藥物合成反應(yīng)酰化PPT學(xué)習(xí)教案

1、會計(jì)學(xué)12RCOLNu-H+RCONu + HL酰 化 劑被 酰 化 物L(fēng): X, OCOR, OH, OR, NHRNu: RO(O), RNH(N), Ar(C)RCO第1頁/共59頁3概概 述述常用的酰化試劑常用的?；噭人狒人狨ニ狒｛u酰胺乙烯酮COOH*COO*RCOOCOCOX*CONH2CONR2CH2=C=O,第2頁/共59頁4第3頁/共59頁5第4頁/共59頁6u酸堿催化酸堿催化1.1. 堿催化作用是可以使較弱的親核試劑堿催化作用是可以使較弱的親核試劑H-NuH-Nu轉(zhuǎn)化成轉(zhuǎn)化成親核性較強(qiáng)的親核試劑親核性較強(qiáng)的親核試劑Nu-Nu-，從而加速反應(yīng)。從而加速反應(yīng)。2.2. 酸催

2、化的作用是它可以使羰基質(zhì)子化，轉(zhuǎn)化成羰酸催化的作用是它可以使羰基質(zhì)子化，轉(zhuǎn)化成羰基碳上帶有更大正電性、更容易受親核試劑進(jìn)攻的基碳上帶有更大正電性、更容易受親核試劑進(jìn)攻的基團(tuán)，從而加速反應(yīng)進(jìn)行。基團(tuán)，從而加速反應(yīng)進(jìn)行。n例：例：CRHOCRHOHCRHOCOCOBH3H-O-R+ H路易斯酸質(zhì)子溶劑第5頁/共59頁7HNOCOClC6H5H2NHNOCONHC6H5NCOCl+NNC6H5ONH2NNC6H5OHNON羅利普令羅利普令第6頁/共59頁8n 是一類形成羧酸酯的反應(yīng)是一類形成羧酸酯的反應(yīng)n 是羧酸的酯化反應(yīng)是羧酸的酯化反應(yīng)n 是羧酸衍生物的醇解反應(yīng)是羧酸衍生物的醇解反應(yīng)ROH+RCO

3、LRCOOR+ HL第7頁/共59頁9n1) 1) 羧酸為酰化劑（可逆反應(yīng)）羧酸為?；瘎赡娣磻?yīng)）n 提高收率提高收率:n n加快反應(yīng)速率加快反應(yīng)速率:(1)提高溫度提高溫度n (2)催化劑催化劑(降低活化能降低活化能)R-OH + RCOOHRCOOR +H2O第8頁/共59頁10醇 CH3OH EtOH n-C3H7OH CH2=CHCH2OH PhCH2OH 異丙醇 叔丁醇V 1 0.84 0.84 0.64 0.68 0.47 0.026第9頁/共59頁11n催化劑催化劑: :羧酸的酰化能力弱，需催化，提高活性羧酸的?；芰θ?，需催化，提高活性n1)質(zhì)子酸催化法質(zhì)子酸催化法: 濃硫酸

4、濃硫酸,氯化氫氣體氯化氫氣體,磺酸等磺酸等n 優(yōu)點(diǎn)：簡單優(yōu)點(diǎn)：簡單n 缺點(diǎn)：對于位阻大的酸及叔醇等易脫水缺點(diǎn)：對于位阻大的酸及叔醇等易脫水R COOHH+R COHOHR COHOHHCH2COOHHOHTsOH/PhH ,HHOO第10頁/共59頁12n(2)Lewis酸催化法酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,等等) u優(yōu)點(diǎn)：收率高，產(chǎn)品純度高，并可避免雙鍵分解或重排優(yōu)點(diǎn)：收率高，產(chǎn)品純度高，并可避免雙鍵分解或重排u缺點(diǎn)：對位阻大的叔醇酯反應(yīng)結(jié)果不理想。缺點(diǎn)：對位阻大的叔醇酯反應(yīng)結(jié)果不理想。n(3)酸性樹脂酸性樹脂(Vesley)催化法催化法: 采用強(qiáng)酸型離子交換采用強(qiáng)酸型

5、離子交換樹脂加硫酸鈣法，樹脂加硫酸鈣法，u優(yōu)點(diǎn)：加快反應(yīng)速度，提高收率。優(yōu)點(diǎn)：加快反應(yīng)速度，提高收率。R COOHAlCl3R COOHAlCl3配位鍵(增加C的正電性)第11頁/共59頁13第12頁/共59頁14OHHOCH3(CH2)3COOH100CH=CH-COOH+ CH3OHBF3/Et2OOHOHHOCOOH+ C12H25OHTsOHXylene對 甲 苯 磺 酸CH=CH-COOCH3OHOC(CH2)3CH3O+ H2OOHOHHOCOOC12H25第13頁/共59頁15NCOOHH3CCH3OH/C6H6/HCl(gas)O2NCOOHHOCH2CH2N(C2H5)2/

6、二甲苯HCl(gas)NCOOC2H5 HClH3CO2NCOOCH2CH2N(C2H5)2H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2HClFe/HCl45,2h第14頁/共59頁16n2)羧酸酯為?；瘎?酯的醇解）：條件溫和，適于熱敏性或反應(yīng)活性小的羧酸，以及溶解度小或結(jié)構(gòu)復(fù)雜的醇等化合物 n酸催化機(jī)理：酸催化機(jī)理：酯羰基的親電性增強(qiáng)酯羰基的親電性增強(qiáng)n堿催化機(jī)理：堿催化機(jī)理：醇氧的親核性增強(qiáng)醇氧的親核性增強(qiáng)RCOOH+ROHRCOOR+H2O沸點(diǎn)高OHCORROHRHCRHOROORCROROH+HORCRO- H+RONa+ROHROH+RONaR=CH3， C2H5堿性強(qiáng)堿性弱RCOOR

7、+ROHRCOOR+ROH沸點(diǎn)低R=CH3 , CH2CH3第15頁/共59頁17H2CC COCH3OH3CH2CC COOC4H9OH3C+ C4H9OHH2SO4OCH2CH2COOCH2CCH2OHOCH3+CH3OHCH3ONaCH3COOCCH3OOCH3COOOHC OCH3OH3C+CH3OHCH3ONa回流+第16頁/共59頁18HNCOOCH2CH3CH3(CH2)3HOCH2CH2N(C2H5)2+C2H5ONaNHCCH3(CH2)3CH2CH2N(C2H5)2OO+C2H5OH第17頁/共59頁19n2)2)羧酸酯為?；瘎人狨轷；瘎?n例：抗膽堿藥溴美噴酯（寧胃適

8、）的合成例：抗膽堿藥溴美噴酯（寧胃適）的合成 CCOOCH2CH3OHN+CH3HOCH3CH2ONaCH3Br60-80,45minCCOOOHNCH3CCOOOHNCH3ch3Br(77%)第18頁/共59頁20n2)2)羧酸酯為?；瘎人狨轷；瘎?n例：抗膽堿藥格隆溴胺（胃長寧）的合成例：抗膽堿藥格隆溴胺（胃長寧）的合成 CCOOCH3OHN+CH3HONaCH3Br110-120CCOOOHNCH3CCOOOHNCH3CH3Br(50-60%)-環(huán) 戊 基 -羥 基 苯 乙 酸 甲 酯3-羥 基 -N-甲 基 四 氫 吡 洛N-甲 基 四 氫 吡 洛 酯第19頁/共59頁21CROO

9、CORHRCOOCOR+第20頁/共59頁22OCRCOOROCROHCROHOHCRCOOR+CCH3ONHCCH3OOHOCH3CCOOH3C+NH2+OCRCOORAlCl3CROOCROAlCl3+第21頁/共59頁23無機(jī)堿：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) 去酸劑n 有機(jī)堿：吡啶， Et3NCH3OH+ Ac2ODMAF回流例C3H7COHCH3CH3+CCOOOEt3NTEADMAF:對 二 甲 氨 基 吡 啶NCH3H3CCH3OAcCCOOOOHCCH3C3H7CH3第22頁/共59頁24n例：鎮(zhèn)痛藥阿法羅定（安那度爾）的合成 NOHCH3CH3(C2H5CO)2O

10、/Py/HCl(gas)NOCOC2H5CH3CH3HCl第23頁/共59頁25n羧酸-三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位組較大的羧酸的酯化）OCRCOOF3COHCRCOOF3CCROCF3COOHH+CROOOCF3C(CF3CO)2O+RCOOH+CF3COOH羧酸-三氟乙酸混合酸酐的制備羧酸-三氟乙酸混合酸酐進(jìn)行?；捎谌音材荃；室蟠嫉挠昧恳嘁恍┮詼p少副反應(yīng)。第24頁/共59頁26n羧酸羧酸- -三氟乙酸混合酸酐?；宜峄旌纤狒；痭例例 (CF3CO)2OH2NCH2OH+CH3CH2COOHH2NCH2OCOCH2CH373%COOHCH3CH3COHCH3+(CF

11、3CO)2OCOOBu-t第25頁/共59頁27n羧酸羧酸- -磺酸混合酸酐磺酸混合酸酐 ：?；芰?qiáng)，在吡啶中進(jìn)行，適：酰化能力強(qiáng)，在吡啶中進(jìn)行，適于對酸敏感的醇如叔醇、丙炔醇、烯丙醇。于對酸敏感的醇如叔醇、丙炔醇、烯丙醇。n羧酸羧酸- -多取代苯甲酸混合酸酐：使反應(yīng)羧酸活化，位阻多取代苯甲酸混合酸酐：使反應(yīng)羧酸活化，位阻大大減少三氯苯甲酰化副反應(yīng)大大減少三氯苯甲?；狈磻?yīng) OCRSO2ORRCOOH + RSO2ClRCOCl + RSO2ClCRO+RSO2OHClClClCOClClClClCROOOC+ RCOOH第26頁/共59頁28n4 4）酰氯為?；瘎Ｂ葹轷；瘎〤lOCRA

12、lCl3CROAlCl4ClOCR+ AlCl3C lOCRA lC l3配 位 鍵 ,增 大 碳 的 正 電 性 無 機(jī) 堿 :去 酸 劑 有 機(jī) 堿 ： Py, E t3N , D M A PNN 4-吡 咯 烷 基 吡 啶PPY：NNC H3C H3D M A P：第27頁/共59頁29n4 4）酰氯為?；瘎Ｂ葹轷；瘎? (酸酐酰氯均適酸酐酰氯均適于位阻較大的醇于位阻較大的醇) )COCl+OHPyRtCOOCH3H3CCH3COOCEt3CH3H3CCH3COCl+Et3-C-OHAgCNHMPT六 甲 基 磷 酰 胺酰氯與吡啶的方法制備位阻較大的酯時，加酰氯與吡啶的方法制備位阻較

13、大的酯時，加入氰化銀可得較好結(jié)果。入氰化銀可得較好結(jié)果。第28頁/共59頁30CRONRRCRONNCRONNCRONNN將氮固定在缺電子環(huán)上N的共軛效應(yīng)使酰胺酯化作用弱NNCNNORCNNOHNNH+RCOOH+CO2CDI碳酰二咪唑第29頁/共59頁31RCNNORCNNOBrRCNNOBr+ NBS活性強(qiáng)的?；瘎〣rNOONOONBS+ Br+第30頁/共59頁32CH3COOH(C2H5)3PO700H2CCOH3CCH3O700H2CCO+ CH4H2CCO2COH2CCH2COH2CCO+ROHH2CCOHORCH3COORCOH2CCH2CO+ROHCOH2CCH2COHORCH

14、3COCH2COOR第31頁/共59頁33RCClORCOHO SO Cl2 or PX3 or PX5H2ORCOCROORCOOHor RCOONaRCNH2ORCORORCNRCOROROHNH3(R)第32頁/共59頁34OHCH3OOCOPhCOCH3+PhCOClPyOHp-共 軛 ， 羥 基 氧 的 親 核 性 降 低 ，使 酚 羥 基 不 易 被 酰 化第33頁/共59頁35H2CH2CCOOHCOOHH2CH2CCOOCOOOH2+POCl3例：在用羧酸酰化酚羥基的反應(yīng)中，可采用三氟酸酐，三氟甲磺酸酐等，實(shí)際是在反應(yīng)系統(tǒng)中先形成混合酸酐活性中間體。COOHH3CCH3CH3O

15、HH3CCH3COOCH3H3CCH3H3CH3C+(CF3CO)2O立 體 位 阻 較 大 的 羧 酸第34頁/共59頁36OHCOOH(CH3CO)2O H2SO4CH3COClPyOCOCH3COOHOHCOOH+OHPOCl3OHOO水楊酸苯酯水楊酸苯酯第35頁/共59頁37OR-C-L + H2NRNRHCRO+ HLDMF 工業(yè)生產(chǎn)HCOOCH3+ (CH3)2NHHCON(CH3)2甲酸酯氨解消 炎 痛酰 鹵 的 氨 解ClCOCl+NHH3COCH2COOHCH3NH3COCH2COOHCH3ClCO第36頁/共59頁38n1 1 羧酸為?；瘎人釣轷；瘎?RCOOH + H2

16、NRRCONHR + H2ORCONHRu 該反應(yīng)一個可逆反應(yīng)，需要加入催化劑或不斷蒸出水該反應(yīng)一個可逆反應(yīng)，需要加入催化劑或不斷蒸出水u 該反應(yīng)一般在高溫下脫水，因此不適熱敏性酸或胺該反應(yīng)一般在高溫下脫水，因此不適熱敏性酸或胺 u 羧酸為弱酰化劑，對于弱堿性氨基物難與?；?，常加入羧酸為弱?；瘎?，對于弱堿性氨基物難與酰化，常加入碳二亞胺類縮合劑來提高活性。碳二亞胺類縮合劑來提高活性。 NNHCOCRODCC(1)第37頁/共59頁39R C O POHOHOO(3)含磷化合物 POCl3、PPA (多聚磷酸）、PPYNN第38頁/共59頁402 2 羧酸酯為?；瘎人狨轷；瘎?n2 2 羧酸

17、酯為?；瘎人狨轷；瘎﹏例 RC ORORC NHRO+ H2NR+HORCH2NH2+OOOCH2NH COCH2CH2OHOu羧酸酯做為?；瘎┑幕钚圆蝗珲｛u，酸酐，但易于制備，且反應(yīng)中不與氨成鹽羧酸酯做為?；瘎┑幕钚圆蝗珲｛u，酸酐，但易于制備，且反應(yīng)中不與氨成鹽u沒有活性的酯直接與胺反應(yīng)需在較高的溫度下進(jìn)行，因此反應(yīng)常以沒有活性的酯直接與胺反應(yīng)需在較高的溫度下進(jìn)行，因此反應(yīng)常以醇鈉或其它強(qiáng)堿作為催化劑醇鈉或其它強(qiáng)堿作為催化劑，脫掉質(zhì)子增加胺的親核性。，脫掉質(zhì)子增加胺的親核性。第39頁/共59頁412 2 羧酸酯為?；瘎人狨轷；瘎?n例 H2NCH2NORRCCOOEtCOOEt+H2

18、NO2SOCH3CONO2NO2ONH2CH2NC2H5+活性酯NHCCCNHCRROOO巴比妥類通用方法H2NO2SOCH3CONH2CHNC2H5舒 比 利芳環(huán)上具有強(qiáng)吸電基的取代酚與羧酸所形成的酚脂廣泛用于肽類化合物的合成。第40頁/共59頁423 3 酸酐為?；瘎┧狒麨轷；瘎?n RC OCROORCHNRO+ H2NRPy Et3N過量H2NRNO2NHCH3NO2NAcCH3例：Ac2O +3 3 酸酐為?；瘎核狒麨轷；瘎夯钚缘陀邗｛u，可用酸或堿催化?；钚缘陀邗｛u，可用酸或堿催化。第41頁/共59頁433 3 酸酐為?；瘎┧狒麨轷；瘎?n COCOOCOCOOHHNCHCH2P

19、hCOOHCOCONCHCH2PhCOOHPhCH2CHCOOHNH2如用環(huán)狀酸酐?；瘯r，在低溫下常生成單?；a(chǎn)物，高溫加熱則可得雙?；瘉啺返蜏?高溫第42頁/共59頁443 3 混合酸酐為?；瘎┗旌纤狒麨轷；瘎㏑COOSOOCH3RCOOPOClRCOOCOOCH3H3CHC COOHNHCOCH3H3CHC CNHCOCH3O COOOEtH3CHC CNHCOCH3HNHCOCOOHClCOOEtCHNH2COOH羧酸中加入三氟乙酐或氯甲酸酯生成混合酸酐活性?；瘎┗旌纤狒孽；芰?qiáng)，反應(yīng)在溫和的條件下進(jìn)行混合酸酐的?；芰?qiáng)，反應(yīng)在溫和的條件下進(jìn)行第43頁/共59頁454 4 酰氯為酰

20、化劑酰氯為酰化劑 n例 RC ClORCHNRO+H2NR+HCl(加 去 酸 劑 ： 有 機(jī) 堿 Py, Et3N)HCCOClNHHClSNMe3SiOOCCH3H2NO+Et3NCH3CN,-254 4 酰氯為?；瘎悍磻?yīng)強(qiáng)烈快速，一般在常溫、低溫下可反酰氯為?；瘎悍磻?yīng)強(qiáng)烈快速，一般在常溫、低溫下可反應(yīng)，多用于位阻較大的胺及熱敏性物質(zhì)的?；?。應(yīng)，多用于位阻較大的胺及熱敏性物質(zhì)的?；?。缺點(diǎn)：生成鹵化氫與胺成鹽，故要用過量的胺或加入有機(jī)堿缺點(diǎn)：生成鹵化氫與胺成鹽，故要用過量的胺或加入有機(jī)堿吡啶，三乙胺或強(qiáng)堿性的季銨化合物，有的還加入無機(jī)堿吡啶，三乙胺或強(qiáng)堿性的季銨化合物，有的還加入無機(jī)堿C

21、H CONH2SNHOOCCH3HNO第44頁/共59頁46NH2+Ac2ONHAcCOOEtCOOEtNH2ClCONHCONHClCl+2Na脂 肪 胺 芳 胺NH2Rp-共 軛因 為第45頁/共59頁47NH2ClONHCOOEtClONHCOClONNCOOEt+ClCOOEtPyHNN COOEtNH2BrBrBrNHCOCH3BrBrBrAc2O/H2SO4第46頁/共59頁48n碳原子上電子云密度高時才可進(jìn)行?；磻?yīng)碳原子上電子云密度高時才可進(jìn)行?；磻?yīng) CCHO-CH=CH-CH-RCOZCRO+Lewis(Z= -X,-OCOR,-OH,OR)Z=X, RCOO-, R”O(jiān)-

22、, HO-等等Lewis酸有：酸有：AlCl3,FeCl3,BF3,SnCl4及及ZnCl2等等第47頁/共59頁49傅克反應(yīng)機(jī)理：傅克反應(yīng)機(jī)理：為芳香族親電取代反應(yīng)，但不同的酰化劑與不同的催化劑在為芳香族親電取代反應(yīng)，但不同的?；瘎┡c不同的催化劑在不同的條件下形成的最終的親電物種不同，也就決定了其歷不同的條件下形成的最終的親電物種不同，也就決定了其歷程的差異。以酰氯三氯化鋁為例，親電試劑可以有以下幾種程的差異。以酰氯三氯化鋁為例，親電試劑可以有以下幾種：實(shí)際反應(yīng)中究竟以何種中間體參與反應(yīng)主要取決于?；x子的穩(wěn)定性、溶劑的極性以及反應(yīng)溫度等。第48頁/共59頁50第49頁/共59頁51nF-

23、CF-C反應(yīng)的影響因素反應(yīng)的影響因素n(1)?；瘎┑挠绊懀乎｛u酸酐羧酸、酯 uAlCl3為催化劑：酰碘酰溴酰氯酰氟 uBCl3為催化劑：酰氟酰氯酰溴u多用酰溴、酰氯。n脂肪酰氯中烴基的結(jié)構(gòu)對反應(yīng)的影響大：?；奈粸槭逄荚訒r，由于受三氯化鋁的作用易脫羰形成叔碳離子，因而得烴化產(chǎn)物CO的 位 為 叔 碳 時 發(fā) 生 烴 化 反 應(yīng)H3CCCCH3ClOH3CH3CCCCH3ClOH3CAlCl3H3CCCH3CH3AlCl4CCH3CH3CH3AlCl3+CO+第50頁/共59頁52AlCl3有脫去-OCH3中小分子-CH3的能力CH3OCH3+ CH3CHCHCClOCH3OCH3CHHCCH3OCH3OCH3OCH3CH3OCH3OAlCl3CS2AlCl3主+次當(dāng)酰鹵分子的當(dāng)酰鹵分子的位含鹵素、羥基、以及含有位含鹵素、羥基、以及含有- -不飽和雙鍵等活性不飽和雙鍵等活性基團(tuán)時，應(yīng)嚴(yán)格控制條件，否則會發(fā)生二次烷基化基團(tuán)時，應(yīng)嚴(yán)格控制條件，否則會發(fā)生二次烷基化( (或?；蝓；? )而閉環(huán)。而閉環(huán)。第51頁/共59頁53OOOCOOHCOCH3+AlCl390H2SO4100 2hOO81%COOHH2CCH3H2SO4100 2hOCH3CH3Zn-HgHCl鄰對位電效應(yīng)等價，但鄰為位阻大，如時間長，也可進(jìn)攻對位clemmen