抗腫瘤藥研究新進(jìn)展

1、抗腫瘤藥藥理學(xué)研究新進(jìn)展抗腫瘤藥藥理學(xué)研究新進(jìn)展一、概況一、概況二、主要抗腫瘤藥二、主要抗腫瘤藥三、抗腫瘤藥研究新策略三、抗腫瘤藥研究新策略四、抗腫瘤藥物作用機(jī)制的研究進(jìn)展四、抗腫瘤藥物作用機(jī)制的研究進(jìn)展五、抗腫瘤藥物的應(yīng)用進(jìn)展五、抗腫瘤藥物的應(yīng)用進(jìn)展六、展望六、展望一、概況一、概況 惡性腫瘤是當(dāng)前危害人類健康的重要疾病之一,據(jù)WHO 統(tǒng)計(jì), 在全世界50多億人口中平均每年死于惡性腫瘤者達(dá)690萬(wàn)人, 新發(fā)病例為870萬(wàn)例, 且數(shù)字還在逐年增加。外科療法與放射療法在惡性腫瘤治療中具有重要作用, 但由于腫瘤往往出現(xiàn)擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移, 對(duì)于惡性腫瘤迫切需要全身性的有效治療方法, 因此藥物治療成為不可缺少

2、的治療方法。 目前應(yīng)用于臨床腫瘤治療的藥物約60多種, 按其來(lái)源抗腫瘤藥物大致可分為化學(xué)合成藥物、植物來(lái)源藥物、微生物來(lái)源藥物(抗腫瘤抗生素)、生物技術(shù)藥物等。二、主要抗腫瘤藥物二、主要抗腫瘤藥物 進(jìn)入21 世紀(jì)，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展和腫瘤分子機(jī)制研究的逐步深入，全球抗腫瘤藥研發(fā)碩果累累?，F(xiàn)將目前用于臨床上的抗腫瘤藥物做以下概括：1.細(xì)胞毒藥物細(xì)胞毒藥物：v（1）烷化劑，如曲貝替（Trabectedin，強(qiáng)生制藥公司）和鹽酸苯達(dá)莫司汀v（2）抗代謝藥，如奈拉濱（Nelarabine，葛蘭素史克公司）v（3）鉑類抗腫瘤藥，如賽特鉑（Satraplatin，百時(shí)美施貴寶公司）v（4）蒽環(huán)類抗腫瘤藥，

3、如匹杉瓊（Pixantrone，Cell Therapeutics 公司）和氨柔比星v（5）微管穩(wěn)定劑，如紫杉烷類和長(zhǎng)春堿類化合物2.內(nèi)分泌治療藥內(nèi)分泌治療藥： 進(jìn)入21 世紀(jì)，有多個(gè)腫瘤內(nèi)分泌治療藥陸續(xù)上市，除了已進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)的醋酸亮丙瑞林（2000 年）、曲普瑞林（2001 年）外，已在國(guó)外上市或即將上市的還有氟維司群（Fulvestrant，阿斯利康公司）、阿巴瑞克（Abarelix，Praecis 制藥公司）、Degarelix、組氨瑞林（Vantas，維勒拉制藥公司）等。3.免疫治療藥：免疫治療藥： 近年來(lái)，隨著免疫學(xué)理論不斷豐富，免疫學(xué)技術(shù)不斷推陳出新，腫瘤抗原尤其是T細(xì)胞識(shí)別的腫

4、瘤抗原不斷被發(fā)現(xiàn)，以抗體療法、T細(xì)胞療法和腫瘤疫苗為代表的腫瘤免疫治療已取得顯著進(jìn)展。如：Zanolimumab（HuMax- CD4，Humax 公司）是人源化抗CD4 單克隆抗體。最新上市的藥物Ofatumumab（商品名：Arzerra，葛蘭素史克公司，2009年），用于對(duì)氟達(dá)拉濱和阿倫單抗耐藥的慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療。4.基因治療藥物：基因治療藥物：v（1）載突變細(xì)胞周期控制基因納米粒注射劑（商品名：Rexin-g，伊佩尤斯生物技術(shù)公司）是全球首個(gè)獲準(zhǔn)上市的載基因納米粒藥。v（2）G3139（Oblimersen，Genta 公司）是針對(duì)Bcl- 2 的反義寡脫氧核苷酸（ASODN）

5、藥。v（3）OGX- 011（Oncogenex 公司）是一種靶向抗細(xì)胞凋亡因子聚集素翻譯初始位點(diǎn)的21bp 的ASODN，可抑制聚集素表達(dá)水平，加速凋亡，延遲復(fù)發(fā)。5.靶向抗腫瘤藥：靶向抗腫瘤藥：v（1）酪氨酸激酶抑制劑，如尼妥珠單抗（Nimotuzumab）、帕尼單抗（Panitumumab）以及達(dá)沙替尼（Dasatinib，百時(shí)美施貴寶公司）等v（2）哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑，如依維莫司（Everolimus，諾華公司）v（3）血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖抑制劑，如恩度（Endostatin，煙臺(tái)麥得津公司）及考布他汀及其衍生物v（4）其它靶向抗腫瘤藥，如默克公司的Vorinostat（商品名：

6、Zolinza）是世界上第1 個(gè)組蛋白去乙?；敢种苿℉DACI）三、抗腫瘤藥研究的新策略抗腫瘤藥研究的新策略當(dāng)今抗腫瘤藥物的發(fā)展戰(zhàn)略有以下特點(diǎn)：v以占惡性腫瘤90%以上的實(shí)體瘤為主攻對(duì)象v從天然產(chǎn)物中尋找活性成分v針對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制尋找新的分子作用靶點(diǎn)（酶、受體、基因）v大規(guī)?？焖俸Y選v新技術(shù)的導(dǎo)入和應(yīng)用：組合化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)、基因工程、DNA芯片、藥物基因組學(xué)等?？鼓[瘤新藥的發(fā)展趨勢(shì)：1.以細(xì)胞周期分子為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥：以細(xì)胞周期分子為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥： 腫瘤生長(zhǎng)的基本特征是細(xì)胞失控增殖, 其細(xì)胞周期及關(guān)卡調(diào)控失常, 因此細(xì)胞周期依賴性激酶( Cyclin depend

7、ent k-inase, CDK )以及關(guān)卡激酶( checkpo int k inase)可能作為抗腫瘤藥物的靶點(diǎn)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)十幾種小分子細(xì)胞周期依賴性激酶( CDK )抑制劑, 研究較多的細(xì)胞周期調(diào)控劑有flavopirido l和UCN - 01。2.以細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥：以細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥：v（1）BCR - ABL 蛋白酪氨酸激酶抑制劑v（2）表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶( ep idermalg row th factor recepto r tyrosine k inase, EGFR - TK ) 抑制劑v（3）生長(zhǎng)因子受體2 ( grow th fa

8、ctor receptors2,HER2)抑制劑v（4）針對(duì)分化簇CD20和CD52的單克隆抗體v（5）同位素標(biāo)記的分子靶向治療藥3.以腫瘤新生血管為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥：以腫瘤新生血管為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥： 腫瘤持續(xù)生長(zhǎng)依賴于腫瘤血管生成, VEGFR2、bFGFR、PDGFRb等均為重要的血管生成相關(guān)的受體絡(luò)氨酸激酶, 通過(guò)阻斷血管生成達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)成為研究腫瘤藥物治療的一條重要途徑。目前已有20余種腫瘤新生血管生成抑制劑分別進(jìn)入一 至三期臨床試驗(yàn)。4.抗腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的藥物：抗腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的藥物： 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑( ( matrix metallo- pro te inase inh

9、ibitor, TNMPS)可抑制腫瘤血管生長(zhǎng), 阻止腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移。這類抑制劑有可能成為廣譜抗腫瘤治療劑, 其代表藥物馬立馬司他(marimastat)和AG3340( prinomastat) , Marim astat、AG3340均進(jìn)入臨床試驗(yàn)期。5.端粒酶抑制劑：端粒酶抑制劑： 端粒酶( te lom erease) 在細(xì)胞DNA的復(fù)制中起到一個(gè)促進(jìn)重復(fù)復(fù)制的作用, 其在腫瘤細(xì)胞的表達(dá)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)正常人體細(xì)胞, 提示腫瘤無(wú)限增殖的特性可能與它有關(guān), 因此, 端粒酶抑制劑很可能成為一個(gè)理想的抗腫瘤藥物靶標(biāo)。GRN 163是美國(guó)正在開發(fā)的一種端粒酶抑制劑, 它是一種寡核苷酸, 能特異性地與端

10、粒酶的活性部位結(jié)合, 從而抑制癌細(xì)胞的活性, 目前準(zhǔn)備進(jìn)行臨床試驗(yàn)。四、抗腫瘤藥物作用機(jī)制的研究進(jìn)展四、抗腫瘤藥物作用機(jī)制的研究進(jìn)展1.誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡：誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡： 細(xì)胞凋亡或程序性細(xì)胞死亡，是細(xì)胞死亡的一種形式，它在腫瘤發(fā)生、發(fā)展及抗腫瘤藥物方面有重要作用。它包括：v（1）影響細(xì)胞凋亡基因表達(dá)v（2）活化細(xì)胞凋亡信號(hào)傳導(dǎo)通路v（3）影響細(xì)胞周期蛋白而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡v（4）抑制核因子kB2.細(xì)胞毒作用：細(xì)胞毒作用：v（1）抑制細(xì)胞微管的聚合v（2）ATP的耗竭：v（3）抑制腫瘤細(xì)胞拓?fù)洚悩?gòu)酶活性v（4）抑制腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制，干擾RNA轉(zhuǎn)錄、翻譯v（5）清除自由基和抗氧化作用v（6）其他

11、3.抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，包括：抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，包括：v（1）阻滯腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期v（2）抑制端粒酶活性v（3）抑制腫瘤血管的形成v（4）干擾相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路v（5）其他4.抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移：抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移：v（1）抑制蛋白水解酶對(duì)基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)的降解v（2）抗細(xì)胞黏附作用及改變信號(hào)傳導(dǎo)途徑v（3）抑制新生血管生成v（4）纖溶酶及纖溶酶原激活物作用v（5）抑制細(xì)胞岡子信號(hào)和免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)五、抗腫瘤藥物的應(yīng)用進(jìn)展五、抗腫瘤藥物的應(yīng)用進(jìn)展 目前抗腫瘤藥物占世界藥品市場(chǎng)總銷售額的4.2%左右，暢銷品種除紫杉醇(目前銷售額為10 億美元左右)外，還有吉西他濱(gemcit

12、abine)、托泊替康(topotecan)、多西他賽(docetaxel)和泰索帝2 (taxotere)。后3 種抗腫瘤藥物的世界銷售額合計(jì)超過(guò)4 億美元，3 年后有望超過(guò)10 億美元。這三種藥物對(duì)發(fā)病率較高的肺癌、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌的治療均有出色表現(xiàn)。 在對(duì)我國(guó)城市樣本醫(yī)院的調(diào)查中，用藥金額前100 名的品種中有13 個(gè)品種是抗腫瘤藥和免疫刺激劑(在前50 名中有6 個(gè))，占醫(yī)院全部購(gòu)入藥品金額的5.81%。這充分說(shuō)明抗腫瘤藥物和免疫刺激劑已有了不小的市場(chǎng)份額。見下表：六、展望六、展望 惡性腫瘤嚴(yán)重威脅著人類的生命，藥物治療在惡性腫瘤的三大療法中占有重要的地位，發(fā)展速度最快。目前已經(jīng)可以通過(guò)對(duì)傳統(tǒng)藥物新作用靶點(diǎn)的研究以及針對(duì)腫瘤細(xì)胞新靶點(diǎn)的探討產(chǎn)生具有更多抗腫瘤機(jī)制并減少自身反應(yīng)的抑瘤藥物。臨床化療藥物