)不穩(wěn)定，勢必造成產(chǎn)品質(zhì)量不可

2、控。因此，中藥注射液的原料藥材必須采自GAP生產(chǎn)基地，企業(yè)對于中藥材的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)尤其是含量測定項(xiàng)應(yīng)高于國家標(biāo)準(zhǔn)，并且企業(yè)應(yīng)采用指紋圖譜等檢測技術(shù)，以最大限度地保證藥材質(zhì)量。 盡量去粗取精 根據(jù)“依證隨方確認(rèn)提取有效成分”的原則，中藥注射液生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對處方中的每味藥進(jìn)行研究分析，如企業(yè)將被譽(yù)為中藥“黑金”的熊膽粉應(yīng)用于痰熱清注射液，開辟了注射液應(yīng)用的新領(lǐng)域。對痰熱清注射液須確認(rèn)熊膽粉中所含的熊總膽酸，熊膽粉成分復(fù)雜，在不具備定性定量控制的條件下，極易產(chǎn)生溶血，因此只能應(yīng)用于利膽消炎的口服劑。痰熱清的研發(fā)，通過制備工藝的創(chuàng)新，使熊去氧膽酸/鵝去氧膽酸的配比取得了合理比值，且巧取鈉鹽具有天然表面活性劑

3、的作用，不但突破了“溶血”難關(guān)，而且使注射劑的澄明度提高。山羊角中所含的總氨基酸，黃芩中所含的總黃酮，金銀花中所含的有機(jī)酸類，連翹中所含的木脂素類成分。這些成分的藥理作用均與產(chǎn)品的功能主治相對應(yīng)。然后，根據(jù)各類有效成分的理化性質(zhì)，對每味藥分別進(jìn)行單獨(dú)提取、分離和純化，盡量提純所需有效成分，去除無效和未知成分。例如對熊膽粉采用堿水解、動態(tài)有機(jī)溶劑提取和結(jié)晶法，去除蛋白質(zhì)、膽色素、膽固醇、無機(jī)鹽等雜質(zhì)，使提取物中熊總膽酸的含量達(dá)到90%以上，并通過控制不同膽汁酸的比例進(jìn)一步提高療效和安全性；對山羊角采用酸水解、堿中和及分步醇沉法去除雜蛋白、無機(jī)離子，控制提取物中總氨基酸的含量不低于70%；對黃芩采

4、用水提酸醇法精制，嚴(yán)格控制醇處理溫度和酸化pH值，使提取物中黃芩苷的含量達(dá)到90%以上；金銀花與連翹均采用水提醇沉及有機(jī)溶劑萃取法進(jìn)一步精制，分別使提取物中有機(jī)酸類成分(以綠原酸為主)和木脂素類成分(以連翹苷為主)的含量達(dá)到50%以上，傳統(tǒng)水煮工藝提取金銀花帶入雜質(zhì)較多，影響安全性，改革石硫法使金銀花提取物中綠原酸含量提高近10 倍，雜質(zhì)則祛除干凈，并有效地去除致敏性成分，從而保證制劑的安全性。全程數(shù)字化生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)控為了使痰熱清注射液的生產(chǎn)達(dá)到安全、有效、可控、穩(wěn)定的標(biāo)準(zhǔn)，凱寶藥業(yè)聯(lián)合浙江大學(xué)引進(jìn)了“痰熱清質(zhì)量在線檢測項(xiàng)目”，成立了“痰熱清注射液全程質(zhì)量監(jiān)控?cái)?shù)字化生產(chǎn)車間系統(tǒng)”，實(shí)現(xiàn)了藥品生產(chǎn)

5、的全程數(shù)字化控制，充分體現(xiàn)了痰熱清生產(chǎn)的現(xiàn)代化。車間在中藥提取、分離、濃縮、干燥、制劑、滅菌等制藥全過程中，所有的單元工藝均可在計(jì)算機(jī)系統(tǒng)控制下實(shí)現(xiàn)模塊化、管道化運(yùn)行，制藥設(shè)備間均可通過管路和控制系統(tǒng)進(jìn)行集成聯(lián)用與智能化控制，可根據(jù)預(yù)先設(shè)定的工藝流程自動運(yùn)行。通過采用快速有效的過程參數(shù)檢測和化學(xué)物質(zhì)在線分析手段，在先進(jìn)新型的制藥裝備基礎(chǔ)上，利用高效穩(wěn)定的中藥生產(chǎn)工藝，結(jié)合先進(jìn)適用的過程優(yōu)化控制方法和科學(xué)可靠的全過程質(zhì)量控制方法，確保痰熱清注射液產(chǎn)品化學(xué)組成穩(wěn)定和均一。在各類裝備和管路上，安裝了檢測制藥工藝參數(shù)和質(zhì)控指標(biāo)（溫度，壓力，體積，流量，濕度，密度，粒度，PH值，有效成分濃度，混合均勻度

6、等）必須的各類在線檢測和分析設(shè)備，根據(jù)實(shí)時檢測的參數(shù)信息可以實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過程的各類復(fù)雜控制和自動化生產(chǎn)。其中，斥資數(shù)百萬元引進(jìn)浙江大學(xué)承擔(dān)的國家“十五”科技攻關(guān)的最新科研技術(shù)“真空帶式干燥機(jī)組”， 該設(shè)備可為物料均勻加熱，使其有效成分不被破壞，且可避免物料受到污染。最大限度地提高生產(chǎn)效率、解決物料污染和有效成分損失等問題；同時還引進(jìn)浙江大學(xué)最新科研成果“中藥制藥過程集成分析與控制技術(shù)”，加強(qiáng)有效成分含量在線檢測技術(shù)，實(shí)現(xiàn)痰熱清中藥注射液復(fù)雜控制和自動化生產(chǎn)，確保了產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性和臨床使用的安全性。在生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制中，綜合利用在線檢測技術(shù)，軟測量技術(shù)，自動控制技術(shù)及統(tǒng)計(jì)過程控制技術(shù)，對生產(chǎn)過程

7、涉及的眾多主要工藝參數(shù)進(jìn)行在線測量，如利用近紅外光譜在線分析技術(shù)對中藥復(fù)雜組分進(jìn)行快速、實(shí)時、無損的檢測，同時對生產(chǎn)過程數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)分析，建立整個制藥過程的實(shí)時控制圖，保證生產(chǎn)過程平穩(wěn)和可控，并通過開發(fā)集成的數(shù)據(jù)庫和分析軟件系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)對過程數(shù)據(jù)進(jìn)行管理、存儲、挖掘和分析，用于指導(dǎo)生產(chǎn)。從而實(shí)現(xiàn)了生產(chǎn)工藝最優(yōu)、物耗最低、資源利用度最高、產(chǎn)品質(zhì)量可控和療效顯著等現(xiàn)代制藥企業(yè)的要求。與傳統(tǒng)中藥注射液相比，先進(jìn)性不言自明。在6次國家“重點(diǎn)抽檢計(jì)劃”的抽檢中，痰熱清注射液的各項(xiàng)指標(biāo)抽檢合格率達(dá)到100%。在配液過程中，應(yīng)根據(jù)每味提取物的性質(zhì)，分別在不同的pH值條件下將其單獨(dú)溶解，穩(wěn)定后按先后順序進(jìn)行混合，

8、并在混合過程中巧用一些主要有效成分比如，根據(jù)熊去氧膽酸和鵝去氧膽酸的理化性質(zhì)和生物活性，巧用其鈉鹽具有天然表面活性劑的作用，作為痰熱清注射液的增溶劑，并采用復(fù)合溶媒進(jìn)一步增溶，使注射液的澄明度更佳，穩(wěn)定性更好。 過濾可依次采用一般過濾、微濾、超濾和終端過濾，嚴(yán)格控制操作溫度和壓力，以更好地保證過濾效果。超濾技術(shù)的應(yīng)用為保證痰熱清注射液的澄明度，引進(jìn)了超濾系統(tǒng)，即采用聚砜中空纖維膜為濾材的超濾技術(shù)，可濾除分子量在5000以上的大分子物質(zhì)（過濾孔徑達(dá)到0.0001m）。此技術(shù)可有效除去雜質(zhì)、熱原，使產(chǎn)品澄明度顯著提高。同時，采用洗灌封聯(lián)動生產(chǎn)技術(shù)，進(jìn)一步避免污染，保證產(chǎn)品質(zhì)量。 采用新技術(shù)、新設(shè)備

9、 在中藥注射劑的制備過程中，可采用動態(tài)連續(xù)提取、液-液萃取、減壓濃縮和真空干燥、超濾、自動化控制等多項(xiàng)新技術(shù)，以保證有效成分的充分提出和進(jìn)一步分離純化，及避免熱敏性成分被破壞，保證制劑的澄明度和穩(wěn)定性；并引進(jìn)中藥提取自動化控制系統(tǒng)，對提取和制備過程中的生產(chǎn)環(huán)節(jié)、工藝條件、各項(xiàng)參數(shù)進(jìn)行在線監(jiān)控，減少人工操作時人為因素的影響，保證產(chǎn)品質(zhì)量和批與批之間收率的穩(wěn)定性。全自動偵檢機(jī)的應(yīng)用，凱寶藥業(yè)斥資三百多萬元從意大利GF公司引進(jìn)了具有國際領(lǐng)先技術(shù)水平的全自動偵檢機(jī)，該設(shè)備的應(yīng)用解決了傳統(tǒng)人工燈檢中易出現(xiàn)的“漏檢”現(xiàn)象。 按國家規(guī)定燈檢異物不得超過50m，而企業(yè)將檢測標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定在40m。檢測標(biāo)準(zhǔn)的提高提升

10、了痰熱清注射液的安全性和穩(wěn)定性。此項(xiàng)設(shè)備的使用還減輕了工人的勞動強(qiáng)度，使生產(chǎn)效率大大提高，且產(chǎn)品通過偵檢儀四個激光攝像頭的數(shù)字化處理，使燈檢合格率達(dá)到了100。使用新一代包裝保障安全。傳統(tǒng)的中藥注射液都是安瓿瓶包裝，在中藥灌封時容易造成污染，操作灌封機(jī)的過程中可能造成劑量不準(zhǔn)確、大頭、癟頭、焦頭等問題，影響注射液質(zhì)量，而且這種瓶體在生產(chǎn)、運(yùn)輸和使用過程中都易破損，在使用時瓶口打開，會使藥液受玻璃微粒和空氣的污染，形成用藥安全隱患。痰熱清注射液則率先采用進(jìn)口低硼硅玻璃管制成的西林瓶，耐酸、耐堿、耐腐蝕，保證藥品穩(wěn)定；同時采用鍍有聚四氟乙烯膜的溴化丁基膠塞進(jìn)行密封，避免了藥品使用時造成的污染，保證

11、用藥安全。他們斥資數(shù)百萬元引進(jìn)國內(nèi)最先進(jìn)的多功能膠塞清洗機(jī)和全自動洗灌封一體機(jī)，進(jìn)行蓋子和瓶子的清潔、烘干、灌裝和封口，都保障了痰熱清注射液的卓越品質(zhì)。 建立嚴(yán)格的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 在中藥注射液的質(zhì)量控制方面，除嚴(yán)格按照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)外，企業(yè)還應(yīng)建立一整套從原藥材、中間體、半成品到成品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，采用薄層掃描法、紫外分光光度法、高效液相色譜法(UV檢測器和ELSD檢測器)分別對有效成分進(jìn)行含量控制及指紋圖譜檢測，同時對不溶性微粒、無菌、溶血性、過敏性、刺激性、異常毒性等安全性指標(biāo)進(jìn)行嚴(yán)格檢驗(yàn)和控制，以使產(chǎn)品制備全過程處于可控狀態(tài)，保證制劑療效和安全性。轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)增加指紋圖譜檢查項(xiàng)，規(guī)定相似度大于9

12、0%；改進(jìn)了黃芩苷、熊去氧膽酸和鵝去氧膽酸的含量測定方法；增加乙醇、乙酸乙酯、正丁醇?xì)埩袅繖z查項(xiàng)；采用GC法對殘留量進(jìn)行檢測，規(guī)定痰熱清注射液中乙醇、乙酸乙酯、正丁醇?xì)埩袅烤坏贸^0.5%。并改進(jìn)了黃芩苷、熊去氧膽酸和鵝去氧膽酸的含量測定方法，其中黃芩苷由HPLC-UV改為HPLC-ELSD，熊去氧膽酸和鵝去氧膽酸由 TLC改為HPLC-ELSD，重現(xiàn)性更好。另增加指紋圖譜檢查項(xiàng)、異常毒性試驗(yàn)項(xiàng)和過敏反應(yīng)試驗(yàn)項(xiàng)。附：真空帶式干燥機(jī)組低溫真空履帶式干燥機(jī)【基本原理】    低溫真空履帶式干燥機(jī)（VDG）是一種連續(xù)式、全封閉的真空干燥設(shè)備，具有溫度更低（產(chǎn)品溫度40

13、-60）、效率更高（干燥時間30-60分鐘），真正 解決中藥浸膏干燥難題。該設(shè)備適應(yīng)范圍非常廣泛，對于絕大多數(shù)天然產(chǎn)物的提取物都可以適用。通過該方法得到的干燥物具有色澤淺、多孔疏松、溶解性能好的突出特點(diǎn)，尤其適用于粘性高、熱塑性、熱敏性的中藥浸膏物料。低溫真空履帶式干燥機(jī)工藝流程示意圖    中藥浸膏（或其他物料）預(yù)熱至適當(dāng)溫度后由進(jìn)料泵按設(shè)定的進(jìn)料速度均勻地平鋪在帶上，履帶按設(shè)定的速度運(yùn)行，在真空條件下，依次移經(jīng)各加熱區(qū)，加熱介質(zhì)通過加熱平板將熱量傳遞給平鋪在履帶上的浸膏，浸膏中的水分吸收熱量迅速蒸發(fā)，最后通過冷卻區(qū)。當(dāng)干燥物到達(dá)設(shè)備的末端時，被產(chǎn)品剝落器從履帶

14、上刮下來，經(jīng)切斷裝置切斷后落入絞籠粉碎器，粉碎后的干燥物通過帶有兩個氣動碟閥的出料裝置出料?！具m用范圍】中藥浸膏    丹參浸膏、山海丹浸膏、金銀花浸膏、黃芩浸膏、連翹浸膏、山羊角浸膏、熊膽粉浸膏、菊花、生地黃、當(dāng)歸羌活浸膏、桃仁火麻仁浸膏、大黃浸膏等。【裝備技術(shù)特點(diǎn)】（1）干燥溫度更低  在40400Pa的真空度下，物料溫度可以控制在4060的低溫狀態(tài)。通過該方法得到的干燥物可以最大限度的保持其色、香、味，得到高質(zhì)量的最終產(chǎn)品。因此，低溫真空履帶式干燥機(jī)尤其適合干燥熱敏性的物料。（2）適合干燥易氧化的物料  在干燥過程中，物料處于40400P

15、a的真空環(huán)境，設(shè)備筒體內(nèi)的氧氣極少，可有效防止物料中易氧化成分被氧化。（3） 適合干燥高濃度、高黏性的中藥浸膏  由于中藥浸膏具有固含量高、黏性大、易結(jié)團(tuán)等特點(diǎn)，水分蒸發(fā)的阻力比較大。采用噴霧干燥、烘箱干燥等技術(shù)，易出現(xiàn)粘壁、結(jié)焦、色澤深、損耗大等諸多問題。而低溫真空履帶式干燥機(jī)通過控制料層厚度，使物料在高真空環(huán)境下沸騰發(fā)泡，其中的水分立刻被真空抽走，蒸發(fā)阻力大大減小。因此，低溫真空履帶式干燥機(jī)在中 藥浸膏的干燥生產(chǎn)中有廣闊的應(yīng)用前景。（4）產(chǎn)品品質(zhì)更好  物料在低溫真空履帶式干燥機(jī)內(nèi)被逐步干燥（三段加熱區(qū)、一段冷卻區(qū)）后形成多孔性結(jié)構(gòu)的物料層，其單位體積的表面積顯著增大，

16、產(chǎn)品的溶解性能得到顯著改善。并配有可控冷卻系統(tǒng)冷卻干燥產(chǎn)品，增加產(chǎn)品的脆性，顆粒的流動性能良好。另外，由于整個干燥過程溫和，所得產(chǎn)品的色澤與噴霧干燥、烘箱干燥得到產(chǎn)品相比，明顯變淺。（5）干燥效率更高  低溫真空履帶式干燥機(jī)采用真空狀態(tài)連續(xù)進(jìn)料、連續(xù)出料技術(shù)。整個干燥過程在封閉的真空環(huán)境下操作，可持續(xù)進(jìn)料和出料，適用于大規(guī)模生產(chǎn)，大大提高生產(chǎn)效率。另外，該設(shè)備是接觸式干燥設(shè)備，所使用的履帶為耐高溫、耐摩擦、抗粘性好的特氟隆材質(zhì)，物料收率高（90%以上）。（6）符合GMP要求  配置CIP在位清洗系統(tǒng)，在批與批、產(chǎn)品與產(chǎn)品之間可以非常方便地進(jìn)行清洗，使得更換品種非常方便，大大

17、地降低了工人的勞動強(qiáng)度，也保證了產(chǎn)品的質(zhì)量。 （7）全圖形化人機(jī)界面，基于WindowsNT和XP編制的控制組態(tài)軟件，控制系統(tǒng)配備圖形界面，對溫度、真空度、傳送速度等工藝參數(shù)進(jìn)行自動控制，使設(shè)備處于最佳工作狀態(tài)。低溫真空履帶式干燥機(jī)自動控制界面【技術(shù)參數(shù)】設(shè)備生產(chǎn)能力根據(jù)用戶要求設(shè)計(jì)，干燥成品含水率4。型號換熱面積履帶寬度履帶層數(shù)腔體內(nèi)尺寸（mm）生產(chǎn)能力VCBD-1-10.40m2360mm1600*30000.3kg/hVCBD -1-54.50m2600 mm1800*9000 35kg/hVCBD-2-87.50m2500mm21000*9000 58kg/hVCBD-2-1210.5

18、0m2700mm21200*9000 812kg/hVCBD-3-1515.70m2700mm31400*9000 1015kg/hVCBD-3-2020.20m2900mm31600*13500 1520kg/hVCBD-3-3032.40m2900mm31600*13500 2030kg/hVCBD-4-5052.80m21100mm41800*13500 4050kg/hVCBD-4-9064.80m21100mm41800*15000 5090kg/hVCBD-5-12081.00m21200mm52300*15000 60120kg/hVCBD-6-200115.20m21200mm

19、62300*18000 100200kg/h 【干燥產(chǎn)品圖片】中藥注射液數(shù)字化提取車間控制面板多功能提取三效濃縮單效濃縮醇沉水沉球形濃縮VCBD-2-8型中藥浸膏低溫真空履帶式干燥機(jī)酒精精餾塔三效節(jié)能濃縮器及控制界面數(shù)字化中試車間多功能提取雙效濃縮SZXF-200型大孔樹脂吸附/層析分離設(shè)備VCBD-1-5型中藥浸膏低溫真空履帶式干燥機(jī)SZXF-200型大孔樹脂吸附設(shè)備中藥注射液提取分離車間多功能提取               

20、60;                        酒精精餾塔控制界面中藥生產(chǎn)過程自動控制技術(shù)      針對中藥生產(chǎn)過程中的提取、分離、濃縮、干燥、制劑等典型單元環(huán)節(jié)，利用計(jì)算機(jī)智能控制技術(shù)、在線分析技術(shù)實(shí)現(xiàn)工藝參數(shù)實(shí)時監(jiān)控和化學(xué)成分含量在線監(jiān)測，解決中藥生產(chǎn)過程有效成分含量實(shí)時監(jiān)測的難題，實(shí)現(xiàn)中藥制造過

21、程全程質(zhì)量控制，大幅度提高中藥產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性。1中藥生產(chǎn)過程自動控制系統(tǒng)；2工藝參數(shù)（溫度、壓力、流量、pH、密度等）的實(shí)時監(jiān)測與調(diào)控；3中藥藥效成分含量在線檢測技術(shù)；大孔樹脂連續(xù)吸附分離裝備SZXF-200型大孔樹脂連續(xù)逆流吸附機(jī)組    溶入現(xiàn)代計(jì)算機(jī)自動化控制技術(shù)和工藝參數(shù)在線檢測技術(shù)，通過對傳統(tǒng)的手動大孔樹脂吸附分離設(shè)備的技術(shù)升級改造，開發(fā)系列面向?qū)嶒?yàn)室小試、中試和大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的全自動裝備。該設(shè)備易于工藝的放大，有利于解決工業(yè)化生產(chǎn)問題?！鞠到y(tǒng)組成及其特點(diǎn)】1多種操作模式機(jī)組可以實(shí)現(xiàn)常規(guī)的固定床吸附操作，更重要的是還可以通過多柱的串聯(lián)、并聯(lián)實(shí)現(xiàn)逆流吸附操作，該模式具有提高目標(biāo)產(chǎn)物收率和降低洗脫溶劑消耗的突出優(yōu)點(diǎn)。2自動化控制系統(tǒng)對泵、閥門和各種在線檢測變送器（流量、壓力、溫度、pH值、濃度等）的控制和數(shù)據(jù)采集，能夠方便完成多種操作模式的組態(tài)和自動運(yùn)行，保證工藝的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性。大孔樹脂吸附自動化控制系統(tǒng)界面【技術(shù)參數(shù)】設(shè)備生產(chǎn)能力根據(jù)