靶向制劑現(xiàn)代研究進(jìn)展——高鵬

1、靶向制劑現(xiàn)代研究進(jìn)展高 鵬第一部分 概述靶向制劑是近年來國內(nèi)外藥物研究和開發(fā)的熱點(diǎn)。最初的靶向制劑指狹義的抗癌制劑，隨著研究的逐步深入，靶向制劑的研究領(lǐng)域不斷拓寬。由于靶向制劑可以提高藥效、降低毒性，可以提高藥品的安全性、有效性、可靠性和病人用藥的順應(yīng)性，所以日益受到國內(nèi)外醫(yī)藥界的廣泛重視。一、靶向制劑的定義靶向制劑的概念是Ehrlichp在1906年提出的，靶向制劑(targeting drug system,TDS)亦稱靶向給藥系統(tǒng)(targeted drug delivery system,TDD)，系指載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)而有選擇性地定位于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)

2、結(jié)構(gòu)，使靶區(qū)藥物濃度高于其他正常組織，達(dá)到提高療效、降低全身不良反應(yīng)的給藥系統(tǒng)。靶向制劑不僅要求藥物到達(dá)病變部位，而且要求具有一定濃度的藥物在這些靶部位滯留一定的時(shí)間，以便發(fā)揮藥效。成功的靶向制劑應(yīng)具備定位、濃集、控釋及無毒、可生物降解等四個(gè)要素。二、靶向制劑的特點(diǎn)靶向制劑與普通制劑和緩控釋制劑相比，具有以下特點(diǎn)： 1.定位濃集靶向制劑在靶器官或作用部位釋藥，同時(shí)全身攝取很少。這樣，既可以提高療效，又可降低藥物的毒副作用。能到達(dá)靶器官、靶細(xì)胞，甚至細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)，并停留相當(dāng)長的時(shí)間，以更好的發(fā)揮藥效。2.控制釋藥許多藥物在體內(nèi)迅速被代謝或排泄，故作用時(shí)間較短。將藥物包封成脂質(zhì)體，由于減少了腎排泄

3、和代謝而延長其在血液中的滯留時(shí)間，使某些藥物在體內(nèi)恒定地緩慢釋放，從而延長藥物的作用時(shí)間。控制釋藥系統(tǒng)是以時(shí)辰藥物治療學(xué)為指導(dǎo)，時(shí)辰藥理學(xué)原理為設(shè)計(jì)依據(jù)，根據(jù)人體生物節(jié)律變化特點(diǎn)，利用相關(guān)技術(shù)和輔料,調(diào)節(jié)制劑的釋藥行為，是一種按照生理和治療需要而定時(shí)、定量釋藥的新型給藥體系。控制試劑可按需要在預(yù)定時(shí)間內(nèi)控制釋藥速率，使人體獲得平穩(wěn)有效的血藥濃度。使療效一劑量最佳化、減少用藥劑量、服用次數(shù)和藥物的不良反應(yīng)。3.低毒副作用。靶向制劑注射給藥后，改變了藥物的體內(nèi)分布，主要在肝、脾、骨髓等單核-巨噬細(xì)胞較豐富的器官濃集，這種體內(nèi)分布的改變必然減少心臟、腎臟和其他正常組織細(xì)胞中的藥物濃度，因此把對心、腎

4、有較強(qiáng)毒性的藥物如阿霉素、兩性霉素等制成脂質(zhì)體，可明顯降低其心、腎毒性，這也是靶向制劑用于抗癌藥物的主要優(yōu)點(diǎn)之一。4.提高藥物制劑的生物利用度。生物利用度（bioavailability）是指藥物被機(jī)體吸收進(jìn)入循環(huán)的程度和速率，用F表示，F(xiàn)=（A/D）×100%，A為進(jìn)入體循環(huán)的量，D為口服劑量。影響生物利用度的因素較多，包括藥物顆粒的大小、晶型、填充劑的緊密度、賦型劑及生產(chǎn)工藝等，生物利用度是藥物制劑質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)。三、靶向制劑的分類1.按靶向到達(dá)的部位分類 可分為三類：（1）一級靶向制劑：指到達(dá)特定的靶組織或靶器官的靶向制劑。（2）二級靶向制劑：指到達(dá)特定的靶細(xì)胞的靶向制劑。

5、（3）三級靶向制劑：指到達(dá)細(xì)胞內(nèi)的某些特定的靶點(diǎn)的靶向制劑。2.按作用方式分類 可分為三類，即被動靶向制劑、主動靶向制劑和物理化學(xué)靶向制劑。（1）被動靶向制劑：即自然靶向制劑，這是載藥微粒進(jìn)入體內(nèi)即被巨噬細(xì)胞作為外界異物吞噬的自然傾向而產(chǎn)生的體內(nèi)分布特征。這類靶向制劑往往利用脂質(zhì)、類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、生物降解高分子物質(zhì)作為載體將藥物包裹或嵌入其中制成微粒給藥系統(tǒng)來應(yīng)用。（2）主動靶向制劑：用修飾的藥物載體作為“導(dǎo)彈”，將藥物定向地輸送到靶區(qū)。（3）物理化學(xué)靶向制劑：是用物理學(xué)和化學(xué)的方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效。3.按載體分類 可分為生物粘附微球靶向制劑、納米粒靶向制劑和脂質(zhì)體靶向制劑三類。（

6、1）生物粘附微球靶向制劑：生物粘附微球是指藥物與粘附材料分散在載體中或粘附材料包裹藥物的微球。由于這類微球在到達(dá)粘膜表面時(shí)，其中的粘附材料可與生物粘膜產(chǎn)生粘附作用，并在粘膜表面滯留較長的時(shí)間，從而真正達(dá)到持續(xù)釋放藥物的目的，因而可進(jìn)一步提高難溶性藥物、胃腸道吸收部位狹窄藥物的生物利用度。（2）納米粒靶向制劑：是指粒徑在10-1000nm的膠體給藥系統(tǒng)，以毒性低、生物相容性好、生物可降解的固態(tài)天然或合成的類脂為載體，將藥物吸附或包裹于脂質(zhì)膜中制成的新一代納米粒給藥系統(tǒng)，具有可以控制藥物釋放、避免藥物的降解或泄漏以及良好的靶向性等優(yōu)點(diǎn)；（3）脂質(zhì)體靶向制劑：脂質(zhì)體是指將藥物包封于類脂雙分子層形成的

7、藥膜中間所制成的超微型藥物制劑。在水中磷脂分子親水頭部插入水中，疏水尾部伸向空氣，攪動后形成雙層脂分子的球形脂質(zhì)體，直徑25-1000nm不等。脂質(zhì)體可用于轉(zhuǎn)基因藥物的制備，利用脂質(zhì)體可以和細(xì)胞膜融合的特點(diǎn)，將藥物送入細(xì)胞內(nèi)部。四、靶向作用的機(jī)制靶向制劑的作用機(jī)制是將藥物包裹或嵌入液體、液膜、脂質(zhì)、類脂蛋白以及生物降解高分子物質(zhì)中制成微粒、復(fù)合型乳劑、脂質(zhì)體等各種類型的膠體或混懸系統(tǒng)，通過注射或其他方法給藥后，這些微粒選擇性的聚積于肝、脾、淋巴部位后釋藥而發(fā)揮療效?？诜Y(jié)腸靶向釋藥系統(tǒng)(OCDDS)是通過適當(dāng)?shù)姆椒ǎ顾幬锝?jīng)口服后避免在胃、十二指腸、空腸和回腸前端釋放，而是運(yùn)送至回盲腸后釋放并

8、發(fā)揮局部或全身治療作用的一種新型給藥系統(tǒng)。五、靶向性的評價(jià)1相對攝取率（re）相對攝取率re=(auci)p/(auci)s。式中，auci表示由濃度-時(shí)間曲線求得的第i個(gè)器官或組織的藥時(shí)曲線下面積，腳標(biāo)p和s分別表示藥物制劑及藥物溶液。re大于1表示藥物制劑在該器官或組織有靶向性，re愈大靶向效果愈好；等于或小于1表示無靶向性。 2靶向效率（te） 靶向效率te=(auc)靶/(auc)非靶。式中，te表示藥物制劑或藥物溶液對靶器官的選擇性。te值大于1表示藥物制劑對靶器官比某非靶器官有選擇性；te值愈大，選擇性愈強(qiáng)；藥物制劑的te值與藥物溶液的te值相比，說明藥物制劑靶向性增強(qiáng)的倍數(shù)。 3

9、峰濃度比（ce） 峰濃度比ce=(cmax)p/(cmax)s。式中，cmax為峰濃度，每個(gè)組織或器官中的ce值表明藥物制劑改變藥物分布的效果，ce值愈大，表明改變藥物分布的效果愈明顯。 第二部分 靶向制劑現(xiàn)代研究進(jìn)展靶向制劑在西藥領(lǐng)域已得到廣泛的研究和臨床應(yīng)用，但在中藥領(lǐng)域還處在基礎(chǔ)研究階段。下面對靶向制劑的研究現(xiàn)狀及應(yīng)用前景進(jìn)行介紹。一、靶向制劑的常用劑型及應(yīng)用靶向制劑是一類將藥物采用不同的載體制成的制劑，能直接定位于靶區(qū)(靶器官、靶組織、靶細(xì)胞），使靶區(qū)藥物濃度高于其它正常組織，從而提高療效，降低全身毒副作用。近年來，靶向制劑在脂質(zhì)體、藥質(zhì)體、靶向微囊和微球、結(jié)腸靶向制劑、靶向給藥乳劑、

10、納米粒、磁性藥物制劑、前體藥物、單克隆抗體等研究方面都有比較大的進(jìn)展。1.脂質(zhì)體靶向給藥系統(tǒng) 脂質(zhì)體是指將藥物包封于類脂雙分子層形成的藥膜中間所制成的超微型藥物制劑。作為藥物載體具有載藥靶向運(yùn)行、延長療效、避免耐藥性、減少給藥劑量、降低不良反應(yīng)、改變給藥途徑等優(yōu)點(diǎn)。常規(guī)的脂質(zhì)體主要由磷脂和膽固醇組成，改造過的脂質(zhì)體通過選擇不同磷脂或投入其它成分而改變成熱敏、pH敏和陽離子脂質(zhì)體等；對脂質(zhì)體表面進(jìn)行修飾可以得到免疫和長循環(huán)脂質(zhì)體等；還可以運(yùn)用磁性制劑和前體制劑的原理制備磁性脂質(zhì)體和前體脂質(zhì)體。如用超聲法或高壓乳化法等制成黃芩脂質(zhì)體分散液，再用流動床將它用多種糖芯材料（山梨酸、葡萄糖等）作切線噴霧

11、制成黃芩脂質(zhì)體粉末，有助于提高脂質(zhì)體的穩(wěn)定性。另外還有青蒿素、銀杏葉、喜樹堿和長春新堿等脂質(zhì)體的報(bào)道，研究的主要內(nèi)容是脂質(zhì)體雙層膜的組成及制備工藝，提高脂質(zhì)體包封率、穩(wěn)定性及其靶向分布、對靶細(xì)胞作用等方面。 圖示：脂質(zhì)體脂質(zhì)體因具有類細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的囊泡，可長時(shí)間吸附于靶細(xì)胞周圍，使藥物充分被靶細(xì)胞、靶組織吸收,從而提高藥物生物利用度和治療指數(shù),降低毒性。常用的脂質(zhì)體制劑可以分為兩大類：（1）普通脂質(zhì)體：田艷燕等利用旋轉(zhuǎn)薄膜-超聲法制備番茄紅素脂質(zhì)體，其體外釋放呈腸溶性，抗氧化指標(biāo)測定表明，脂質(zhì)體比番茄紅素油顯著地提高機(jī)體內(nèi)抗氧化酶的活力。許漢林等采用薄膜法制備白藜蘆醇脂質(zhì)體，通過正交設(shè)計(jì)對制備工

12、藝中影響脂質(zhì)體包封率的主要因素進(jìn)行優(yōu)化，其優(yōu)選處方和制備工藝穩(wěn)定可行，為開發(fā)其新劑型提供參考。于波濤等利用乙醇注入法制備穿心蓮內(nèi)酯脂質(zhì)體，其體積平均粒徑為6.7m，包封率92.7 %，載藥量9.3%，反向透析法測定脂質(zhì)體凍干品的釋藥特性表明其具有一定的緩釋作用。陳彤等研究復(fù)方硫酸長春新堿、鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體對荷MCF-7人乳腺癌裸鼠的療效和毒性，結(jié)果顯示其抑瘤率均高于其它對照組，且可減免藥物對于荷瘤裸鼠的毒副作用。（2）修飾的脂質(zhì)體：黃沖等測定小鼠靜脈注射自制紫杉醇糖被復(fù)脂質(zhì)體和市售紫杉醇注射劑后的相關(guān)器官和血漿的藥物濃度，結(jié)果糖被復(fù)脂質(zhì)體組紫杉醇在肺部的滯留時(shí)間明顯延長，肺中AUC為注射劑的

13、9.6倍，并減少了肝、脾組織的蓄積量，說明該糖被復(fù)脂質(zhì)體在小鼠體內(nèi)的分布優(yōu)于注射液，有明顯的肺靶向性。瞿葉清等測定馬錢子堿溶液、普通脂質(zhì)體和隱形脂質(zhì)體對實(shí)體瘤小鼠的抑瘤率，結(jié)果同劑量的3種劑型的抑瘤率分別為28. 64%、57.96%和71.36%，說明隱形脂質(zhì)體作為馬錢子堿的載體能夠進(jìn)一步增強(qiáng)其抗腫瘤效果。張子豫等用薄膜分散法制備了紫杉醇長循環(huán)脂質(zhì)體，與紫杉醇注射液相比，其顯著延長了紫杉醇在血液循環(huán)系統(tǒng)中的駐留時(shí)間，具有長效作用。2.藥質(zhì)體靶向給藥系統(tǒng) 藥質(zhì)體(harmacosomes）是一種新型給藥系統(tǒng)，一般粒徑范圍在10-1000nm的藥質(zhì)體制備方法與固體脂質(zhì)納米粒大體相似。但藥質(zhì)體又不

14、同于其它微粒制劑，制劑中的藥物既為活性成分又充當(dāng)藥物載體，因而具有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，能避免傳統(tǒng)的各種藥物載體存在藥物從載體中滲漏或骨架沒有足夠穩(wěn)定性的缺陷。3.微囊、微球靶向給藥系統(tǒng) （1）微囊靶向給藥系統(tǒng)是利用天然或合成高分子材料或共聚物（囊膜材料），將藥物包裹而成的一種新的劑型。囊膜有隔離外界與藥物接觸作用，可防止藥物氧化、水解和揮發(fā)，掩蓋不良?xì)馕叮瑴p少復(fù)方制劑中的配伍禁忌。我國研制的揮發(fā)油類微囊已有10余種，如可提高穩(wěn)定性的芥油微囊，掩蓋不良臭味的蒜素微囊等，也可制備特殊性能微囊（如磁性微囊、pH敏感微囊等）起到靶向釋藥作用。 （2）微球靶向給藥系統(tǒng)是指將藥物分子溶解或分散在輔料中形成的微小球

15、狀實(shí)體，多用生物降解材料為載體，如蛋白類（明膠、白蛋白等）、糖類（瓊脂糖、淀粉、葡萄糖、殼聚糖等）、合成聚脂類（如聚乳酸等），而以二乙胺基乙基葡萄糖、血清白蛋白、可降解淀粉制成的微球具有生物黏附性。與傳統(tǒng)制劑相比，微球制劑具有能及時(shí)釋放藥物、維持較高的血藥濃度或靶器官濃度，給藥途徑多樣化，療效持久、安全等優(yōu)點(diǎn)。張艷華等用乳化化學(xué)交聯(lián)法制備苦參堿殼聚糖微球，經(jīng)模擬體內(nèi)釋藥實(shí)驗(yàn)表明，微球幾乎不在上消化道釋藥，而是在結(jié)腸靶向釋藥。相同方法制備的還有大蒜素殼聚糖微球。微球是一種用適宜高分子材料為載體包裹或吸附藥物而制成的骨架型微小球狀實(shí)體。肺部毛細(xì)血管網(wǎng)的直徑為3-11m，因此大于3m的微球?qū)⒈环斡行?/p>

16、截留，小于1m的微球一般被肝、脾的巨噬細(xì)胞攝取。常用的微球制劑可以分為兩大類：普通微球:許沛虎等利用海藻酸/大豆蛋白復(fù)合微球包裹鹽酸小檗堿，發(fā)現(xiàn)其在模擬胃、小腸和結(jié)腸pH環(huán)境下的釋放行為與它在不同pH條件下的溶脹行為直接相關(guān)，做成微球后可以降低鹽酸小檗堿對胃部的刺激并可應(yīng)用于潰瘍性結(jié)腸炎的治療。江華等采用液中干燥法制備雷公藤內(nèi)酯醇緩釋微球，體內(nèi)外釋藥規(guī)律結(jié)果表明，雷公藤內(nèi)酯醇有制備成緩釋注射微球的可行性。謝明等通過瘤內(nèi)注射紫杉醇微球，研究其對人喉癌裸鼠移植瘤的影響，結(jié)果紫杉醇微球?qū)α鲶w抑制作用較紫杉醇針劑更明顯，具有更強(qiáng)的抗腫瘤血管新生作用。特殊微球:王瑩采用化學(xué)沉淀法制備磁流體，用離子凝聚法

17、制備苦參堿磁性殼聚糖微球，使藥物趨向集中于病灶部位，這樣可以最大限度的降低和改善其由于劑量過大而帶來相應(yīng)的毒副作用，增強(qiáng)了其對肝臟和淋巴系統(tǒng)的靶向療效，提高對腫瘤的治療效果。阮建新等采用乳化、冷凝固化、化學(xué)交聯(lián)技術(shù)首次制備出白及膠栓塞微球，其在pH=7.4的緩沖液中有一定的溶脹性，血液相容性良好，獲得的制備工藝不僅可以制備臨床需要的白及膠微球，同時(shí)也為制備白及膠含藥微球提供了參考的實(shí)驗(yàn)條件。4.結(jié)腸靶向黏附給藥系統(tǒng) 結(jié)腸靶向黏附給藥系統(tǒng)是20世紀(jì)90年代后期發(fā)展起來的新型給藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)通過特殊控釋技術(shù)，使藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到回盲部后才開始崩解或釋出載體微粒，并使載體在一定時(shí)間范圍內(nèi)黏附于結(jié)腸膜表面，達(dá)

18、到定位釋藥與黏附的雙重目的。結(jié)腸靶向黏附給藥系統(tǒng)在中藥方面的運(yùn)用還處在研究階段，如大黃的瀉下作用主要是由于游離蒽醌對大腸的作用，將大黃提取、濃縮、干燥，制成大黃瀉下的大腸靶向制劑，就可以提高療效和降低用量。又如以中藥組方進(jìn)行藥物提取，精制后制成微丸，選取經(jīng)特殊處理的果膠為包衣材料，考察其在人體結(jié)腸內(nèi)的定位、釋藥情況，為結(jié)腸給藥提供了依據(jù)。 5.靶向給藥乳劑 系指用乳劑為載體，傳遞藥物定位于靶部位的微粒分散系統(tǒng)。乳劑有可能成為抗癌藥物靶向輸送的重要工具之一，乳劑的主要缺點(diǎn)是穩(wěn)定性不好。鄭國糶、汪國華等制備W/O/W型丹皮酚，乳滴粒徑集中在20-30m間，丹皮酚包裹率為81.65%，經(jīng)質(zhì)量評定，復(fù)

19、乳可提高藥物穩(wěn)定性，并為臨床提供新的劑型。藥物制成復(fù)乳后，可以達(dá)到緩釋、控釋目的，而且在體內(nèi)具有淋巴系統(tǒng)的定向性，可選擇性地分布于肝、肺、腎、脾等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)較豐富的器官中。復(fù)乳中的小油滴與癌細(xì)胞有較強(qiáng)的親和力，可成為良好的靶向給藥系統(tǒng)，復(fù)乳也可作為多肽、蛋白質(zhì)等水溶性藥物的載體，避免藥物在胃腸道中失活，增加穩(wěn)定性。目前中藥復(fù)乳制劑雖不多見，但從長遠(yuǎn)看，乳劑尤其是復(fù)乳有可能成為抗癌藥物靶向輸送的重要工具之一。如用PEG、紫杉醇和聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（PEG- DSPE）的氯仿溶液在氮?dú)饬飨聹p壓成膜，加入玉米油經(jīng)水化超聲處理后，通過微流化器使其微乳化，制得的紫杉醇微乳?？等R特靜脈注射乳

20、劑具有靶向作用，可直接有效抑制癌細(xì)胞，同時(shí)能提高機(jī)體整體免疫功能，并有良好的鎮(zhèn)痛功能，且無不良反應(yīng)。中藥靶向乳劑指用乳劑為載體，傳遞藥物使其定位于靶部位的制劑。乳劑的靶向性在于它對淋巴的親和性，油狀物或親脂性藥物制成O/W或O/W/O型乳劑靜脈注射后，藥物經(jīng)巨噬細(xì)胞吞噬后在肝、腎、脾濃集。水溶性藥物制成W/O或W/O/W型乳劑經(jīng)口服、肌內(nèi)注射或皮下注射后，易聚集于淋巴系統(tǒng)。常用的靶向給藥乳劑可以分為兩大類：（1）微乳：楊蕊等制備的齊墩果酸自微乳澄清透明，加水稀釋后透射電鏡下觀察為球狀液滴，平均粒徑49.8nm，性質(zhì)穩(wěn)定，對藥物增溶作用明顯。江來等采用測定表面張力、繪制擬三元相圖和正交設(shè)計(jì)相結(jié)合

21、的方法制備水飛薊賓口服微乳，該微乳在室溫下3個(gè)月內(nèi)能維持均一穩(wěn)定，并且受高溫光照影響較小。王俊平等采用薏苡仁油制備了紫杉醇微乳，顯著降低了紫杉醇的急性毒性，且紫杉醇和薏苡仁油具有顯著的協(xié)同抗腫瘤作用(P<0.01)，該微乳有可能成為一種較好的抗腫瘤藥物。王春等考察芍藥苷微乳溶液在大鼠體腸吸收動力學(xué)特征，并與其水溶液進(jìn)行比較，結(jié)果芍藥苷微乳溶液在空腸和結(jié)腸段吸收較芍藥苷水溶液好，提示可將芍藥苷制成微乳制劑，以提高其生物利用度。（2）納米乳：孫紅武等研制出適合口服的納米乳制劑，在高速離心、高溫和強(qiáng)光條件下考察10d，結(jié)果含量和粒徑均未發(fā)生明顯變化；小鼠灌胃結(jié)果：納米乳無毒性。何欣等采用滴定法

22、制備雷公藤多甙納米乳，動物實(shí)驗(yàn)表明其對脾淋巴細(xì)胞增殖有顯著的抑制作用，可以顯著增強(qiáng)血清中SOD活性，極顯著降低血清中NO含量，且具有一定的緩釋效應(yīng)。盧秀霞等通過單因素試驗(yàn)篩選處方成分，同時(shí)優(yōu)化制備工藝，制備了辣椒堿納米乳，其平均粒徑6.16nm，多分散系數(shù)0.307，包封率85.22%，符合納米乳主要指標(biāo)要求。6.納米粒靶向給藥系統(tǒng) 納米粒是由天然高分子物質(zhì)（如白蛋白、明膠、乙基纖維素等）或合成高分子物質(zhì)（如聚氰基丙烯酸烷酯(PACA)、丙烯酸共聚物等）制成粒徑為nm級的固態(tài)膠體粒子，納米粒包括納米囊和納米球，是高分子物質(zhì)組成的固態(tài)膠體粒子，粒徑多在10 -1000nm，藥物溶解或包裹于納米粒

23、中，分散在水中形成近似膠體溶液，通常具有緩釋性、靶向性、提高療效的特點(diǎn)。活性成分(藥物、基因等）通過溶解、包裹作用位于粒子內(nèi)部，或通過吸附、耦合作用位于粒子表面。固體脂質(zhì)納米粒(solid lipid nanoqarticle，SLN）是正在發(fā)展的一種新型毫微粒類給藥系統(tǒng)，以固態(tài)的天然或合成的類脂為載體，將藥物包裹于類脂核中，制成粒徑約為50-100nm的固體膠粒給藥體系。納米粒目前多采用生物可降解的共聚物作為制備材料，用PEG、聚乙烯醇(PVA）、聚維酮、肝素、人血白蛋白、唾液酸、神經(jīng)節(jié)苷酯等進(jìn)行修飾，使其達(dá)到延長循環(huán)目的。何軍等采用冷卻-勻質(zhì)法制備了平均粒徑為170nm的水飛薊素固體脂質(zhì)納

24、米粒(SM-SLN）,用其給小鼠灌胃后，采用高效液相法測定小鼠血漿和各臟器中的藥物濃度，結(jié)果表明，SM-SLN具有良好的肝靶向性，SLN可以作為治療肝臟疾病藥物的良好肝靶向載體。納米粒靶向給藥制劑的優(yōu)點(diǎn)是可生物降解、低免疫性、制劑形成多樣化、包封率高，另外，本品還可緩釋藥物而延長作用時(shí)間，具有靶向輸送功能，大大增強(qiáng)藥物療效而減少用量，減輕不良反應(yīng)，提高藥物的穩(wěn)定性。納米制劑的靶向性與基因治療的研究目前已引入到一個(gè)全新的微型、微觀領(lǐng)域中，并在臨床取得了許多重大進(jìn)展。可用于腫瘤治療、介入性診療，治療乙肝、糖尿病、中樞神經(jīng)疾病、眼科疾病、寄生蟲病，用作疫苗佐劑、抗細(xì)菌感染、抗艾滋病(AIDS）等。有

25、研究用乳化法制備125I-白蛋白-黃芪多糖納米粒（168±62)nm，藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明小鼠口服后主要分布在肝、脾、肺中。采用熱融分散技術(shù)制備的喜樹堿固體脂質(zhì)體納米制劑，動物實(shí)驗(yàn)表明，該制劑在體內(nèi)有良好的靶向性。最新的研究表明，甘油三酯和油類連合的固液二相載藥系統(tǒng)，比傳統(tǒng)的硬脂酸載藥系統(tǒng)具有更大的載藥量，并且更適合于臨床運(yùn)用。常用的納米粒靶向給藥系統(tǒng)可以分為兩大類：（1）普通納米粒：趙永星等采用界面沉淀法制備的冬凌草甲素納米粒粒徑分布均勻，平均粒徑為101.5nm，Zeta電位為-29.8mV，載藥量和包封率分別為6.84%和92.25%，體外釋藥緩慢，對Eta-109細(xì)胞具有較強(qiáng)的毒

26、性作用。桂卉等通過乳化聚合法制備-細(xì)辛腦納米粒，然后分別給予-細(xì)辛腦膠囊和-細(xì)辛腦納米粒對小鼠進(jìn)行灌胃，測定小鼠腦組織中藥物濃度，結(jié)果納米粒組小鼠腦組織中的-細(xì)辛腦濃度在各時(shí)間點(diǎn)均明顯高于膠囊組，說明納米化能增強(qiáng)-細(xì)辛腦的血腦屏障透過率，提高腦組織中-細(xì)辛腦的濃度。張曉燕等采用去溶劑化-化學(xué)交聯(lián)法將難溶性抗癌藥物多西紫杉醇制備成白蛋白納米粒，可顯著提高多西紫杉醇在水相中的濃度，處方中藥物的釋放顯著慢于原料藥磷酸鹽緩沖溶液的釋放，具有緩釋效果。（2）特殊納米粒：西娜等通過正交設(shè)計(jì)優(yōu)選處方和制備工藝制備的羥基喜樹堿的半固體脂質(zhì)納米粒，在4下放置6個(gè)月，其外觀、粒徑及包封率無明顯變化，為羥基喜樹堿的

27、臨床應(yīng)用提供了更廣闊的前景。宋金春等以乳化蒸發(fā)-低溫固化法制備的馬錢子堿固體脂質(zhì)納米粒在4下放置1個(gè)月，粒徑、包封率無明顯變化，為開發(fā)馬錢子堿低毒長效的制劑奠定了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。許紅瑋等采用界面沉積法制備了負(fù)載紫杉醇的嵌段共聚物納米粒，與臨床用的紫杉醇注射液相比，癌細(xì)胞的存活率明顯降低，且對癌細(xì)胞作用時(shí)間越長，細(xì)胞毒性作用越明顯，該實(shí)驗(yàn)為開發(fā)紫杉醇新型靜脈注射制劑提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。7.磁性藥物制劑 磁性制劑是將藥物與鐵磁性物質(zhì)共同包裹于高分子聚合物載體中。用于體內(nèi)后，利用體外磁場的效應(yīng)引導(dǎo)藥物在體內(nèi)定向移動和定位集中，主要用作抗癌藥物載體如氨基多肽、多糖類、絲裂霉素、放線菌素D等。邵禮錚等將散結(jié)化瘀沖

28、劑浸膏和5-Fu相結(jié)合，制成磁性微球的復(fù)合抗癌藥，結(jié)果包球率達(dá)83%，粒徑5-20m。8.前體藥物 前體藥物(Pro-drugs）簡稱前藥，是活性藥物經(jīng)過化學(xué)修飾后得到的化合物，在體內(nèi)通過酶的作用又轉(zhuǎn)化為原來的藥物而發(fā)揮藥效，以利于藥物的吸收、分布、代謝和排泄。陸鵬等成功地用化學(xué)合成方法合成了兩種姜黃素的前體藥物，N-馬來酰-L-纈氨酸酯姜黃素、N-馬來酰-甘氨酸酯姜黃素。葉海等以聚乙二醇單甲醚2000為原料，與琥珀酸酐反應(yīng)后再與N-羥基琥珀酰亞胺縮合，得到活潑酯，最后與燈盞乙素反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。9.單克隆抗體 單克隆抗體技術(shù)作為一項(xiàng)成熟的生物學(xué)技術(shù)，在靶向制劑研究領(lǐng)域中的應(yīng)用國內(nèi)鮮有報(bào)道。

29、梁軍等制備了單克隆抗體3A5-復(fù)方中藥安迪粉針劑偶聯(lián)物(3A5-Andi）,經(jīng)過小鼠抗腫瘤實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明其具有一定的腫瘤導(dǎo)向治療作用。單克隆抗體在植物有效成分研究過程中的應(yīng)用并不多見。從理論上說，中草藥中的許多有效成分都可以通過雜交瘤技術(shù)得到其單克隆抗體。單克隆抗體技術(shù)作為一種成熟的生物學(xué)技術(shù)，以其靈敏、精確、迅速和簡便等特點(diǎn)，在靶向制劑方面具有廣闊的發(fā)展前景。二、靶向制劑存在的問題近年來，由于靶向制劑的生物利用度高，毒副作用小，療效確切，一直是世界藥劑學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。但是，對于靶向制劑的研究仍然存在以下問題有待解決，導(dǎo)致某些藥物難以推向市場。(1）提高藥物的穩(wěn)定性，特別是供靜脈注射的靶

30、向制劑，保證制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)的穩(wěn)定性，直接影響到藥物能否用于臨床。(2）探索靶向性微粒的粒徑大小和其表面性質(zhì)與所靶向的組織器官的關(guān)系。(3）提高制劑的載藥量，減少給藥次數(shù)，降低藥物對于正常組織器官的毒副作用。(4）選擇合適的藥物載體，以便獲得良好的釋藥速度和藥物的緩釋功能，同時(shí)增加載體在機(jī)體內(nèi)的生物降解。(5）利用目前先進(jìn)的制劑手段，如高壓乳勻機(jī)技術(shù)，獲得質(zhì)量穩(wěn)定的微粒。(6）探尋靶向藥物在體內(nèi)的藥物動力學(xué)規(guī)律。只有這些問題逐一被解決，靶向制劑的研究才會有更大的發(fā)展。三、靶向制劑的發(fā)展趨勢  圖示：靶向制劑與靶細(xì)胞受體的結(jié)合基因治療（gene therapy）是近年來發(fā)展起

31、來的一種補(bǔ)充人體缺失基因或關(guān)閉異?；虻男炉煼?，對于惡性腫瘤、先天性遺傳病、艾滋病、糖尿病及心血管疾病等的治療具有重大價(jià)值。 研究攜帶治療基因片段或雜合體重組DNA質(zhì)粒，保持其不被核酸酶降解，順利地轉(zhuǎn)導(dǎo)入人體靶位的載體將是21世紀(jì)初靶向給藥制劑研究領(lǐng)域的重要課題。 四、中藥靶向制劑的研究現(xiàn)狀1.中藥靶向制劑在我國還僅處于實(shí)驗(yàn)階段 目前，中藥靶向制劑的研究主要是在單味藥方面，而中藥有效部位及復(fù)方研制的靶向制劑屈指可數(shù)，這與制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及制劑工藝難度大有關(guān)。因此，應(yīng)首先選擇藥味較少、作用顯著、著名中藥復(fù)方來作為中藥復(fù)方靶向制劑研究的突破口。 2.中藥靶向制劑目前還存在一些有待研究的問題 如何較恰當(dāng)

32、地描述中藥靶向制劑體內(nèi)、外釋放過程，是中藥靶向制劑質(zhì)量評價(jià)的重點(diǎn)和難點(diǎn)，需要運(yùn)用先進(jìn)的儀器和分析方法，對其有效成分進(jìn)行藥動學(xué)參數(shù)的測定。 3.中藥新劑型和新技術(shù)的開展是中藥現(xiàn)代化的核心內(nèi)容 要真正深入研究并開發(fā)出臨床可用的靶向制劑，只靠制劑學(xué)的知識和技術(shù)是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，還需要有組織地開展多學(xué)科合作。應(yīng)用新技術(shù)開發(fā)中藥新劑型，特別是靶向制劑，是中醫(yī)藥今后發(fā)展的一個(gè)重要課題，也是中藥國際化的關(guān)鍵。 五、中藥靶向制劑的研究思路理想的靶向給藥系統(tǒng)應(yīng)在靶器官或作用部位釋藥，同時(shí)全身攝取很少，要求藥物能到達(dá)靶器官、靶細(xì)胞甚至細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)，并要有一定濃度的藥物停留相當(dāng)?shù)臅r(shí)間，以便發(fā)揮藥效。成功的靶向藥物釋放系統(tǒng)應(yīng)具備三個(gè)要素:定位蓄積、控制釋藥、無毒可生物降解。結(jié)合目前靶向制劑的研究現(xiàn)狀，其研究與開發(fā)可以從以下幾方面著手。1.從中藥單一成分或部位研究靶向制劑 目前己經(jīng)研究的有狼毒乙素、鹽酸川穹嗪、黃芪多糖、蟲草多糖、斑蝥素等，有的已進(jìn)入臨床應(yīng)用。例如，康萊特靜脈注射乳劑具有“靶向作用”，直接有效抑制癌細(xì)胞，同時(shí)能整體性提高機(jī)體免疫功能，并有良好的鎮(zhèn)痛功能，且無毒副作用。2.從中藥復(fù)方研究靶向制劑 選擇藥味較少、作用顯著、質(zhì)量可控的著名中藥復(fù)方開展靶向制劑的研究。中藥復(fù)方具有較好的臨床優(yōu)勢和實(shí)用價(jià)值，但是中藥復(fù)方靶向制劑研究報(bào)道較少，已報(bào)道的有將療效較好的中藥復(fù)方