研發(fā)前鹽酸二甲雙胍緩釋片調研報告

1、甲 雙 胍 緩 釋 片 調 研 報 告顧問：葛孝炎執(zhí)行人：馬立天葛菁目錄（一）目前國內醫(yī)藥發(fā)展情況（二）目前國內醫(yī)藥研發(fā)的趨勢（三）2008 年全球藥品市場前十大治療藥； 2009 年美國最暢銷的前十五名處方 藥（四）鹽酸二甲雙胍的合成工藝的優(yōu)化（五）人體內的糖類代謝（六）我國唯一進口的鹽酸二甲雙胍片“格華止”資料簡介（七）“格華止”與國產鹽酸二甲雙胍緩釋片的療效和安全的臨床研究比較（八）鹽酸二甲雙胍緩釋片的降糖效能極其對胰島功能的胰島素抵抗的影響（九）鹽酸二甲雙胍緩釋片釋藥因素考察及處方篩選（十）鹽酸二甲雙胍片生產工藝的改進研究 普通片改為具有緩釋骨架結構，制劑方法，檢驗方法，小試，中試，放

2、大生產及成本核算。（十一）鹽酸二甲雙胍緩釋片的申報過程及所需資料十二）目前市場主要鹽酸二甲雙胍的價格（一）目前國內醫(yī)藥發(fā)展情況1、2009年我國醫(yī)藥工業(yè)總產值完成情況據(jù)工信部統(tǒng)計：2009年我國醫(yī)藥工業(yè)總產值完成10382億，同比增 長21%，第一次突破萬億大關，從19982009年年均復合增長率 20%，是GDP 增長的兩倍。2、醫(yī)藥工業(yè)七大子行業(yè)2009年銷售產值完成情況行業(yè)名稱銷售產值 /億元同比增長%1-11月利潤完成/億元同比增長%化學原料藥1837.513.7147.714.2化學制劑2758.619247.323.2中成藥制造1998.02418125.4中藥材及飲 片511.7

3、28.329.239.4生物生化藥887.229.110444.1醫(yī)械及設備95022.988.131.9衛(wèi)生材料5202936.837.2總計9915.921.4837.14、2008年醫(yī)藥各大類商業(yè)銷售順序樣本醫(yī)院用 藥統(tǒng)計零售藥店市場統(tǒng)計化學藥中藥抗感染藥占總 額24%消化系統(tǒng)藥29%骨傷科藥12. 6%抗腫瘤藥17. 5%循環(huán)系統(tǒng)藥15. 9%補益養(yǎng)生藥10. 7%心腦血管藥13. 9%抗感染藥12.7%循環(huán)系統(tǒng)藥10. 5%消化系統(tǒng)藥12.5%呼吸系統(tǒng)藥10. 15%呼吸系統(tǒng)藥9.7%血液和造血 系統(tǒng)11%皮膚病藥7. 6%婦科藥9. 1%神經系統(tǒng)8. 06%抗腫瘤藥7. 0%五官科

4、9.0%5、2008年我國死因排序據(jù)2009年4年29日衛(wèi)生部發(fā)布“ 2008年我國衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展統(tǒng)計公報”顯示, 從我國36個城市和78個農村死因統(tǒng)計：城市居民前10位死因順序為：惡性腫瘤、心臟病、腦血管病、呼吸道病、損傷及中毒、內分泌及代謝病、 消化系統(tǒng)病、泌尿生殖系統(tǒng)病、神經系統(tǒng)、精神障礙病。前10位死因死亡人數(shù)占全國人口死亡總數(shù)的 92.4%。農村居民前10位死因順序為：惡性腫瘤、腦血管病、呼吸道病、心臟病、損傷及中毒、消化道病、內分泌 營養(yǎng)及代謝病、泌尿及生殖系統(tǒng)病、神經系統(tǒng)病、精神障礙病，以上死因占死亡總數(shù)的93.5%。我國醫(yī)保支出2009 年城鎮(zhèn)職工到達 2084 億元增速 37.

5、6%2009年新農合達到 993 億元增速 39.4%2007年我國醫(yī)療總費用10488億元占GDP4.8%人均781元2008年我國醫(yī)療總費用 12218億元人均 915元2008年我國醫(yī)療總費用166118億元占GDP4.96%人均1192元2009年城鎮(zhèn)職工、城鎮(zhèn)居民、新農合三者合計參保人數(shù)共計12.33億人，占當年人口的 92.5%目前我國醫(yī)藥經濟發(fā)展存在問題 目前的發(fā)展現(xiàn)狀雖然解決了 “缺醫(yī)少藥 ”問題，但與滿足人民群眾對藥品的需 求還有一定的距離， 與人民群眾對醫(yī)藥經濟發(fā)展發(fā)展的期望還有較大的差距， 主 要是：質量不高規(guī)模不大創(chuàng)新不足利益不公一） 目前國內藥品研發(fā)審批情況國內創(chuàng)新藥

6、和仿制藥申報和審批情況近五年藥審中心藥品注冊申請受理近 5萬件新藥和仿制藥，其中2005-2006 年就申請了 3萬件，在過渡期集中評審時就主動撤出 7999件，初審后退審1.5 萬件，最后進行集中審評。仿制藥申請難度越來越大，只能找生產企業(yè)少的仿制藥仿制藥申報資料要按照美國 CTD的格式申報中藥的改劑型和仿制藥做臨床研究的可能性很大2009年集中審評和常規(guī)審批并批準上市情況見下表注冊類型集中審評批準上市小計新藥改劑型仿制藥化藥83417517356548占%32%3%65%中物制品3838合計678為何西方藥企新產品上市逐年下降在一項106個達到臨床三期最終研發(fā)失敗

7、的調查中發(fā)現(xiàn)有45%的化合物是因為最終療效率不佳而放棄，有24%的項目中因為新產品與現(xiàn)有治 療方案相比無顯著差異而被放棄；具有創(chuàng)新機制的化合物失敗率比建立在現(xiàn)有作用機制基礎上的化合物失敗率高一倍，故全球最大的10 家制藥企業(yè)在研發(fā)上的投入有 20%用于老產品的適應癥擴充； 其他規(guī)模較小的企業(yè) 其研發(fā)投入總額的 40%用于增加原有產品的新適應癥。未來藥品的發(fā)展方向（1） 在“十二五”科技規(guī)劃中提出 “仿制藥專項 ”給予資金支持。其題 目是： “重大級通用名藥物品種產業(yè)化專項 ”（討論稿）包括三類： 第一類：事關國家公共事業(yè)安全的防控藥品，如傳染病的防治藥和 針對恐怖襲擊的化學、生物恐怖防控藥品等

8、第二類：我國重大傳染疾病譜的治療藥品，包括糖尿病、腫瘤、心 腦血管病、抗病毒藥品中的重磅級藥品第三類：國際上重磅級藥品失去專利保護（年銷售額過 10 億美元） 并有一定技術難度，不容易產業(yè)化的品種。根據(jù)流行病學的調查，我國尚有四大領域藥品市場需求未滿，艾滋 病、肝炎、糖尿病和心腦血管疾病、腫瘤。（三）2008 年全球藥品市場前十大治療藥；2009 年美國最暢銷的前十五名處方藥2008年全球藥品市場前十大治療藥類別銷售額（億美元）份額%年增長率%1抗腫瘤藥4416.216.22血脂調節(jié)藥3375.1-6.73呼吸系統(tǒng)藥2864.312.34質子泵抑制劑2563.92.85抗糖尿病藥2413.61

9、0.76抗精神病藥2073.110.77抗抑郁藥1973.0-6.88血管緊張素U拮抗劑1942.913.69抗癲癇藥1522.313.510免疫系統(tǒng)藥1332.020.3總計244736.42009年美國最暢銷的前15名處方藥排位藥品名稱治療類別處方量（張）月治療費（美元）1復方氨酚氫可酮片鎮(zhèn)痛1.282 億122辛伐他汀降膽固醇8330 萬283賴諾普利降壓藥8130 萬134左甲狀腺素鈉甲狀腺病6600 萬155阿奇霉素抗感染藥5380 萬446二甲雙胍糖尿病藥5200 萬137-V 赤.5）7 立曰妥降膽固醇5150 萬1368氨氯地平降壓藥5090 萬89阿莫西林抗感染藥4920 萬

10、1210氫氯噻嗪利尿降壓藥4710 萬11奧美拉唑抗胃潰瘍藥4540 萬3412阿普唑倫安眠藥4440 萬7013利尿磺胺利尿降壓藥4280 萬1414美托洛爾冠心病藥4050 萬1315阿替洛爾冠心病藥3860 萬18（五）人體內的糖類代謝注意力難以集中？為什么糖尿病患者不為什么有的同學常在上午第三節(jié)課后感到心慌， 宜吃甜食？這都與人體內血糖的平衡及其調節(jié)有關血糖的平衡及其意義我們知道，血糖是指血液中的葡萄糖。血糖隨血液周流全身，為機體各種組織細胞 的代謝活動提供能量。人體內有各種途徑可以使血糖含量增加或減少，但是，在正常情 況下，血糖的來源和去路能夠保持動態(tài)平衡，從而使血糖含量在80120

11、mg/dL的范圍內保持相對穩(wěn)定（如圖）。如果血糖的來源和去路不能保持動態(tài)平衡，血糖含量就不能維 持相對穩(wěn)定。血糖含量過低時，會引起頭昏、心慌、四肢無力等，嚴重時甚至會導致死 亡。血糖含量過高時，會使葡萄糖從腎臟排出，形成糖尿，造成體內營養(yǎng)物質流失，同 樣有損健康。由此可見，血糖的平衡對于保證人體各種組織和器官的能量供應，進而保持人體的健康，有著非常重要的意義消4L瓏收臺成肝鋸無肝糖盤分解半權物廣轉某些贏基骸血糖含量血瞎含1降氐/1卜血糖平衡的調節(jié)人體內有多種激素能夠調節(jié)血糖的含量，但以胰島素和胰高血糖素的作用為主。當血糖含量升高時，可以迅速使胰島B細胞的活動增強并分泌 胰島素（如圖）。胰島 素

12、是唯一能夠降低血糖含量的激素，它一方面能促進血糖進入肝臟、肌肉、脂肪等組織 細胞，并在這些細胞中合成糖元、氧化分解或轉變成脂肪；另一方面又能夠抑制肝糖元 的分解和非糖物質轉化為葡萄糖?？偟慕Y果是既增加了血糖的去路，又減少了血糖的來 源，從而使血糖含量降低。當血糖含量降低時，就使胰島A細胞的活動增強并分泌胰高血糖素。胰高血糖素主要作用于肝臟，它能夠強烈地促進肝糖元的分解，促進非糖物質 轉化為葡萄糖，從而使血糖含量升高。激素除了直接感受血糖含量的變化而發(fā)揮調節(jié)作用外，還可以接受神經系統(tǒng)的控制，間接發(fā)揮調節(jié)作用。當血糖含量降低時，下丘腦的某一區(qū)域通過交感神經的作用，使腎上腺髓質和胰島 A細胞分別分泌

13、腎上腺素和胰高血糖素，從而使血糖含量升高。當血糖含量升高時，下丘腦的另一區(qū)域通過副交感神經，使胰島B細胞分泌胰島素，從而使血糖含量降低腎臟在血糖調節(jié)中的作用正常情況下，腎小管能將腎小球濾液中的葡萄糖重吸收回血液，所以正常人的尿中不含葡萄糖。腎臟所能保持的最高血糖含量（160180mg/dL）,叫做腎糖閾。只有當血糖含量高于腎糖閾，超過了腎小管的重吸收能力時，才會有一部 分葡萄糖隨尿排出。糖尿病及其防治當人體不能正常調節(jié)血糖的平衡時，就會出現(xiàn)低血糖或糖尿病等病癥。 下面主要講 述糖尿病產生的原因及其防治措施。臨床上把空腹時血糖含量超過 130mg/dL叫做高血糖。血糖含量高于160180mg/d

14、L 的范圍時，一部分葡萄糖隨尿排出，這叫做糖尿。糖尿病病人之所以會出現(xiàn)高血糖和糖尿，是因為病人的胰島B細胞受損，導致胰島素分泌不足， 這樣就使得葡萄糖進入組織細胞和在細胞內的氧化利用發(fā)生障礙，而此時 肝臟釋放的和由非糖物質轉化來的葡萄糖則增多， 因而出現(xiàn)高血糖。由于細胞內能量供 應不足，患者總感覺饑餓而多食；多食又進一步使血糖來源增多，從而使血糖含量更加 升高，當血糖含量高于160180mg/dL時，糖就從腎臟排出而出現(xiàn)糖尿。糖尿病病人在 排出大量糖的同時，也帶走了大量水分，于是會出現(xiàn)多尿、口渴、多飲的現(xiàn)象。又由于 糖氧化供能發(fā)生障礙，使得體內脂肪和蛋白質的分解加強，導致機體逐漸消瘦，體重減

15、輕等。對于糖尿病，目前還沒有徹底根治的方法，但可以根據(jù)患者的具體情況，采用調節(jié) 和控制飲食結合藥物的方法進行治療。對于較輕的糖尿病患者，通過調節(jié)和控制飲食、 配合口服降血糖藥物，就可以達到治療的目的。糖尿病患者在飲食上主要應注意三點： 一是不要吃糖、蜂蜜、巧克力、香蕉和糕點等食物；二是要少吃含糖類較多的食物，如 馬鈴薯、藕、芋頭等，肥肉、油炸食品等也應盡量少吃；三是要多吃一些含膳食纖維多 的食物，如粗糧和蔬菜等。對于較重的糖尿病患者，除了控制飲食外，還需要按照醫(yī)生 的要求注射胰島素進行治療。對于肥胖的糖尿病患者，除了上述治療外，還應該限制能 量物質的攝入，加強體育鍛煉。（十一）鹽酸二甲雙胍緩釋

16、片的申報過程及所需資料一、鹽酸二甲雙胍藥品名稱： 1. 新藥名稱， 2.命名依據(jù)二、1. 鹽酸二甲雙胍緩釋片證明性文件目錄。 2. 復方煙酸緩釋片相關專利情況 及其權屬狀態(tài)說明及對他人的專利不構成侵權的保證書三、鹽酸二甲雙胍緩釋片立題目的與依據(jù)四、鹽酸二甲雙胍緩釋片研究綜述五、鹽酸二甲雙胍緩釋片藥品說明書樣稿六、鹽酸二甲雙胍緩釋片藥學研究資料綜述七、鹽酸二甲雙胍緩釋片制劑工藝八、鹽酸二甲雙胍緩釋片原料來源九、鹽酸二甲雙胍緩釋片質量研究 十、鹽酸二甲雙胍緩釋片質量標準 十一、鹽酸二甲雙胍緩釋片檢驗報告書 十二、鹽酸二甲雙胍緩釋片輔料來源及質量標準 十三、鹽酸二甲雙胍緩釋片穩(wěn)定性試驗十四、鹽酸二甲

17、雙胍緩釋片包裝（十二）目前市場主要鹽酸二甲雙胍的價格1、格華止通用名稱：鹽酸二甲雙胍片市場價： 32.40 元 普通會員： 27.5 元規(guī)格： 0.5g*20 片 單位：盒生產企業(yè)：中美上海施貴寶制藥有限公司可獲積分： 28 積分功能主治：用于單純飲食控制不滿意的U型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰島 素血癥者 ,用本藥不但有降血糖作用 ,還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。 對某些磺酰脲類療效差的患者可奏效 ,如與磺酰脲類、 .2、鹽酸二甲雙胍緩釋片藥品名稱：鹽酸二甲雙胍緩釋片批準文號：國藥準字 H20090050藥品類別：西藥產品 -消化系統(tǒng)用藥 ,免疫系統(tǒng)用藥 ,循環(huán)系統(tǒng)用藥 ,泌尿生殖

18、系 統(tǒng)藥,激素和內分泌功能調節(jié)藥 ,糖尿病用藥,神經系統(tǒng)用藥 ,老年病 用藥,其他?？朴盟幜闶蹆r格：28.60元/盒生產廠家：北京太洋藥業(yè)有限公司劑型：片劑規(guī)格： 0.5x30 片用法用量：每次一片，每天一次3、鹽酸二甲雙胍緩釋片藥品名稱：倍順 ? （鹽酸二甲雙胍緩釋片）批準文號：國藥準字 H20030952藥品類別：西藥產品 -糖尿病用藥零售價格：9.90元 19.30元 28.60元 （三個規(guī)格）生產廠家：成都恒瑞制藥劑型：片劑規(guī)格：0.5g X10 片/盒 0.5g 忽><10 片/盒 0.5g %X10 片/盒用法用量：口服，時食時或餐后服。詳見說明書。4、鹽酸二甲雙胍緩釋片藥品名稱：倍順 ? （鹽酸二甲雙胍緩釋片）批準文號：國藥準字 H20053163藥品類別：西藥產品 -糖尿病用藥零售價格： 28.6 元生產廠家：成都恒瑞制藥劑型：片劑規(guī)格：0.5g %0片/ M00盒用法用量：口服，進餐時或餐后服。開始用量通常為一次1片（500mg）, -日 1 次，晚餐時服用，根據(jù)血糖和尿糖調整用量，一日最大劑量 不超過4片（2000mg ）.如果一次4片（2000mg